帕金森病药物治疗现状精选PPT.ppt

关于帕金森病药物治疗现状第1页，讲稿共42张，创作于星期日背景背景六十年代后期左旋多巴引入六十年代后期左旋多巴引入PD的治疗的治疗l大大改善症状大大改善症状l延长患者寿命，降低死亡率延长患者寿命，降低死亡率第2页，讲稿共42张，创作于星期日左旋多巴的远期副作用左旋多巴的远期副作用-运动并发症运动并发症l运动波动运动波动 剂末现象剂末现象 开关现象开关现象 冻结现象冻结现象l异动症异动症 峰剂量异动症峰剂量异动症 双相异动症双相异动症 肌张力障碍肌张力障碍第3页，讲稿共42张，创作于星期日运动并发症的发生率运动并发症的发生率2000545%异动Rascol等30%异动1996250%剂末DATATOP56%异动1994540%剂末Montastruc等55%异动1994541%剂末Hely等54%异动1986652%剂末Roewe等25%异动1984510%波动Rajout等年代观察时间（年）发病率研究第4页，讲稿共42张，创作于星期日 问题问题1:左旋多巴存在神经毒性左旋多巴存在神经毒性氧自由基对神经元的损害？氧自由基对神经元的损害？l争论争论1 有毒性：实验室：有毒性：实验室：LD对培养的多对培养的多巴胺能神经元具有毒性。巴胺能神经元具有毒性。无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体状体L-dopa浓度远低于实验室给予的浓浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。所应有的防护。第5页，讲稿共42张，创作于星期日 争论争论2 有毒性：有毒性：部分研究显示，部分研究显示，L-dopa 增加了对增加了对MPTP和和6-OHDA 处理的动物模型的神经元处理的动物模型的神经元损害。损害。无毒性无毒性：部分研究结果相反，部分研究结果相反，增加了神经元恢复。增加了神经元恢复。第6页，讲稿共42张，创作于星期日 争论争论3 无毒性：在正常人和正常啮无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量齿类动物中，给予大剂量L-dopa未引起多巴胺能神经元损害。未引起多巴胺能神经元损害。有毒性：这不代表有毒性：这不代表PD的情况，的情况，PD时黑质处于氧化应激状态，防时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的防御机制御机制受损，而正常的防御机制完好。完好。第7页，讲稿共42张，创作于星期日 目前的结论：没有确切的证目前的结论：没有确切的证据表明据表明LD 对对 PD患者的黑质神经患者的黑质神经元具有毒性作用，元具有毒性作用，从临床看，增从临床看，增加左旋多巴治疗改善了残障，延加左旋多巴治疗改善了残障，延长了患者寿命，因此尽管还不能长了患者寿命，因此尽管还不能排除存在毒性的可能，排除存在毒性的可能，但还不能但还不能单纯单纯 因为这个原因而限制该药的因为这个原因而限制该药的使用。使用。第8页，讲稿共42张，创作于星期日l问题问题2：左旋多巴使用的原则：左旋多巴使用的原则 细水长流，不求全效细水长流，不求全效 体外实验证据：体外实验证据：高剂量高剂量LD100-250umol/L增加培养增加培养的多巴胺神经元死亡。的多巴胺神经元死亡。低剂量低剂量LD50umol/L减少培养的减少培养的DA神经元死亡，增加神经元数目。神经元死亡，增加神经元数目。第9页，讲稿共42张，创作于星期日促使运动并发症发生的因促使运动并发症发生的因素素来自临床的证据来自临床的证据l使用大剂量使用大剂量LDl长期使用长期使用LDl发病年龄轻者，发病年龄轻者，70岁以上发病岁以上发病者很少发生者很少发生第10页，讲稿共42张，创作于星期日 导致运动并发症的关键导致运动并发症的关键 纹状体多巴胺受体的脉冲纹状体多巴胺受体的脉冲 样刺激样刺激l纹状体多巴胺能末梢丧失，使多纹状体多巴胺能末梢丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退巴胺贮存、释放调节功能减退l间歇性给予短半衰期的多巴胺能间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物药物第11页，讲稿共42张，创作于星期日多巴胺多巴胺自然自然在突触内浓度在突触内浓度恒定恒定对受体的刺激是对受体的刺激是持续持续的的生理性的生理性的非自然非自然在突触内浓度呈在突触内浓度呈脉冲脉冲样样受体受到的刺激是受体受到的刺激是间间歇性歇性的的非生理性的非生理性的第12页，讲稿共42张，创作于星期日0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗常规的治疗时间时间(min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴(ng/ml)Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.左旋多巴左旋多巴WHY :WHY :非生理性的刺激（脉冲样的）非生理性的刺激（脉冲样的）非生理性的刺激（脉冲样的）非生理性的刺激（脉冲样的）正常第13页，讲稿共42张，创作于星期日证据证据l间歇性给予灵长类间歇性给予灵长类PD模型模型L-dopa，引引起了疗效减退。