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3/26/20231第七第七 章章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药1.胆碱酯酶2.抗胆碱酯酶药2.1易逆性抗胆碱酯酶药2.2难逆性抗胆碱酯酶药第1页/共60页3/26/20232第一节第一节 胆碱酯酶（胆碱酯酶（Cholinesterase，ChE）乙乙 酰酰 胆胆 碱碱 酯酯 酶酶(Acetylcholinesterase,AchE)【分类】假性胆碱酯酶（pseudocholinesterase)Glu:谷氨酸Ser:丝氨酸His:组氨酸第2页/共60页3/26/20233胆碱能神经末梢突触间隙，效应器接头乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AchE)【部位】【作用】【作用特点】专一性水解乙酰胆碱酯酶，又称真性胆碱酯酶。专一性强，活性高，1个酶分子1分钟水解6105Ach【结构特点】1）：带负电荷的阴离子部位：含谷氨酸残基2）：酯解部位：含丝氨酸羟基的酸性作用位点组氨酸咪唑环碱性作用位点氢键结合第3页/共60页3/26/20234 ACh ACh季铵阳离子头，以静电引力季铵阳离子头，以静电引力 与与 酶的酶的 阴离阴离子部位结合，酶酯解部位子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸羟基与丝氨酸羟基与AChACh羰羰基碳结合。基碳结合。AChACh与与AchEAchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchEAchE 乙酰化乙酰化AchEAchE迅速水解，分离出乙酸，迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活恢复酶活性。性。第4页/共60页3/26/20235第第 二节二节 抗抗AChE药药指能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多，产生拟胆碱作用的药物。【定义】问题：是拟似药还是拮抗药？直接作用还是间接作用？药物活性与酶抑制程度有关？第5页/共60页3/26/20236【作用机制】Ach胆碱乙酸+AchE抗胆碱酯酶药（）+复合物水解慢结论：Ach水解减少，在突触间隙中聚集,产生拟胆碱作用第6页/共60页3/26/20237易逆性抗AChE药毒扁豆碱、新斯的明等难逆性抗AChE药有机磷酸酯类【药物分类】抗胆碱酯酶药第7页/共60页3/26/20238M受体作用一、易逆性抗一、易逆性抗AChE药药【药理作用】（1）外周M/N受体激动效应N受体作用腺体平滑肌心脏Nm受体Nn受体骨骼肌神经节（3）中枢效应改善记忆，促进兴奋（2）突触前膜第8页/共60页3/26/202391.平滑肌：胃肠平滑肌(1)胃：促进收缩，增加胃酸分泌。(2)小肠、大肠：增加活动，促进肠内容物排出。(3)食管：下段兴奋，食管张力增加，蠕动增加。(4)支气管:收缩(5)输尿管和逼尿肌：收缩，膀胱括约肌：松弛排尿术后腹胀尿潴留诱发哮喘尿路梗阻禁用消化道症状机械性肠梗阻、溃疡禁用第9页/共60页3/26/202310（6）眼：瞳孔括约肌眼睫状肌缩瞳、调节痉挛、降低眼内压青光眼第10页/共60页3/26/202311第11页/共60页3/26/2023122.腺体腺体:分泌增加支气管、泪腺、汗腺、唾液腺外分泌腺内分泌腺胃腺、小肠、胰腺等。低剂量增加腺体分泌，高剂量增加基础分泌率第12页/共60页3/26/2023134.中枢神经系统：小中剂量兴奋,改善记忆和脑功能高剂量时引起抑制或麻痹心率减慢心率减慢,心输出量下降心输出量下降,血压下降血压下降.阵发性实行心动过速Alzheimersdisease3.心血管系统:第13页/共60页3/26/2023145.骨骼肌神经肌肉接头：间接增加ACh直接兴奋骨骼肌（新斯的明）重症肌无力竞争性神经肌肉阻滞药过量解救第14页/共60页3/26/2023151重症肌无力：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵2腹气胀和尿潴留：新斯的明（手术或其他原因引起的）3青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵4竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒：新斯的明、加兰他敏【临床应用】第15页/共60页3/26/2023165.