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外源化学物致癌作用第1页，讲稿共113张，创作于星期日1概概 述述 Introduction第2页，讲稿共113张，创作于星期日2DNADNA损伤修复的效率损伤修复的效率体细胞突变体细胞突变生殖生殖细胞突变细胞突变良性良性肿瘤肿瘤恶性恶性转化转化细胞细胞衰老衰老动脉动脉硬化硬化未知未知疾病疾病癌癌变变老老化化显性显性致死致死隐性隐性致死致死存活存活突变突变出生缺出生缺陷基因陷基因负荷负荷流产流产死产死产先天性疾病先天性疾病分化的分化的胚胎细胚胎细胞受损胞受损未分化未分化的胚胎的胚胎细胞细胞出生缺陷出生缺陷(流产流产/死死胎胎)癌变癌变出生缺出生缺陷陷(功能功能或结构或结构畸形畸形)化学物和遗传危害示意图化学物和遗传危害示意图第3页，讲稿共113张，创作于星期日3死因顺位的改变死因顺位的改变研究的历史研究的历史人类癌症相关的环境因素人类癌症相关的环境因素研究的意义：研究的意义：第4页，讲稿共113张，创作于星期日4肿瘤是一类严重影响人类健康和生命的疾病肿瘤是一类严重影响人类健康和生命的疾病恶性肿瘤已成为人类死亡的第恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第二位原因，每年全世界一位或第二位原因，每年全世界约有约有700万人死于癌症万人死于癌症 我国恶性肿瘤在各种死因中排我国恶性肿瘤在各种死因中排列第二列第二 位，城市已排列首位位，城市已排列首位第5页，讲稿共113张，创作于星期日5第6页，讲稿共113张，创作于星期日62002年第7页，讲稿共113张，创作于星期日7第8页，讲稿共113张，创作于星期日8第9页，讲稿共113张，创作于星期日9认识化学致癌历史认识化学致癌历史1713年年Ramazzini修女乳腺癌修女乳腺癌-独身的生活方独身的生活方式式1775年年 珀西瓦尔珀西瓦尔波特（波特（percival pott）早年曾干过扫烟囱活计的男人患上阴囊癌。波早年曾干过扫烟囱活计的男人患上阴囊癌。波特提出了发病与特殊因素或环境有密切关系的癌特提出了发病与特殊因素或环境有密切关系的癌种。种。1875年年 德国褐煤干馏工人中（沥青铀矿），肺德国褐煤干馏工人中（沥青铀矿），肺癌发病率高癌发病率高第10页，讲稿共113张，创作于星期日101895年年 Rehn 染料工人膀胱癌染料工人膀胱癌-接触芳接触芳香胺类化合物香胺类化合物1918年年 山极和市川山极和市川 煤焦油抹兔耳煤焦油抹兔耳-皮肤皮肤癌癌1919年年 有人用煤焦油涂抹兔子耳朵，日久有人用煤焦油涂抹兔子耳朵，日久诱发出上皮癌诱发出上皮癌认识化学致癌历史认识化学致癌历史第11页，讲稿共113张，创作于星期日11认识化学致癌历史认识化学致癌历史1930年年 从煤焦油中提炼出特殊致癌成分从煤焦油中提炼出特殊致癌成分3-4苯苯并芘，动物实验可引起皮肤癌、肉瘤等。并芘，动物实验可引起皮肤癌、肉瘤等。世世界范围内生产合成染料界范围内生产合成染料膀胱癌、皮肤癌和膀胱癌、皮肤癌和白血病。在手表指针上涂抹发冷光的镭的妇女，白血病。在手表指针上涂抹发冷光的镭的妇女，因为常常舔刷毛，经诊断患有舌癌。因为常常舔刷毛，经诊断患有舌癌。20世纪世纪50年代早期：年代早期：吸烟人群的肺癌发病率日吸烟人群的肺癌发病率日渐上升，比不抽烟的人群高渐上升，比不抽烟的人群高20至至30倍。倍。第12页，讲稿共113张，创作于星期日12Doll and Peto 归因于环境因素的癌死亡百分比归因于环境因素的癌死亡百分比 烟草烟草30%污染污染2%酒精酒精3%工业产品工业产品1%饮食饮食35%药品和医学处置药品和医学处置 1%食品添加剂食品添加剂1%地球物理因素地球物理因素3%生殖和性行为生殖和性行为 7%感染感染10%职业职业4%第13页，讲稿共113张，创作于星期日131 1、近代肿瘤发病率和死亡率不断增高，、近代肿瘤发病率和死亡率不断增高，发癌年龄年轻化；发癌年龄年轻化；2 2、遗传因素和病毒因素与肿瘤有关，但、遗传因素和病毒因素与肿瘤有关，但 非致肿瘤发病大量增加的主要原因；非致肿瘤发病大量增加的主要原因；3 3、流病调查和动物实验发现环境污染物、流病调查和动物实验发现环境污染物 与肿瘤发病有关。与肿瘤发病有关。为什么为什么致癌致癌问题引起人们的广泛关注问题引起人们的广泛关注？第14页，讲稿共113张，创作于星期日14 据据IACR的癌症发病资料，的癌症发病资料，1990年全球每年全球每年新发癌症患者总数约为年新发癌症患者总数约为840万，其中发达万，其中发达国家约占国家约占46%，发展中国家占，发展中国家占54。恶性。恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第二位原肿瘤已成为人类死亡的第一位或第二位原因，每年全世界约有因，每年全世界约有700万人死于癌症。我万人死于癌症。我国恶性肿瘤国恶性肿瘤(2000年年)在各种死因中排在第在各种死因中排在第二位，城市已排在首位。二位，城市已排在首位。第15页，讲稿共113张，创作于星期日15 从从2121世纪世纪70-9070-90年代，肿瘤死亡率呈明显上年代，肿瘤死亡率呈明显上升趋势，由升趋势，由83.6583.65/10/10万上升到万上升到108.26108.26/10/10万，尤万，尤其是男性从其是男性从96.3196.31/l0/l0万上升到万上升到134.91134.91/10/10万，增万，增长达长达38.6038.60。全世界新发癌症患者中，中国。全世界新发癌症患者中，中国占有占有1 1/5/5。肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳动人口的首要死亡原因，在动人口的首要死亡原因，在35-5935-59岁年龄人口岁年龄人口中，所有年龄组的第一位死因都是肿瘤，只中，所有年龄组的第一位死因都是肿瘤，只有到了有到了6060岁以后脑血管或心血管疾病才上升岁以后脑血管或心血管疾病才上升为第一位死亡原因。为第一位死亡原因。第16页，讲稿共113张，创作于星期日16主要致癌因素主要致癌因素物理因素物理因素 如电离辐射。经常接触如电离辐射。经常接触X射线的医务人员中，射线的医务人员中，白血病、皮肤癌、甲状腺癌的发病率均高于白血病、皮肤癌、甲状腺癌的发病率均高于不接触不接触X射线的医务人员。射线的医务人员。国外国外388名名15岁以下儿童患中枢神经系统岁以下儿童患中枢神经系统肿瘤发病率与其父亲从事电离辐射有关。肿瘤发病率与其父亲从事电离辐射有关。第17页，讲稿共113张，创作于星期日17主要致癌因素主要致癌因素化学因素化学因素 化学致癌物是一类可以使正常细胞转化化学致癌物是一类可以使正常细胞转化为肿瘤细胞，发展为癌的化学物。为肿瘤细胞，发展为癌的化学物。生物因素生物因素 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒 肝癌肝癌 乳头状瘤病毒乳头状瘤病毒食管癌、人类宫颈癌食管癌、人类宫颈癌 EB病毒病毒鼻咽癌和恶性淋巴瘤鼻咽癌和恶性淋巴瘤 T系淋巴系病毒系淋巴系病毒I型型T细胞白血病淋巴瘤细胞白血病淋巴瘤 HIV多发性人类肿瘤多发性人类肿瘤第18页，讲稿共113张，创作于星期日18肿瘤发生过程是宿主与环境之间发生复杂肿瘤发生过程是宿主与环境之间发生复杂的、动态的相互作用过程的、动态的相互作用过程 重要的宿主因素重要的宿主因素-遗传构成和健康状况遗传构成和健康状况 主要的环境因素主要的环境因素-食物、环境污染、职食物、环境污染、职 业业和生活方式（如吸烟、饮食习惯和生活方式（如吸烟、饮食习惯-四川火锅、四川火锅、槟榔，河南林县人爱食酸菜等）槟榔，河南林县人爱食酸菜等）一般估计，一般估计，80%80%90%90%的人类肿瘤与环境有关，的人类肿瘤与环境有关，其中主要是化学因素其中主要是化学因素 肿瘤是可以预防的肿瘤是可以预防的!第19页，讲稿共113张，创作于星期日19要降低肿瘤的发生率，首先必须识要降低肿瘤的发生率，首先必须识别、鉴定化学致癌因素和有害的生别、鉴定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明其作用机理，然后采活方式，阐明其作用机理，然后采取措施加以防治。取措施加以防治。研究化学致癌作用具有重要的作用研究化学致癌作用具有重要的作用第20页，讲稿共113张，创作于星期日20化学致癌物化学致癌物(chemical carcinogen)指凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病指凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化学物率或死亡率的化学物。化学致癌作用化学致癌作用(chemical carcino genesis)指化学致癌物在体内引起肿瘤的过程指化学致癌物在体内引起肿瘤的过程。第21页，讲稿共113张，创作于星期日21毒理学中毒理学中“癌癌”的概念是广义的，包括：的概念是广义的，包括：上皮细胞的恶性病变（癌）上皮细胞的恶性病变（癌）间质细胞的恶性病变（肉瘤）间质细胞的恶性病变（肉瘤）良性肿瘤良性肿瘤恶恶性性肿肿瘤瘤第22页，讲稿共113张，创作于星期日22肿瘤肿瘤(tumor,neoplasm)：有分裂潜能的细有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。增生所形成的新生物。