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食品毒理学基础食品毒理学基础第1页，此课件共76页哦第二章 食品毒理学基础第一节 毒物、毒性和毒作用 第二节 剂量、剂量-量反应关系和 剂量-质反应关系 第三节 表示毒性常用指标 第四节 安全限值 2第2页，此课件共76页哦第一节第一节 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用毒物及其分类毒物及其分类毒性及其分级毒性及其分级毒作用及其分类毒作用及其分类损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用毒效应谱毒效应谱靶器官靶器官生物学标志生物学标志 3第3页，此课件共76页哦一、毒物及其分类一、毒物及其分类在一定条件下，以较小剂量进入机体就在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为命的化学物质成为毒物（毒物（poisonpoison）。）。有毒物质主要通过化学损伤使生物体遭受损有毒物质主要通过化学损伤使生物体遭受损害。害。毒物与非毒物之间无明显的界限。毒物与非毒物之间无明显的界限。4第4页，此课件共76页哦毒毒物物发发生生效效应应取取决决于于机机体体吸吸收收后后分分布布全全身身，最最后后在在靶靶器器官官中中达达到到一一定定剂剂量量与与该该器器官官相相互互作作用用后后，才才出出现毒性效应。常将这一过程划分为三个时相：现毒性效应。常将这一过程划分为三个时相：接触相接触相(exposure phase)(exposure phase)毒物动力相毒物动力相(toxicologytic phase)(toxicologytic phase)毒效相毒效相(toxic effect phase)(toxic effect phase)毒物毒物活性物质的有活性物质的有效剂量效剂量出现出现效应效应毒物作用的三个时相毒物作用的三个时相可吸收可吸收的毒物的毒物毒物存在的毒物存在的剂型和剂量剂型和剂量吸收、分布吸收、分布 代谢、排出代谢、排出靶器官中与靶器官中与受体相互作用受体相互作用第5页，此课件共76页哦毒物及其分类毒物及其分类1、按毒物用途和分布范围分为：、按毒物用途和分布范围分为：工业化学品工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；：如生产原料、辅料、中间体等；食品添加剂食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等；：如食用色素、香精、防腐剂等；日常化学品日常化学品：化妆品、洗涤用品等；：化妆品、洗涤用品等；农用化学品农用化学品：如化肥、杀虫剂等；：如化肥、杀虫剂等；医用化学品医用化学品：如药物、消杀剂等；：如药物、消杀剂等；环境污染物环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种化学物质；：如废水、废气、废渣中的各种化学物质；生物毒素生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；：如动物毒素、植物毒素等；军事毒物军事毒物：如芥子气等战争毒素；：如芥子气等战争毒素；放射性物质放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。：如放射性核素、天然放射性元素等。毒毒物物还还可可以以按按其其毒毒性性作作用用的的靶靶部部位位、毒毒性性作作用用性性质质和和外外源源化化学学物物的化学结构或理化性状进行分类。的化学结构或理化性状进行分类。6第6页，此课件共76页哦2、按毒物的毒性作用分类：、按毒物的毒性作用分类：（1）腐蚀毒；）腐蚀毒；（2）实质毒。吸收后引起脏器组织病理损害的）实质毒。吸收后引起脏器组织病理损害的毒物。如砷、汞重金属毒。毒物。如砷、汞重金属毒。（3）酶系毒。抑制特异性酶的毒物。如有机磷农）酶系毒。抑制特异性酶的毒物。如有机磷农药、氰化物等。药、氰化物等。（4）血液毒。引起血液变化的毒物，如一氧化碳、）血液毒。引起血液变化的毒物，如一氧化碳、亚硝酸盐及某些蛇毒等。亚硝酸盐及某些蛇毒等。（5）神经毒。引起中枢神经障碍的毒物。如醇类、麻）神经毒。引起中枢神经障碍的毒物。如醇类、麻醉药、安定催眠药以及士的宁、烟酸、古柯碱、苯丙醉药、安定催眠药以及士的宁、烟酸、古柯碱、苯丙胺等。胺等。7第7页，此课件共76页哦3、按毒物的理化学性质分类：、按毒物的理化学性质分类：（1）挥发性毒物。可以采用蒸馏法或微量扩散法分离的毒物。）挥发性毒物。可以采用蒸馏法或微量扩散法分离的毒物。如氰化物、醇、酚类等。如氰化物、醇、酚类等。（2）非挥发性毒物。采用有机溶剂提取法分离的毒物。）非挥发性毒物。采用有机溶剂提取法分离的毒物。如巴比妥催眠药、生物碱、吗啡等。如巴比妥催眠药、生物碱、吗啡等。（3）金属毒。采用破坏有机物的方法分离的毒物。如砷、）金属毒。采用破坏有机物的方法分离的毒物。如砷、汞、钡、铬、锌等。汞、钡、铬、锌等。（4）阴离子毒物。采用透析法或离子交换法分离的毒物。如）阴离子毒物。采用透析法或离子交换法分离的毒物。如强酸、强碱、亚硝酸盐等。强酸、强碱、亚硝酸盐等。（5）其他毒物。