阿尔茨海默病：他克林、加兰他敏6.阵发性室上性心动过速：新斯的明第16页/共60页3/26/202317常用易逆性抗AChE药新斯的明（neostigmine）1.选择性高2.对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,3.对腺体、眼、心血管、支气管作弱4.对中枢无作用1.属季铵化合物，口服吸收不规则2.不易进入中枢和眼前房【药理作用】【体内过程】第17页/共60页3/26/2023181治疗重症肌无力：重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少70%-90）机制：(-)AchE;直接(+)N2-R;(+)运动N末梢释放Ach2减轻腹气胀3减轻术后尿潴留4阵发性、室上性心动过速。5非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱【临床应用】第18页/共60页3/26/202319毒扁豆碱（physostigmine）依色林（eserine）产于非洲，为毒扁豆/卡勒巴豆（Phsostigmavenenosum）种子中提出的生物碱，现已能人工合成。【来源】【体内过程】1.叔胺类结构，可透过血脑屏障、血眼屏障2.作用快、强、久，刺激性大，一般局部用药第19页/共60页3/26/202320【药理作用与临床应用】1.眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛1）.局部应用滴眼2）.压迫内眦3）.短时应用，先给药后改用毛果芸香碱1）.青光眼2.骨骼肌：无直接兴奋作用。3.中枢：小剂量兴奋，大剂量抑制2）.中药麻醉催醒剂4.其它：作用不显著3）.阿托品中毒解救第20页/共60页3/26/202321 特点作用机制与新斯的明相似，但无直接激动受体作用可进入中枢，抑制中枢 AChE活性而产生作用，故不良反应多，大剂量给药时可致呼吸麻痹。用于用于青光眼青光眼，但不作首选药但不作首选药。与毛果芸香碱比较优点：较强而持久，且奏效较快。缺点：刺激性亦较强，长期给药时，患者不易耐受。使用：先用本药滴眼数次后，改用毛果芸香碱维持。第21页/共60页3/26/202322毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毛果芸香碱毒扁豆碱作用：作用机理用途起效作用维持刺激性浓度性质不良反应降低眼内压(+)虹膜括约肌MR直接作用青光眼30-40min4-8h弱12%稳定调节痉挛降低眼内压(-)AChE间接作用青光眼5min1-2天强0.05%不稳定，易分解，避光保存调节痉挛第22页/共60页3/26/202323 加兰他敏(galanthamine)石蒜科植物提取的生物碱石蒜科植物提取的生物碱特点：抗抗AchEAchE作用只有毒扁豆碱的作用只有毒扁豆碱的1/101/10，对重症肌无力疗效不如新斯的明对重症肌无力疗效不如新斯的明.主要用于主要用于脊髓灰质炎脊髓灰质炎 (小儿麻痹症小儿麻痹症)后遗症后遗症的治疗，也被的治疗，也被FDAFDA批准用于批准用于阿尔阿尔茨海默病茨海默病。第23页/共60页3/26/202324Summary作用机理：抑制AchE，神经末梢ACh堆集表现为 M样和N样作用。新斯的明还直接激动骨骼肌N2受体 作用与应用：新斯的明的作用及应用特点。新斯的明的作用及应用特点。毒扁豆碱用于毒扁豆碱用于青光眼。青光眼。加兰他敏用于加兰他敏用于小儿麻痹症小儿麻痹症小儿麻痹症小儿麻痹症、阿尔茨海默病阿尔茨海默病阿尔茨海默病阿尔茨海默病第24页/共60页3/26/202325双眼去除动眼神经后，左眼滴毛双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？为哪只眼的瞳孔会缩小？兔第25页/共60页3/26/202326答案：毛果芸香碱缩瞳毒扁豆碱通过动眼神经未梢(胆碱性N)的递质产生效应的毛果芸香碱通过受体产生效应的第26页/共60页3/26/202327 常用抗常用抗AChE药用途的比较药用途的比较青光眼毒扁豆碱地美溴铵新斯的明吡斯的明重症肌无力腹气胀尿潴留+其他24h高峰，维持9天，无晶体青光眼。非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒第27页/共60页3/26/202328药名青光眼重症肌无力腹气胀尿潴留其它依酚氯铵安贝氯铵加兰他敏他克林诊断或鉴别诊断起效快,维持短，Iv2mg,30-45秒，症状不改善再iv8mg,症状改善舌肌无收缩，可诊断；应准备阿托品防中毒不能耐受新斯的明和吡斯的明患者脊髓灰质炎后遗症，或非除极化型肌松药中毒中枢浓度高，阿尔茨海默病第28页/共60页3/26/202329二、难逆性抗AChE药有机磷酸酯类:杀虫剂化学武器无治疗应用价值！