良性肿瘤：良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显的界限呈膨胀生长，与周围组织有明显的界限，多有包膜，它们生长常有，多有包膜，它们生长常有“自限性自限性”，对机体破，对机体破坏较小。坏较小。恶性肿瘤：恶性肿瘤：癌和肉瘤。癌和肉瘤。癌癌(carcinoma)：由上皮细胞来源的恶性肿瘤由上皮细胞来源的恶性肿瘤 肉瘤肉瘤(sarcoma)：由间质细胞来源的恶性肿瘤由间质细胞来源的恶性肿瘤第23页，讲稿共113张，创作于星期日23 致癌物多数具有遗传毒性致癌物多数具有遗传毒性 具有遗传毒性的致癌物尽管化学具有遗传毒性的致癌物尽管化学 结构和性质不尽相同，但有一共结构和性质不尽相同，但有一共 同的特点，即皆为亲电子剂。同的特点，即皆为亲电子剂。第24页，讲稿共113张，创作于星期日24第一节第一节化学致癌的机制化学致癌的机制第25页，讲稿共113张，创作于星期日25致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参 与、与、长期累积的过程，涉及基因表达、细胞生理长期累积的过程，涉及基因表达、细胞生理和生化等多种变化和生化等多种变化 从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的疾病，即致的疾病，即遗传病遗传病 大多数环境因素的致癌作用都是通过影响大多数环境因素的致癌作用都是通过影响遗传基因起作用的，肿瘤是细胞中多种基遗传基因起作用的，肿瘤是细胞中多种基因突变累积的结果因突变累积的结果第26页，讲稿共113张，创作于星期日26直接致癌物直接致癌物指本身直接具有致癌作用，在指本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌的物质。体内不需要经过代谢活化即可致癌的物质。这类物质绝大多数是合成的有机物。这类物质绝大多数是合成的有机物。包括有内酯类如包括有内酯类如-丙烯内酯等；烯化环氧丙烯内酯等；烯化环氧化物如化物如1 1，2 2，3 3，4-4-丁二烯环氧化物；亚胺丁二烯环氧化物；亚胺类；硫酸酯类；芥子气和氮芥；活性卤代类；硫酸酯类；芥子气和氮芥；活性卤代烃类等。烃类等。与致癌作用有关的代谢第27页，讲稿共113张，创作于星期日27间接致癌物间接致癌物指本身并不致癌，必须在体指本身并不致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具有致癌作用的物质。具有致癌作用的物质。如亚硝胺类，多环芳烃如亚硝胺类，多环芳烃第28页，讲稿共113张，创作于星期日28前致癌物前致癌物(precarcinogens):(precarcinogens):本身并不直接致癌，必须在体内经代本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化才具有致癌作用，尚未代谢活化的谢转化才具有致癌作用，尚未代谢活化的形式，即母体化合物。如亚硝胺类，多环形式，即母体化合物。如亚硝胺类，多环芳烃芳烃前致癌物前致癌物近致癌物近致癌物终致癌物终致癌物代谢酶代谢酶代谢酶代谢酶第29页，讲稿共113张，创作于星期日29近致癌物近致癌物(proximate carcinogens)(proximate carcinogens):指前指前致癌物经代谢活化过程形成的中间致癌物经代谢活化过程形成的中间 产物，产物，必须进一步代谢活化才具有致癌作用的物必须进一步代谢活化才具有致癌作用的物质。质。终致癌物终致癌物:不需代谢活化的直接致癌物和不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经过代谢转化最后产生的活性间接致癌物经过代谢转化最后产生的活性代谢产物的统称。代谢产物的统称。第30页，讲稿共113张，创作于星期日30二、化学致癌作用的分子机制二、化学致癌作用的分子机制第31页，讲稿共113张，创作于星期日31 体细胞突变致癌学说体细胞突变致癌学说：即造成：即造成DNADNA损伤而引发肿瘤的损伤而引发肿瘤的遗传毒性机制遗传毒性机制。非突变致癌学说非突变致癌学说：即对：即对DNADNA以外靶以外靶分子作用的分子作用的非遗传毒性机制非遗传毒性机制。化学致癌机制分类化学致癌机制分类第32页，讲稿共113张，创作于星期日32（一）（一）DNA加合物加合物 有致癌活性的终致癌物，即含有有致癌活性的终致癌物，即含有亲电子结构基团的化合物，它能与细亲电子结构基团的化合物，它能与细胞靶分子发生共价结合，形成加合物胞靶分子发生共价结合，形成加合物使这些生物大分子烷基化，导致使这些生物大分子烷基化，导致DNA的突变。的突变。