其他须根据其化学性质采用特殊方法分离）其他毒物。其他须根据其化学性质采用特殊方法分离的毒物。如箭毒碱、一氧化碳、硫化氢等。的毒物。如箭毒碱、一氧化碳、硫化氢等。8第8页，此课件共76页哦二、毒二、毒 性性一种化学物质能够造成机体损害的能力，一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物质的称为该物质的毒性毒性(toxicity)。毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害即可对机体造成一定的损害;而毒性较低而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。但是一个物质的但是一个物质的“有毒有毒”与与“无毒无毒”，毒性的大小也是相对的，关键是此种物毒性的大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。质与机体接触的量。9第9页，此课件共76页哦我国对化学品毒性判定界限的确定，主要有国标我国对化学品毒性判定界限的确定，主要有国标GBT15098-1994、GBl5258-1999和部标和部标GA57-1993等标准性等标准性文件，三个标准的判定界限不尽相同。将各种物质按其文件，三个标准的判定界限不尽相同。将各种物质按其对大鼠经口对大鼠经口LD50的大小，把毒物为为极毒、剧毒、中毒、的大小，把毒物为为极毒、剧毒、中毒、低毒、实际无毒和无毒低毒、实际无毒和无毒6级。级。2001年世界卫生组织、国际劳工组织、联合国环境规划署等七家年世界卫生组织、国际劳工组织、联合国环境规划署等七家联合国机构，联合推出并推荐联合国机构，联合推出并推荐化学品分类和标签全球协调系统化学品分类和标签全球协调系统(GHS)，其中列出毒性化学品毒性分级标准。包括急性毒性和，其中列出毒性化学品毒性分级标准。包括急性毒性和皮肤、眼睛刺激性、呼吸道和皮肤致敏性、生殖细胞的致突变性、皮肤、眼睛刺激性、呼吸道和皮肤致敏性、生殖细胞的致突变性、致癌性、生殖毒性、一次和反复接触导致的靶器官系统毒性致癌性、生殖毒性、一次和反复接触导致的靶器官系统毒性10第10页，此课件共76页哦表表1 急性毒性分级标准急性毒性分级标准11第11页，此课件共76页哦机体的选择毒性机体的选择毒性选择毒性（选择毒性（selective toxicityselective toxicity）：）：指一种化学物指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。其他组织器官不具毒作用。种群差异种群差异不同生物或组织器官对外源化学物或其毒性代谢产物的蓄不同生物或组织器官对外源化学物或其毒性代谢产物的蓄积能力不同；积能力不同；不同生物或组织器官对外源化学物在体内生物转化过不同生物或组织器官对外源化学物在体内生物转化过程的差异；程的差异；不同生物或组织器官对外源化学物所造成损害的修复能力不同生物或组织器官对外源化学物所造成损害的修复能力存在差异。存在差异。12第12页，此课件共76页哦毒毒 性性影响毒性的因素：影响毒性的因素：剂量；剂量；接触途径（经静脉、经口、经皮等）；接触途径（经静脉、经口、经皮等）；接触期限、接触期限、接触接触速率和速率和接触接触频频率率；13第13页，此课件共76页哦接接接接触触触触期期期期限限限限 毒毒毒毒理理理理学学学学研研研研究究究究中中中中，常常常常按按按按给给给给动动动动物物物物染染染染毒毒毒毒的的的的时时时时间间间间长长长长短分为急性、亚急性和慢性毒性试验。短分为急性、亚急性和慢性毒性试验。短分为急性、亚急性和慢性毒性试验。短分为急性、亚急性和慢性毒性试验。急性毒性试验急性毒性试验 2424小时内一次或多次染毒小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验亚急性毒性试验 在在1 1个月或短于个月或短于1 1个月的重复染毒个月的重复染毒亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验 在在1 1个月至个月至3 3个月的重复染毒个月的重复染毒慢性毒性试验慢性毒性试验 在在3 3个月以上的重复染毒个月以上的重复染毒 毒毒 性性14第14页，此课件共76页哦接触频率接触频率 生物半减期（生物半减期（生物半减期（生物半减期（t t t t1/21/21/21/2)：外源性物质进入：外源性物质进入：外源性物质进入：外源性物质进入机体后被机体降解一半所需要的时间。机体后被机体降解一半所需要的时间。机体后被机体降解一半所需要的时间。机体后被机体降解一半所需要的时间。毒毒 性性毒作用的浓度范围毒作用的浓度范围123ACCBAB单次染毒单次染毒重复染毒重复染毒图图2-1 在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系A t t1/21/2=1 y;=1 y;B t t1/21/2=1 d;=1 d;C t t1/21/2=5 h;=5 h;染毒间隔染毒间隔染毒间隔染毒间隔1d1d15第15页，此课件共76页哦毒作用及其分类毒作用及其分类化化学学物物质质的的毒毒作作用用（toxic toxic effecteffect）又又称称为为毒毒效效应应。