起了疗效减退。lL-dopa和短效的多巴胺激动剂比长效和短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在多巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型处理的猴模型中更易引起异动症。中更易引起异动症。l同样短效的多巴胺激动剂，当按持续同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方式给药时，异动症消失。方式给药时，异动症消失。第14页，讲稿共42张，创作于星期日证据证据l在猴在猴 PD PD 模型中，模型中，脉冲样给予脉冲样给予 L-dopaL-dopa，使得与异动症使得与异动症 的的 发发 生有关的基因（如生有关的基因（如PreproenkephalinPreproenkephalin和和FosB)FosB)上调。上调。第15页，讲稿共42张，创作于星期日运动并发症的对策运动并发症的对策l寻找交叉点：取得较好疗效又寻找交叉点：取得较好疗效又 不引起异动不引起异动l增加服用次数，每日剂量不变增加服用次数，每日剂量不变l改用控释剂型改用控释剂型 l加用其他药物，减少多巴用量加用其他药物，减少多巴用量l加用加用COMT-I第16页，讲稿共42张，创作于星期日l问题问题3：在起用：在起用LD时是否一开始就时是否一开始就给予控释剂型？给予控释剂型？缘由：临床证实：在长期服缘由：临床证实：在长期服用用LD后出现运动波动，后出现运动波动，改用长改用长效的控释剂型可以控制或改善运效的控释剂型可以控制或改善运动波动的症状。动波动的症状。第17页，讲稿共42张，创作于星期日l不应一开始就用控释剂型不应一开始就用控释剂型（Sinemet CR；Madopar HBS）理由：理由：1.改用控释剂型改用控释剂型,需增加剂量的需增加剂量的30%。2.2.价格昂贵。价格昂贵。3.3.没有提供额外的临床改善没有提供额外的临床改善。第18页，讲稿共42张，创作于星期日 一项前瞻双盲对照研究显示，一项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上没有动并发症的发生及发生时间上没有差异。差异。第19页，讲稿共42张，创作于星期日l问题问题4：早期：早期PD病人在出现病人在出现功能损害需症状治疗是首选：功能损害需症状治疗是首选：1.LD?2.多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂?第20页，讲稿共42张，创作于星期日 多巴胺激动剂多巴胺激动剂l多巴胺激动剂多巴胺激动剂能够直接刺激能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为最初作为 LD 的辅助用药用于的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者晚期出现运动并发症的患者。第21页，讲稿共42张，创作于星期日激动剂优点激动剂优点l直接作用于受体直接作用于受体l循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。性吸收，及转运到脑内。l上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激激(LDt1/2=1-3h，溴隐亭，溴隐亭 48h)l不进行氧化代谢，不产生自由基不进行氧化代谢，不产生自由基l目前推荐在临床诊为目前推荐在临床诊为 PD 后首先使用激后首先使用激动剂动剂第22页，讲稿共42张，创作于星期日培高利特培高利特可以减少并发症的发生。可以减少并发症的发生。一项研一项研究显示，运动并发症发生率：究显示，运动并发症发生率：l 培高利特组治疗一年后为培高利特组治疗一年后为6.1%，3年后为年后为16.3%l LD组治疗一年后为组治疗一年后为18.5%，3年年后为后为32.9%第23页，讲稿共42张，创作于星期日RopinirolelRopinirole起始治疗者不管是否加用起始治疗者不管是否加用LD，异动症的发生率（异动症的发生率（20%）明）明显低于显低于LD（45%）起始治疗者。起始治疗者。l单用单用Ropinirole者异动症的发生率者异动症的发生率（5%）明显低于单用）明显低于单用LD组组（36%）第24页，讲稿共42张，创作于星期日Pramipexolel非麦角类非麦角类D2和和D3受体激素受体激素l一项对比研究（一项对比研究（2年，双盲随机）年，双盲随机）Pramipexole组最终平均剂量组最终平均剂量2.78mg/d 48%加用开放性加用开放性LD剂量剂量264mg/d LD组组 平均剂量平均剂量509mg/d （36%加用开放性加用开放性LD）l试验终点时运动波动发生率试验终点时运动波动发生率 Pramipexole组组 28%LD组组 51%l试验终点时异动症发生率试验终点时异动症发生率 Pramipexole组组 10%LD组组 31%第25页，讲稿共42张，创作于星期日DR激动剂减少并发症的机制激动剂减少并发症的机制长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激l长效的激动剂如溴隐亭、长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole减减少运动并发症的发生率少运动并发症的发生率l间歇给予短效激动剂如间歇给予短效激动剂如quinpirole或或CY208能迅速引起异动症与能迅速引起异动症与LD类似类似l短效激动剂持续给药时运动并发症减少短效激动剂持续给药时运动并发症减少第26页，讲稿共42张，创作于星期日DR激动剂的神经保护作用激动剂的神经保护作用实验室证据实验室证据l与与LD相比，溴隐亭和相比，溴隐亭和Ropinirole明显明显降低降低MPTP处理的猴模型异动症处理的猴模型异动症 的发生率和严重程度。