可作为接触环境致癌物的标志可作为接触环境致癌物的标志第33页，讲稿共113张，创作于星期日33（一）（一）DNADNA加合物加合物亲电性化合物亲电性化合物生物大分子（生物大分子（DNA,RNA,蛋蛋白质的亲核基团）白质的亲核基团）加合物加合物基因突变基因突变结构改变结构改变肿瘤肿瘤细胞细胞血液血液尿等尿等共价结合共价结合其数量与致癌其数量与致癌性有关性有关第34页，讲稿共113张，创作于星期日34DNADNA加合物在化学致癌作用过程中起到加合物在化学致癌作用过程中起到 关键关键作用，作用，是引起肿瘤的直接原因之一是引起肿瘤的直接原因之一支持这一观点的实验依据支持这一观点的实验依据1.1.大多数致癌物同时也是致突变物大多数致癌物同时也是致突变物 2.2.许多致癌物的致突变和致癌性质取决于许多致癌物的致突变和致癌性质取决于 它们是否能转变为亲电子的代谢产物它们是否能转变为亲电子的代谢产物3.DNA3.DNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关正相关 4.DNA4.DNA和致癌物相互作用可活化肿瘤基因和致癌物相互作用可活化肿瘤基因第35页，讲稿共113张，创作于星期日35（二）（二）DNA修复与化学致癌修复与化学致癌 正确修复，使机体内受损的正确修复，使机体内受损的DNA完全回复原有的结构和功能；完全回复原有的结构和功能；错误修复，经修复的错误修复，经修复的DNA部分仍部分仍可能在结构和功能上有缺陷。可能在结构和功能上有缺陷。第36页，讲稿共113张，创作于星期日36正确修复正确修复：受损的：受损的DNA完全回复原有的结构完全回复原有的结构与功能，不发生突变与功能，不发生突变 错误修复错误修复：经修复的经修复的DNA部分仍可能存在部分仍可能存在结构和功能上存在缺陷，细胞虽能生结构和功能上存在缺陷，细胞虽能生 存，存，但出现突变但出现突变 DNA损伤损伤-修复修复-突变突变-肿瘤肿瘤（二）（二）DNA修复与化学致癌修复与化学致癌第37页，讲稿共113张，创作于星期日37癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原 癌癌基因突变为癌基因后通常过度表达基因突变为癌基因后通常过度表达 癌基因的两个等位基因中的单个基因突癌基因的两个等位基因中的单个基因突 变可变可以影响细胞表型以影响细胞表型抑癌基因的产物能阻断肿瘤的细胞生长，抑抑癌基因的产物能阻断肿瘤的细胞生长，抑癌基因突变后丧失其功能癌基因突变后丧失其功能 抑癌基因的两个等位基因都必须失活才抑癌基因的两个等位基因都必须失活才 能改能改变细胞的表型变细胞的表型（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因第38页，讲稿共113张，创作于星期日38 在自然或实验条件下具有诱发恶性转在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因，是化学致癌物作用的主化的潜在基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起着关键要靶分子，在细胞癌变过程中起着关键作用。作用。实质上是一类被激活的基因，所指导合实质上是一类被激活的基因，所指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。1癌基因癌基因(oncogene)（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因第39页，讲稿共113张，创作于星期日39 机体内正常细胞所具有的能致癌的遗机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。正常情况下它呈静止状态，对细传信息。正常情况下它呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物学功能（调控细胞胞无害且具有重要生物学功能（调控细胞生长分化，促进细胞分裂、增殖等）。生长分化，促进细胞分裂、增殖等）。原癌基因在进化过程中高度保守。原癌基因在进化过程中高度保守。原癌基因原癌基因(proto-oncogene)第40页，讲稿共113张，创作于星期日40 当发生突变、缺失、病毒整合、染色体易当发生突变、缺失、病毒整合、染色体易位、基因扩增或促长剂插入时，原癌基因发生位、基因扩增或促长剂插入时，原癌基因发生改变，失去正常的调控细胞生长和分化功能，改变，失去正常的调控细胞生长和分化功能，使细胞发生恶性转化。发生恶性转化的原癌基使细胞发生恶性转化。发生恶性转化的原癌基因即是癌基因。因即是癌基因。