第29页/共60页3/26/2023302003年资料统计：自杀是中国重要的公共卫生问题。每年大约有287万人自杀，至少有200万人自杀未遂；农村自杀率是城市的3倍，尤以农村年轻女性最高；农药是主要的自杀工具，58的自杀死亡者是服用农药而且难以成功抢救。【表现】【抢救】第30页/共60页3/26/202331有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶治疗有机磷中治疗有机磷中毒的药物：毒的药物：1.解磷定复解磷定复活胆碱酯酶活胆碱酯酶2.阿托品对阿托品对抗抗M样症状样症状第31页/共60页3/26/202332解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（NOH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性。1.复活AChE:AchE复合药复合药代表药物：代表药物：碘解磷定、氯解磷定【作用机制】第32页/共60页3/26/2023332.与有机磷酸酯类直接结合：与有机磷酸酯类直接结合：形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。【作用特点】1）.对骨骼肌作用明显2）.对其它如植物神经、中枢效果差3）.不能直接对抗Ach的作用第33页/共60页3/26/202334第第 八八 章章胆碱受体阻断药（胆碱受体阻断药（I）(cholinoceptor blocking drugs)指药物与胆碱受体结合，指药物与胆碱受体结合，不产生或极少产生拟胆碱不产生或极少产生拟胆碱作用，并且阻止内源性胆作用，并且阻止内源性胆碱或胆碱激动剂与之结合碱或胆碱激动剂与之结合发挥效应的药物。发挥效应的药物。特点：有亲和力，无内在活性特点：有亲和力，无内在活性【作用机制】药物胆碱受体副交感神经活性下降交感神经活性相对增加阻止了M/N受体作用，表现出相反效应第34页/共60页3/26/202335按对受体的选择性分为1.M（M1、M2、M3）受体阻滞剂2.N（N1、N2）受体阻断剂按用途分为：1.平滑肌解痉药：阿托品,溴丙胺太林,贝那替秦2.神经节阻断药：美卡拉明3.骨骼肌松弛药：筒箭毒碱、琥珀胆碱4.中枢抗胆碱药：苯海索分类第35页/共60页3/26/202336胆碱受体阻断药按对受体的选择性分为：M胆碱受体阻断药阿托品和阿托品类生物碱(天然品)阿托品的合成代用品1.合成扩瞳药后马托品2.合成解痉药普鲁本辛胃复康3.选择性M受体亚型阻断药哌仑西平N型胆碱受体阻断药骨骼肌松弛药琥珀胆碱筒箭毒碱第36页/共60页3/26/202337一、阿托品和阿托品类生物碱天然生物碱左旋莨菪碱（不稳定）消旋莨菪碱 阿托品东莨菪碱左旋体【来源于化学】托品酸的叔胺生物碱酯第37页/共60页3/26/202338第38页/共60页3/26/202339阿托品（Atropine）特点：1.1.特异性高：和M受体结合，竞争性拮抗ACh或M受体激动药的作用。2.2.选择性低：对 M1、M2、M3都有阻断作用，大剂量对N1受体也有阻断作用第39页/共60页3/26/202340阿托品的作用和用途阿托品的作用和用途器官器官药理作用药理作用 临床用途临床用途1.腺体对唾液腺、汗腺抑制明显呼吸道腺体、泪腺明显减少胃酸分泌作用弱（哌仑西平作用明显）麻醉前给药流涎(重金属中毒,帕金森病)盗汗(肺结核)哌仑西平治疗胃溃疡口干、眼干、皮肤干燥强强弱弱第40页/共60页3/26/202341虹膜、睫状体炎虹膜、睫状体炎验光验光 配镜配镜（儿童用准确测（儿童用准确测 晶状体屈光度晶状体屈光度)（后马托品替代）（后马托品替代）青光眼禁用。青光眼禁用。3.平滑肌平滑肌（过度活动和痉挛的效果好）胃肠平滑肌 降低胃肠平滑肌的收缩 幅度和频率 蠕动 胃肠括约肌 幽门括约肌若处于收缩 状态，则可松弛缓解胃、肠绞痛可缓解幽门痉挛性胃痛2.眼扩瞳：阻断瞳孔括约肌M受体，a受体相对占优势扩瞳，可持续2-3日调节麻痹：阻断睫状肌的M受体，视近物不清（可维持2-3日)眼内压视力模糊第41页/共60页3/26/202342膀胱胱膀逼松尿肌弛、三角肌收缩，减少排尿作用弱，对输尿管和肾绞痛效果差输尿管膀胱刺激症状、尿频、尿急遗尿症杜冷丁合用，或中药排石汤配伍胆管对胆道系统作用不明显胆绞痛效果差，常和哌替啶或吗啡合用支气管作用弱异丙基阿托品可治了喘息型慢支子宫 弱前列腺肥大禁用第42页/共60页3/26/2023434心脏心率增快机制：阻断心脏M2受体,与迷走神经张力有关，青壮年明显（2mg心率35-40次/分)偶尔心率减慢0.4-0.6mg，4-8次/分。