是是化化学学物物质质对对机机体体所所致致的的不不良良或或有有害害的的生生物物学学改改变变，故故又又可可称称为为不不良良效效应应、损损伤伤作作用用或或损损害害作作用用。是是其其本本身身或或代代谢谢产产物物在在作作用用部部位位达达到到一一定定数数量量并并停停留留一一定定时时间间，与与组组织织大大分分子子成成分分互互相相作作用用的的结结果。果。16第16页，此课件共76页哦毒作用及其分类毒作用及其分类毒作用的分类：毒作用的分类：速发或迟发性作用速发或迟发性作用 局部与全身作用局部与全身作用 可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用 过敏性反应过敏性反应 特异体质反应特异体质反应17第17页，此课件共76页哦毒作用及其分类毒作用及其分类v速发或迟发性作用：速发或迟发性作用：速速发发性毒作用性毒作用(immediate(immediate effect)effect)是指是指 某些外源化学物在一次接触某些外源化学物在一次接触后的短后的短时间时间内所引起的即刻内所引起的即刻毒性作用毒性作用。迟发迟发性毒作用性毒作用(delayed(delayed effect)effect)是指是指在一次或多次接在一次或多次接触某种外源化学物后，触某种外源化学物后，经经一一定定时间间时间间隔才出隔才出现现的毒性作的毒性作用用。18第18页，此课件共76页哦毒作用及其分类毒作用及其分类v局部与全身作用：局部与全身作用：局部毒性作用局部毒性作用(local effect)(local effect)是指某些是指某些 外源化学物在机体接触部位直接造成的外源化学物在机体接触部位直接造成的损损害作用。害作用。全身毒性作用全身毒性作用(systemic effect)(systemic effect)是指外是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所全身后所产产生的生的损损害作用害作用。19第19页，此课件共76页哦毒作用及其分类毒作用及其分类v可逆与不可逆作用：可逆与不可逆作用：可逆作用可逆作用(reversible(reversible effect)effect)是是指停止接触指停止接触外源化外源化学物学物后可逐后可逐渐渐消失的毒性作消失的毒性作用。用。不可逆作用不可逆作用(irreversible(irreversible effect)effect)是指在停止接触外是指在停止接触外源化学物后其毒性作用源化学物后其毒性作用继续继续存在，甚至存在，甚至对对机体造成的机体造成的损损害作用可害作用可进进一步一步发发展。展。20第20页，此课件共76页哦毒作用及其分类毒作用及其分类v过敏性反应：过敏性反应：过过敏反敏反应应(hypersensitivity)(hypersensitivity)也称也称变态变态反反应应(a11ergic reaction)(a11ergic reaction)，是机体是机体对对外源化学物外源化学物产产生的生的一种病理性免疫反一种病理性免疫反应应。高敏感性不同于。高敏感性不同于过过敏性反敏性反应应。v特异体质反应：特异体质反应：特异体特异体质质反反应应(idiosyncratic reaction)(idiosyncratic reaction)通常是指通常是指机体机体对对外源化学物的一种外源化学物的一种遗传遗传性异常反性异常反应应。21第21页，此课件共76页哦损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用外外源源化化学学物物在在机机体体内内可可引引起起一一定定的的生生物物学学效效应应,包括损害作用和非损害作用包括损害作用和非损害作用.损损害害作作用用是是外外来来化化合合物物毒毒性性的的具具体体体体现现.毒毒理理学学主要研究对象是外来化合物的损害作用主要研究对象是外来化合物的损害作用.非非损损害害作作用用中中，机机体体发发生生的的一一切切生生物物学学变变化化应应在在机机体体代代偿偿能能力力范范围围之之内内，停停止止接接触触后后，机机体体维维持持体体内内稳稳态态的的能能力力不不应应有有所所降降低低，机机体体对对其其它它外外界界不不利利因因素影响的易感性也不应增高。素影响的易感性也不应增高。22第22页，此课件共76页哦23第23页，此课件共76页哦损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用毒理学主要研究对象是外来化合物的损害作用毒理学主要研究对象是外来化合物的损害作用1.1.机机体体的的正正常常形形态态学学、生生理理学学、生生长长发发育育过过程程受到影响，寿命可能缩短。受到影响，寿命可能缩短。2.2.机体功能容量降低。机体功能容量降低。3.3.机体对外加应激的代偿能力降低。机体对外加应激的代偿能力降低。4.4.机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。24第24页，此课件共76页哦损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用非损害作用非损害作用(non-adverse effect)(non-adverse effect)的特点的特点：1.1.