只有化学、物理或生物等致癌因素作只有化学、物理或生物等致癌因素作用于细胞后，引起原癌基因突变使之激活，用于细胞后，引起原癌基因突变使之激活，转变成癌基因后才会导致细胞癌变。转变成癌基因后才会导致细胞癌变。第41页，讲稿共113张，创作于星期日41 癌基因是一大类基因族，通常以原癌基因的癌基因是一大类基因族，通常以原癌基因的形式普遍存在于正常机体基因组内。原癌基因编形式普遍存在于正常机体基因组内。原癌基因编码的蛋白质在控制细胞生长核分化中起重要作用。码的蛋白质在控制细胞生长核分化中起重要作用。第42页，讲稿共113张，创作于星期日42癌基因癌基因 产物的生物学作用产物的生物学作用sis,fgfsis,fgf 生长因子生长因子met,neumet,neu 受体受体/酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶src,retsrc,ret 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶ras,gip-2ras,gip-2 与膜有关的与膜有关的G G蛋白蛋白raf,pim-1raf,pim-1 胞浆血清蛋白激酶胞浆血清蛋白激酶第43页，讲稿共113张，创作于星期日43 它们可从多个环节改变和扰乱细它们可从多个环节改变和扰乱细胞正常代谢、生长、分化等基本过程，胞正常代谢、生长、分化等基本过程，使这些细胞具备了恶性转化的基础，使这些细胞具备了恶性转化的基础，并在某些促进因素的作用下，加深了并在某些促进因素的作用下，加深了转化的进程，逐步演变为恶性肿瘤。转化的进程，逐步演变为恶性肿瘤。第44页，讲稿共113张，创作于星期日44p癌基因是化学致癌物作用的靶分子癌基因是化学致癌物作用的靶分子 p在细胞癌变过程中发挥关键作用在细胞癌变过程中发挥关键作用 p指导合成的蛋白质能促成细胞恶性指导合成的蛋白质能促成细胞恶性 表型的形成表型的形成 第45页，讲稿共113张，创作于星期日45原癌基因原癌基因癌基因癌基因突变突变致癌物致癌物癌变癌变原癌基因与癌基因关系示意图原癌基因与癌基因关系示意图第46页，讲稿共113张，创作于星期日46 正常细胞分裂生长的负性调节因子，正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因活性，或称为肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)、肿瘤易感基因、肿瘤易感基因(tumor susceptibility gene)。抑癌基因对细胞的生长、增殖和分化抑癌基因对细胞的生长、增殖和分化起负调节作用，即抑癌作用。起负调节作用，即抑癌作用。2抑癌基因抑癌基因(anti-oncogene)第47页，讲稿共113张，创作于星期日47 抑癌基因正常时可抑制肿瘤细胞抑癌基因正常时可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状的表达。当其自身不能表的肿瘤性状的表达。当其自身不能表达或其产物去活化才允许肿瘤性状的达或其产物去活化才允许肿瘤性状的表达。表达。正常细胞转化为肿瘤细胞最少涉及两正常细胞转化为肿瘤细胞最少涉及两类基因的遗传学改变，即癌基因和抑癌基类基因的遗传学改变，即癌基因和抑癌基因的改变。因的改变。第48页，讲稿共113张，创作于星期日48抑癌基因抑癌基因 产物的生物学作用产物的生物学作用NF1 NF1 GTPGTP酶的活化酶的活化RB-1,P53RB-1,P53 细胞周期细胞周期-调节核转录因子调节核转录因子hMLH1hMLH1 错配错配DNADNA修复修复结肠癌相关抑癌基因等结肠癌相关抑癌基因等细胞周期相关的抑癌基因细胞周期相关的抑癌基因 第49页，讲稿共113张，创作于星期日49 活活化化GTPGTP酶酶或或磷磷酸酸化化酶酶，阻阻断断癌癌基基因因产产物物（如如RasRas蛋蛋白白或或蛋蛋白白激激酶酶）的的活活性性和和细细胞胞内信号转导而发挥抑癌作用等。内信号转导而发挥抑癌作用等。抑癌基因产物通过编码转录因子或作为细抑癌基因产物通过编码转录因子或作为细胞周期调节因子参与调控细胞增殖和分化；参胞周期调节因子参与调控细胞增殖和分化；参与与DNADNA损伤的修复、复制，保证损伤的修复、复制，保证DNADNA遗传的遗传的稳定性；细胞粘附分子调节细胞凋亡。稳定性；细胞粘附分子调节细胞凋亡。