机制：阻断了副交感神经节后纤维突触前膜M1受体，抑制了负反馈。治疗窦房阻滞滞、房室传导阻滞引起的缓慢型心律失常。如窦性心动过缓等房室传导:缩短房室结的有效不应期第43页/共60页3/26/2023445 5血管与血压治疗感染中毒性性休克：解除血管痉挛，改善微循环。伴高热、心率过快者不用治疗剂量:单独使用无变化拮抗胆碱的外周扩管和血压下降.大剂量扩张血管：体温增加代偿性散热，血管被动扩张直接扩血管 其它7 7阻断M受体解救有机磷酸酯类中毒6中枢神经系统0.5-1mg兴奋延髓1-2mg延髓和大脑5mg中枢兴奋明显10mg以上中枢中毒症状持续大剂量抑制中,导致中枢麻痹、昏迷、循环和呼吸衰竭潮红第44页/共60页3/26/2023451.去除毒物2.药物治疗1）.移出现场2）.去除污物，清洗皮肤3）、催吐、洗胃（2碳酸氢钠，1盐水）4）、导泄（硫酸镁）、利尿（速尿）1）.阿托品阿托品化2）.特效药（氯解磷定、碘解磷定）3.对症治疗给氧、维持呼吸道通畅、抗惊厥、抗休克？合用第45页/共60页3/26/2023461.阿托品作用广泛，副作用多。阿托品的最低致死量，成人为：80-130mg，儿童为10mg。2.阿托品类植物：颠茄果、曼陀罗果、洋金花、莨菪根茎，过量食用，也可出现阿托品样中毒。【不良反应】第46页/共60页3/26/2023473.阿托品中毒的解救：1.洗胃、导泻、促进毒物排泄2.药物：1）.毒扁豆碱1-4mg（儿童0.5mg）缓慢注射，（包括瞻忘与昏迷）原因：维持作用时间短,需反复给药。2）.地西泮解救中枢兴奋症状，但不可用吩噻嗪类药物(因为阻断M受体，加重中毒)。3.对症处理：给氧、冰袋等降温第47页/共60页3/26/202348山莨菪碱anisodamine来源：唐古特莨菪中提取的生物碱，也称654-1，人工合成品为654-2。第48页/共60页3/26/202349与阿托品相比，其特点如下：1.1.中枢兴奋作用弱:脂溶性低 2.2.扩瞳作用、抑制唾液分泌作用弱 3.3.选择性解除血管痉挛 4.4.选择性解除平滑肌痉挛 5.5.具有细胞保护作用，稳定溶酶体膜，减少溶酶体和休克因子的释放第49页/共60页3/26/202350用途：1感染中毒性休克2内脏平滑肌绞痛不良反应，禁忌证同阿托品第50页/共60页3/26/202351东莨菪碱scopolaminen1.1.中枢抑制作用：镇静、抗晕动。n2.2.抑制腺体分泌作用 阿托品n3.3.中枢抗胆碱作用n4.4.外周作用小于阿托品 特点：第51页/共60页3/26/202352用途：1.麻醉前给药：优于阿托品（抑制腺体分泌、镇静）2.抗晕动病：预防给药效果好，也可和苯海拉明合用。3.治疗呕吐：妊娠及放射性呕吐4.帕金森病：减少流涎、震颤、肌 肉强直(与中枢抗胆碱作用有关)第52页/共60页3/26/202353阿托品的合成代用品1.合成扩瞳药后马托品（homatropine）托吡卡胺(tropicamide)环喷托酯(cyclopentolate)尤卡托品(eucatropine)第53页/共60页3/26/202354第54页/共60页3/26/2023552.合成解痉药l季胺类:溴丙胺太林（普鲁本辛）作用选择性：（1）作用于胃肠平滑肌;（2）抑制胃液分泌;（1）胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛、消化性溃疡辅助药应用：（2）遗尿症,妊娠呕吐l叔胺类:贝那替秦（胃复康）作用:抑制胃肠平滑肌痉挛，抑制胃液分泌，安定.应用:（1）适用于兼有焦虑症的溃疡病人（2）肠蠕动亢进,膀胱刺激症第55页/共60页3/26/2023563.选择性M受体亚型阻断药哌仑西平（pirenzepine）作用：选择性阻断M1受体抑制胃酸及胃蛋白分泌应用:结构：属三环类化合物，结构与丙米嗪相似（1）消化性溃疡（2）支气管阻塞性疾病（拮抗迷走神经功能）第56页/共60页3/26/202357药物对眼内压的影响与青光眼治疗青光眼 缩瞳降低眼内压：毛果芸香碱、毒扁豆碱 抑制房水生成，降低眼内压：噻吗洛尔、乙酰唑胺诱发青光眼 散瞳升高眼内压：阿托品，山莨菪碱，东莨菪碱，后马托品、托吡卡胺第57页/共60页3/26/202358summary掌握内容：阿托品的作用机制、作用及应用、中毒的解救；山茛菪碱、东莨菪碱以及后马托品、丙胺太林、胃复康、胃复康、哌仑西平的主要特点。熟悉内容：阿托品的来源及化学、体内过程。了解内容：本章药物的分类及各类所包括的药名。第58页/共60页3/26/202359第59页/共60页3/26/202360感谢您的观看！第60页/共60页