不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；2.2.不引起机体功能容量的降低；不引起机体功能容量的降低；3.3.不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。4.4.机机体体发发生生的的一一切切生生物物学学变变化化应应在在机机体体代代偿偿能能力力范范围围之之内内，当当机机体体停停止止接接触触该该种种外外源源化化学学物物后后，机机体体维维持持体体内内稳稳态态的的能能力力不不应应有有所所降降低低，机机体体对对其其他他外外界界不不利利因因素素影影响响的的易感性也不应增高。易感性也不应增高。25第25页，此课件共76页哦损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用损损害害作作用用与与非非损损害害作作用用都都属属于于外外源源化化学学物物在在机机体体内内引引起起的的生生物物学学作作用用。而而在在生生物物学学作作用用中中，量量的的变变化化往往往往引引起起质质的的变变化化，所所以以非非损损害害作作用用与与损损害害作作用用具具有有一一定定的的相相对对意意义义。有有时时难难以以判判断断外外源源化化学学物物在在机机体体内内引引起起的的生生物物学学作作用用是是非非损损害害作作用用还还是是损损害害作作用用。随随着着生生命命科科学学的的进进展展，将将不不断断出出现现新新的的概概念念和和方方法法，有有可可能能过过去去认认为为是是非非损损害害作作用用的的生生物物学学作作用用，会会重重新新判判断断为为损损害害作作用用。因因此此，应应充充分分地地认认识识到到对对损损害害作作用用与与非损害作用判断的相对性和发展性非损害作用判断的相对性和发展性。26第26页，此课件共76页哦 毒效应谱毒效应谱(spectrum of toxic effects)(spectrum of toxic effects)：指指机体接触外源化学物后，引起的多种生物学机体接触外源化学物后，引起的多种生物学变变化。效化。效应应的的范范围围从微小的生理生化正常从微小的生理生化正常值值的异常改的异常改变变到明到明显显的的临临床中毒表床中毒表现现、直至死亡。取决于外源化学物的性、直至死亡。取决于外源化学物的性质质和和剂剂量，可引起多种量，可引起多种变变化化，可以表可以表现为现为：机体对外源化学物的负荷增加机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变意义不明的生理和生化改变亚临床改变亚临床改变临床中毒临床中毒甚至死亡甚至死亡毒效应谱27第27页，此课件共76页哦机体负荷和适应机体负荷和适应 机体负荷是指在体内化学物和或其代谢物的量机体负荷是指在体内化学物和或其代谢物的量及分布。及分布。适应适应(adaptation)是机体对一种通常能引起有害作用是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。的化学物显示不易感性或易感性降低。抗性抗性(resistance)用于一个群体对于应激原化学物反应用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。个体对该化学物不易感性。耐受耐受(tolerance)对个体是指获得对某种化学物毒作用的抗对个体是指获得对某种化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露的结果。耐受也可用于在暴露前即性，通常是早先暴露的结果。耐受也可用于在暴露前即有高频率的抗性基因的群体。有高频率的抗性基因的群体。28第28页，此课件共76页哦靶器官靶器官(target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的物质的靶器官靶器官。出现毒性效应的器官称为。出现毒性效应的器官称为效应器官效应器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。用机制可能不同。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。靶器官靶器官29第29页，此课件共76页哦 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：种原因：该器官的血液供应；该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的代谢毒物的能力和活化能力和活化解毒系统平衡；解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。毒物与特殊的生物大分子结合等。靶器官靶器官30第30页，此课件共76页哦 生物学标志生物学标志(biomarker，biological marker)指针对通过生物学屏障进入组织或体液的指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质即其代谢产物、以及它们所引起化学物质即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。性生物学标志三类。