第50页，讲稿共113张，创作于星期日50抑癌基因失活抑癌基因失活肿瘤细胞增殖失控肿瘤细胞增殖失控 正常情况抑癌基因具有多种多样的细胞正常情况抑癌基因具有多种多样的细胞功能，功能，如如P53（“分子警察分子警察分子警察分子警察”，在，在，在，在G1G1期检查期检查期检查期检查DNADNA损伤点，损伤点，损伤点，损伤点，监测细胞完整性；阻止遗传物质复制，为修复提供时间；启动凋亡监测细胞完整性；阻止遗传物质复制，为修复提供时间；启动凋亡监测细胞完整性；阻止遗传物质复制，为修复提供时间；启动凋亡监测细胞完整性；阻止遗传物质复制，为修复提供时间；启动凋亡程序）程序）程序）程序）遗传毒性致癌物主要通过原癌基因遗传毒性致癌物主要通过原癌基因突变从而激活为癌基因或突变从而激活为癌基因或/和抑癌基因和抑癌基因突变从而失活引起致癌作用突变从而失活引起致癌作用第51页，讲稿共113张，创作于星期日51（四）基因表达调控异常与肿瘤发生（四）基因表达调控异常与肿瘤发生 基因学说：基因学说：癌变是由于基因的改变；癌变是由于基因的改变；基因外学说：基因外学说：基因表达调控失常；基因表达调控失常；理论统一理论统一第52页，讲稿共113张，创作于星期日52关于化学致癌机制的几种学说关于化学致癌机制的几种学说1.1.体细胞致癌假说体细胞致癌假说 它的基本点是恶性肿瘤的形成，起源于它的基本点是恶性肿瘤的形成，起源于一个体细胞的恶变，进一步增殖形成肿瘤组一个体细胞的恶变，进一步增殖形成肿瘤组织。织。理论依据：理论依据：1)1)致癌物质的致突变性致癌物质的致突变性 2)2)染色体畸变染色体畸变 3)3)多种肿瘤的单克隆性多种肿瘤的单克隆性 4)4)原癌基因突变和抑癌基因突变原癌基因突变和抑癌基因突变第53页，讲稿共113张，创作于星期日53化学致癌机制化学致癌机制2.2.致癌物亲电共价结合假说致癌物亲电共价结合假说 大多数有机致癌物，未经体内代谢时无致大多数有机致癌物，未经体内代谢时无致癌性。经体内代谢后，亲电性增强，形成癌性。经体内代谢后，亲电性增强，形成DNADNA加合物，引起基因突变。加合物，引起基因突变。3.3.多基因、多因素参与的多阶段理论多基因、多因素参与的多阶段理论 目前大多数人比较公认的化学致癌过程目前大多数人比较公认的化学致癌过程是，一个多基因多因素共同作用的结果。是，一个多基因多因素共同作用的结果。第54页，讲稿共113张，创作于星期日54三、化学致癌过程三、化学致癌过程 引发阶段引发阶段(initiation)；促长阶段促长阶段(promotion)；进展阶段进展阶段(progression)第55页，讲稿共113张，创作于星期日551引发阶段或称启动阶段引发阶段或称启动阶段 化学致癌物对靶细胞化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作产生损伤作用，经细胞分裂增殖固定下来，造成单用，经细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细胞发生永久性、不可逆的遗个或少量细胞发生永久性、不可逆的遗传性改变传性改变突变细胞（启动细胞，突变细胞（启动细胞，initiated cell）引发剂（启动剂，引发剂（启动剂，initiator）具有引发作用的化学物质。具有引发作用的化学物质。第56页，讲稿共113张，创作于星期日56引发阶段引发阶段引发作用的靶，不可逆性。引发作用的靶，不可逆性。引发剂：引发剂：化学物或代谢产物与化学物或代谢产物与DNA作用导致作用导致体细胞突变成引发细胞。体细胞突变成引发细胞。关键环节：关键环节：致癌物的代谢、致癌物的代谢、DNA修复和细胞增殖。修复和细胞增殖。第57页，讲稿共113张，创作于星期日57促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段2促长阶段促长阶段 引发物作用之后，促癌物长期、慢性作用引发物作用之后，促癌物长期、慢性作用 引发物单独作用一般不会引起肿瘤引发物单独作用一般不会引起肿瘤 只有促癌物的慢性作用不会引起肿瘤只有促癌物的慢性作用不会引起肿瘤 引发物与促长物的作用有先后次序引发物与促长物的作用有先后次序 引发作用不可逆，促长在早期可逆引发作用不可逆，促长在早期可逆具有促长作用的化学物质，为具有促长作用的化学物质，为促长剂促长剂(promotor)第58页，讲稿共113张，创作于星期日58促长阶段促长阶段早期可逆，晚期不可逆。早期可逆，晚期不可逆。促长剂：促长剂：使引发细胞增殖成为癌前病变或使引发细胞增殖成为癌前病变或 者肿瘤。者肿瘤。特点：特点：细胞增殖细胞增殖第59页，讲稿共113张，创作于星期日59 在促进之中或之后，细胞表现出不可在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，在形态上或功能代谢和增加和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的特征，如生长行为方面逐渐表现出肿瘤的特征，如生长速度、侵袭性、转移能力及生化、免疫性速度、侵袭性、转移能力及生化、免疫性能改变。能改变。