的发生率和严重程度。l激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用的毒性作用lRopinirole 能保护黑质神经元增加能保护黑质神经元增加SOD转基因鼠的存活率转基因鼠的存活率第27页，讲稿共42张，创作于星期日DR激动剂保护作用机理激动剂保护作用机理假说假说l减少了减少了LD用量，使用量，使LD介导的氧化代谢介导的氧化代谢产物减少到最小程度产物减少到最小程度l刺激刺激D2自身受体，减少了多巴胺合成自身受体，减少了多巴胺合成和代谢和代谢l抗毒性作用和自由基清除作用抗毒性作用和自由基清除作用l提供了受体介导的抗凋亡作用提供了受体介导的抗凋亡作用l恢复纹状体多巴胺能能力，减少恢复纹状体多巴胺能能力，减少STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性第28页，讲稿共42张，创作于星期日DR激动剂用药方法激动剂用药方法l多数医生选择从小剂量开始多数医生选择从小剂量开始 逐渐确定到适宜剂量，以避逐渐确定到适宜剂量，以避 免各种近期副作用免各种近期副作用。第29页，讲稿共42张，创作于星期日l多巴胺激动剂的经济学问题，多巴胺激动剂的经济学问题，国内有三种国内有三种DA激动剂，在北激动剂，在北京市除溴隐亭外均为自费药京市除溴隐亭外均为自费药lLD为公费药。为公费药。第30页，讲稿共42张，创作于星期日l问题问题5 安坦的滥用安坦的滥用第31页，讲稿共42张，创作于星期日抗胆碱药物作用机制抗胆碱药物作用机制l确切的机制尚不清楚，一般认为基确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。碱处于平衡状态。PD状态下出现状态下出现不平衡。临床上胆碱能药物能加重不平衡。临床上胆碱能药物能加重PD症状，抗胆碱药物则减轻症状，抗胆碱药物则减轻PD症症状，支持这个观点。状，支持这个观点。第32页，讲稿共42张，创作于星期日副作用副作用中枢性中枢性l记忆障碍记忆障碍l精神错乱精神错乱l幻觉幻觉l镇静和焦虑镇静和焦虑l异动症异动症口面部更易发生口面部更易发生第33页，讲稿共42张，创作于星期日副作用副作用周围性周围性l口干口干l视力模糊视力模糊青光眼慎用青光眼慎用l便秘便秘l恶心恶心l尿储留尿储留前列腺肥大者慎用前列腺肥大者慎用l出汗障碍出汗障碍l心动过缓心动过缓第34页，讲稿共42张，创作于星期日适用范围适用范围l多用于较年轻的患者（多用于较年轻的患者（60岁）岁）l静止性震颤为主要的症状（对强静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）显疗效）l认知功能正常认知功能正常第35页，讲稿共42张，创作于星期日问题问题6：关于保护性治疗：关于保护性治疗神神经保护的环节经保护的环节l病因和发病机制病因和发病机制-最为理想最为理想l细胞死亡凋亡过程本身细胞死亡凋亡过程本身第36页，讲稿共42张，创作于星期日 病因病因-流调结果流调结果散发性散发性PD-环境因素起重要作用。环境因素起重要作用。危险性增加的因素：危险性增加的因素：l住在农村住在农村l吃井水吃井水l杀虫剂杀虫剂l木浆厂木浆厂lMPTPl感染感染l锄草剂锄草剂第37页，讲稿共42张，创作于星期日MAO-B抑制剂抑制剂-Selegiline selegiline 机制机制1：MPTP MAO-B MPP+Selegiline抑制抑制MAO-B，从而阻从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。缓解神经元变性速率。第38页，讲稿共42张，创作于星期日机制机制2：l实验研究证明其机制可能由于实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物它的代谢产物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡作具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗调亡分子用，使抗氧化剂或抗调亡分子上调：谷胱甘肽、上调：谷胱甘肽、SODSOD、BCL-2BCL-2第39页，讲稿共42张，创作于星期日Selegiline 临床研究临床研究-DATATOPl推迟残障发生，推迟推迟残障发生，推迟LD的使用。的使用。l延缓运动症状和体征进展。延缓运动症状和体征进展。第40页，讲稿共42张，创作于星期日Selegiline 临床研究临床研究l与与LD合用增加了死亡率合用增加了死亡率l不能阻断疾病进展不能阻断疾病进展第41页，讲稿共42张，创作于星期日感感谢谢大大家家观观看看第42页，讲稿共42张，创作于星期日