生物学标志生物学标志31第31页，此课件共76页哦v接触生物学标志接触生物学标志(biomarker of exposure)是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。可提供有关化学物质暴露的信息。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。体暴露水平。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。生物学标志生物学标志32第32页，此课件共76页哦v 效应生物学标志效应生物学标志(biomarker of effect)指机体中可测出的生化、生理、行为等方面指机体中可测出的生化、生理、行为等方面 的异常的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应包括反映早期生物效应(early biological effect)(early biological effect)、结构和或功能改变、结构和或功能改变(altered structure(altered structurefunction)function)、及疾病、及疾病(disease)(disease)三类标志物。三类标志物。生物学标志生物学标志33第33页，此课件共76页哦v 易感性生物学标志易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。群。生物学标志生物学标志34第34页，此课件共76页哦生物学标志生物学标志接触标志接触标志效应标志效应标志暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志图图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系35第35页，此课件共76页哦通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。评价和危险度管理中予以充分的考虑。生物学标志生物学标志36第36页，此课件共76页哦第二节第二节 剂量、剂量效应关系剂量、剂量效应关系和剂量反应关系和剂量反应关系剂量剂量效应与反应效应与反应剂量剂量-效应关系和剂量反应关系效应关系和剂量反应关系毒物兴奋效应毒物兴奋效应(hormesis)37第37页，此课件共76页哦剂量剂量(dose)(dose)定定义义：给给予予机机体体或或与与机机体体接接触触的的毒毒物物的的数数量量。剂剂量量是是决决定定外外源源化化学学物物对对机机体体造造成成损损害害作作用用的的最最主主要要因因素素。一一般般以以给给予予机机体体的的外外源源化化学学物物数数量量或或机机体体接接触触的的数数量量作作为为剂剂量量的的概概念念。剂剂量量的的单位：单位：mg/kgmg/kg，mg/mmg/m3 3，mg/Lmg/L38第38页，此课件共76页哦剂剂 量量接接触触剂剂量量(exposure(exposure dose)dose)又又称称外外剂剂量量(external(external dose)dose)是是指指外外源源化化学学物物与与机机体体(如如人人、指指示示生生物物、生生态态系系统统)的的接接触触剂剂量量，可可以以是是单单次次接接触触或或某某浓浓度度下一定时间的持续接触。下一定时间的持续接触。吸吸收收剂剂量量(absorbed(absorbed dosedose)又又称称内内剂剂量量(internal(internal dose)dose)，是是指指外外源源化化学学物物穿穿过过一一种种或或多多种种生生物物屏屏障障，吸收进入体内的剂量。吸收进入体内的剂量。到到达达剂剂量量(delivered(delivered dosedose)又又称称靶靶剂剂量量(target(target dose)dose)或或生生物物有有效效剂剂量量(biologically(biologically effective effective dose)dose)，是是指指吸吸收收后后到到达达靶靶器器官官(如如组组织织、细细胞胞)的的外源化学物和或其代谢产物的剂量。外源化学物和或其代谢产物的剂量。39第39页，此课件共76页哦在毒理学研究中根据所测定的有害生物的生物在毒理学研究中根据所测定的有害生物的生物学和统计学特点，将终点分为效应和反应两类学和统计学特点，将终点分为效应和反应两类效应效应(effect)(effect)指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示，可看作是量反应示，可看作是量反应（graded response），例如苯，例如苯使白细胞减少。使白细胞减少。反应（反应（responseresponse）指质反应，用于表示暴露某一化学物的群体中出现某种指质反应，用于表示暴露某一化学物的群体中出现某种毒效应的发生比例，一般以百分率或比值表示，如死亡毒效应的发生比例，一般以百分率或比值表示，如死亡率，肿瘤发生率。率，肿瘤发生率。效应与反应效应与反应40第40页，此课件共76页哦剂量剂量-效应关系和剂量效应关系和剂量-反应关系反应关系剂量效应关系剂量效应关系（dose-effect relationshipdose-effect relationship）表示化学物质的剂量与个体中发生的效应强度之间的表示化学物质的剂量与个体中发生的效应强度之间的关系。