3 3进展阶段进展阶段第60页，讲稿共113张，创作于星期日60进展阶段进展阶段从引发细胞群转变成恶性肿瘤的过程从引发细胞群转变成恶性肿瘤的过程进展剂：进展剂：使促长阶段的细胞进入进展阶段的化学使促长阶段的细胞进入进展阶段的化学物物特点：特点：核型不稳定核型不稳定第61页，讲稿共113张，创作于星期日61 引发阶段引发阶段促长阶段促长阶段进展阶段进展阶段DNADNA损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变 突变细胞在内、外因素的作用下，促突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长进肿瘤细胞的分裂和增长突变细胞突变细胞生长速度快生长速度快侵袭性和转移能力强侵袭性和转移能力强生化学和免疫性状改变生化学和免疫性状改变第62页，讲稿共113张，创作于星期日62结肠癌的发生过程结肠癌的发生过程正常结正常结肠上皮肠上皮细胞细胞高度高度增生增生早期早期腺癌腺癌中期中期腺癌腺癌晚期晚期腺癌腺癌腺癌腺癌转移转移5,12,18,175,12,18,17号染色体发生畸变号染色体发生畸变APC/MAC,K-ras,DCC,PAPC/MAC,K-ras,DCC,P5353基基 因因 发发 生生突变或缺失。突变或缺失。第63页，讲稿共113张，创作于星期日63正常正常上皮上皮结肠癌的多阶段模型结肠癌的多阶段模型上皮过上皮过度增殖度增殖早期早期腺瘤腺瘤中期中期腺瘤腺瘤晚期晚期腺瘤腺瘤癌癌症症转转移移引发引发阶段阶段促长促长阶段阶段进展阶段进展阶段第64页，讲稿共113张，创作于星期日64前致癌物前致癌物终致癌物终致癌物活化活化正常细胞正常细胞致癌物致癌物-DNA加合物加合物DNADNA复制错配复制错配修复失败修复失败DNADNA修复修复细胞死亡细胞死亡细胞含错细胞含错 配碱基配碱基引发的细胞引发的细胞分化的细胞分化的细胞不分化的细胞不分化的细胞转移转移促长促长进展进展化学致癌过程的主要阶段化学致癌过程的主要阶段修复修复第65页，讲稿共113张，创作于星期日65 部分致癌物用目前常用致突变试部分致癌物用目前常用致突变试验不能检出其致突变性。验不能检出其致突变性。常见的非遗传毒性致癌物：石棉、激常见的非遗传毒性致癌物：石棉、激素、免疫抑制剂、多氯联苯及素、免疫抑制剂、多氯联苯及TCDD 四、非遗传毒性致癌机制四、非遗传毒性致癌机制第66页，讲稿共113张，创作于星期日66非遗传毒性致癌机制非遗传毒性致癌机制表观遗传学说表观遗传学说细胞异常增生细胞异常增生免疫抑制免疫抑制细胞间隙连接通讯细胞间隙连接通讯信号传导系统信号传导系统纺锤丝系统纺锤丝系统DNADNA修复系统修复系统基因表达调控系统基因表达调控系统第67页，讲稿共113张，创作于星期日67第68页，讲稿共113张，创作于星期日68第二节第二节化学致癌物的分类化学致癌物的分类第69页，讲稿共113张，创作于星期日69 IARC利用世界各地所发表的可供利用资料，利用世界各地所发表的可供利用资料，根据对人类和对实验动物致癌性资料，以及在根据对人类和对实验动物致癌性资料，以及在实验系统和人类其他有关的资料，进行综合评实验系统和人类其他有关的资料，进行综合评价，将环境因子和类别、混合物及暴露环境与价，将环境因子和类别、混合物及暴露环境与人类癌症的关系分为下列人类癌症的关系分为下列四组四组一、根据致癌物的致癌作用分类一、根据致癌物的致癌作用分类第70页，讲稿共113张，创作于星期日70 组组1，对人类是致癌物，对人类是致癌物，100种；种；组组2，对人类是很可能或可能致癌物，对人类是很可能或可能致癌物l组组2A，对人类很可能是致癌物，对人类很可能是致癌物，68种；种；l组组2B，对人类是可能致癌物，对人类是可能致癌物，246种；种；组组3，现有证据不能对人类致癌性进行分，现有证据不能对人类致癌性进行分 类，类，516种；种；组组4，对人类可能是非致癌物，对人类可能是非致癌物，1种。种。第71页，讲稿共113张，创作于星期日71 级别级别 分类依据分类依据 确定人类致癌物确定人类致癌物动物致癌试验和人类流行病动物致癌试验和人类流行病 学观察资料充分学观察资料充分a a 可能人类致癌物可能人类致癌物动物诱癌作用确切，但人类动物诱癌作用确切，但人类 流行病学资料有限流行病学资料有限b b 可疑人类致癌物可疑人类致癌物动物诱癌作用资料有限，人动物诱癌作用资料有限，人 类流行病学资料缺乏类流行病学资料缺乏 致癌性不能分类致癌性不能分类 目前资料还不能划归致癌目前资料还不能划归致癌 物，也不能否定致癌性物，也不能否定致癌性 非人类致癌物非人类致癌物 目前资料未见致癌性目前资料未见致癌性*也可以根据动物试验结果或只根据人类致癌性资料进行分类。也可以根据动物试验结果或只根据人类致癌性资料进行分类。化学物质的人类致癌性分级（化学物质的人类致癌性分级（IARC)第72页，讲稿共113张，创作于星期日721遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物 与与DNA共价结合，引起机体遗传共价结合，引起机体遗传 物质改变，导致癌变的化学物质物质改变，导致癌变的化学物质 占化学致癌物的大多数占化学致癌物的大多数 可利用遗传毒理学试验来检测可利用遗传毒理学试验来检测（genotoxic carcinogens）二、根据致癌物作用机制的分类二、根据致癌物作用机制的分类第73页，讲稿共113张，创作于星期日73 直接致癌物（直接致癌物（direct careinogens）在体内不需要经过代谢活化即可致癌；在体内不需要经过代谢活化即可致癌；间接致癌物（间接致癌物（indirect careinogens）在体内经代谢转化，其产物具致癌作用；在体内经代谢转化，其产物具致癌作用；无机致癌物：无机致癌物：亲电子剂或通过选择性改亲电子剂或通过选择性改 变变DNA复制保真性，导致复制保真性，导致DNA的改变的改变 第74页，讲稿共113张，创作于星期日74依赖活化的前致癌物：依赖活化的前致癌物：多环芳烃、多环芳烃、亚硝胺、芳基胺亚硝胺、芳基胺不依赖活化的无机物：不依赖活化的无机物：镍、镉镍、镉 不依赖活化的有机物：不依赖活化的有机物：烷化剂烷化剂 1遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物第75页，讲稿共113张，创作于星期日752非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物不作用于机体遗传物质的化学致癌物不作用于机体遗传物质的化学致癌物（epigenotoxic carcinogens）第76页，讲稿共113张，创作于星期日76(1)促长剂促长剂 本身无致癌性，在给以遗传毒性本身无致癌性，在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性致癌物的致癌作用，也可促进毒性致癌物的致癌作用，也可促进“自发性自发性”转化细胞发展成癌。转化细胞发展成癌。佛波酯佛波酯(TPA及其衍生物及其衍生物)、苯巴比妥、苯巴比妥、二丁基羟基甲苯二丁基羟基甲苯(BHT)、1,8,9-蒽三醇、蒽三醇、DDT、Alkanes及胆盐、有机氯农药、糖精及胆盐、有机氯农药、糖精等。等。第77页，讲稿共113张，创作于星期日77(2)内分泌调控剂内分泌调控剂(3)免疫抑制剂免疫抑制剂 主要改变内分泌系统平衡及细胞正主要改变内分泌系统平衡及细胞正常分化，常起促长剂作用。如乙烯雌酚常分化，常起促长剂作用。如乙烯雌酚、雌二醇、硫脲。、雌二醇、硫脲。主要对病毒诱导的恶性转化起增强主要对病毒诱导的恶性转化起增强作用。如嘌呤同型物。作用。如嘌呤同型物。第78页，讲稿共113张，创作于星期日78(4)细胞毒剂细胞毒剂 可能引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及可能引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及癌发展。如次氮基三乙酸及氯仿等。癌发展。如次氮基三乙酸及氯仿等。(5)过氧化物酶体增殖剂过氧化物酶体增殖剂 过氧化物酶体增殖可导致细胞内氧自由过氧化物酶体增殖可导致细胞内氧自由基过量生成。如祛脂乙酯、邻苯二甲酸乙基基过量生成。如祛脂乙酯、邻苯二甲酸乙基己酯。己酯。(6)固态物质固态物质 物理状态是关键性因素，可能涉及细胞毒物理状态是关键性因素，可能涉及细胞毒性。如塑料、石棉等。性。如塑料、石棉等。第79页，讲稿共113张，创作于星期日79确定致癌物确定致癌物：指人和动物都有充分、明确的指人和动物都有充分、明确的证据，对人有致癌性证据，对人有致癌性可疑致癌物：可疑致癌物：仅有个别临床报告，人群流仅有个别临床报告，人群流行病学调查中未得到确切肯定的因果关系；行病学调查中未得到确切肯定的因果关系；或仅在多种动物、特别是与人类血缘相似或仅在多种动物、特别是与人类血缘相似的灵长目动物致癌试验阳性的灵长目动物致癌试验阳性潜在致癌物：潜在致癌物：指在人群中尚无充分资料说指在人群中尚无充分资料说明人有致癌性，有充分的动物致突变资料明人有致癌性，有充分的动物致突变资料的化学物质的化学物质三、根据对人和动物致癌性的其他分类三、根据对人和动物致癌性的其他分类第80页，讲稿共113张，创作于星期日801 1、烷化剂类：直接：芥子气、甲醛等、烷化剂类：直接：芥子气、甲醛等 间接：氯乙烯、苯等间接：氯乙烯、苯等2 2、多环芳烃类：苯并芘、煤焦油、二苯蒽等、多环芳烃类：苯并芘