关系。剂量反应关系剂量反应关系 （dose-response relationshipdose-response relationship）表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间的关系。的关系。41第41页，此课件共76页哦剂量剂量-效应关系和剂量效应关系和剂量-反应关系反应关系剂量越大，所致的效应强度也应越大，或出现的剂量越大，所致的效应强度也应越大，或出现的反应发生率也应越高。剂量量效应关系和剂量反应发生率也应越高。剂量量效应关系和剂量质反应关系统称为剂量反应关系，是毒理学质反应关系统称为剂量反应关系，是毒理学的重要概念。在毒理学研究中，剂量反应关系的重要概念。在毒理学研究中，剂量反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。系的证据。合理应用剂量合理应用剂量-反应关系，应注意（反应关系，应注意（1）所研究的反）所研究的反应应是由化学物接触引起的；（应应是由化学物接触引起的；（2）反应的强度与）反应的强度与剂量有关；（剂量有关；（3）要有定量测定毒性的方法和准确）要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段。表示毒性大小的手段。42第42页，此课件共76页哦剂量剂量-反应曲线反应曲线 对称对称S形曲线形曲线基本类型：基本类型：S形曲线形曲线 非对称非对称S形曲线形曲线直线直线抛物线抛物线 43第43页，此课件共76页哦44第44页，此课件共76页哦毒物兴奋效应毒物兴奋效应(hormesis)Arndt-Schulz 定律定律:弱刺激加速生命力弱刺激加速生命力,中等强度刺中等强度刺激促进生命力激促进生命力,强刺激抑制生命活力强刺激抑制生命活力,但很强刺激却但很强刺激却能致死。能致死。化学毒物对生物体在高剂量时表现负面影响化学毒物对生物体在高剂量时表现负面影响(如生长、如生长、发育受抑发育受抑)，但在低剂量时却表现为有益作用，但在低剂量时却表现为有益作用(如刺如刺激生长发育，促进解毒激生长发育，促进解毒)的现象。精确地说，的现象。精确地说，Hormesis被认为是一种以被认为是一种以双相剂量双相剂量-反应曲线反应曲线为特为特征的适应性反应征的适应性反应,这种剂量反应曲线关于刺激反应的这种剂量反应曲线关于刺激反应的幅度、刺激域的范围具有相似的定量特征幅度、刺激域的范围具有相似的定量特征,它是生物它是生物过程直接诱发或是对生物过程的代偿过程直接诱发或是对生物过程的代偿,最终能引起内最终能引起内环境稳态的紊乱。环境稳态的紊乱。45第45页，此课件共76页哦第三节第三节 表示毒性常用指标表示毒性常用指标致死剂量致死剂量阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量毒作用带毒作用带46第46页，此课件共76页哦第三节第三节 表示毒性常用指标（毒性参数）表示毒性常用指标（毒性参数）毒性的毒性的描述方法描述方法比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度 比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量 毒性参数毒性参数毒性上限参数毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）各项毒性参数）毒性下限参数毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观察到（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量）有害作用剂量）47第47页，此课件共76页哦致死剂量或浓度致死剂量或浓度 致致死死剂剂量量或或浓浓度度 指指在在急急性性毒毒性性试试验验中中外外源源化化学学物物引引起起受受试试实实验验动动物物死死亡亡的的剂剂量量或或浓浓度度，通通常常按按照照引引起起动动物物不不同同死死亡亡率率所需的剂量来表示。所需的剂量来表示。绝对致死量或浓度绝对致死量或浓度(LD(LD100100或或LCLC100100)半数致死剂量或浓度半数致死剂量或浓度(LD(LD5050或或LCLC5050)最小致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度(MLD,LD01(MLD,LD01或或MLC,LC01)MLC,LC01)最大耐受剂量或浓度最大耐受剂量或浓度(MTD,LD(MTD,LD0 0或或MTC,LCMTC,LC0 0)48第48页，此课件共76页哦致死剂量致死剂量绝绝对对致致死死量量或或浓浓度度(absolute(absolute lethal lethal dose,dose,LDLD100100或或LCLC100100)：指指引引起起一一组组受受试试实实验验动动物物全全部部死死亡亡的的最最低低剂剂量量或或浓浓度度。由由于于一一个个群群体体中中，不不同同个个体体之之间间对对外外源源化化学学物物的的耐耐受受性性存存在在差差异异，个个别别个个体体耐耐受受性性过过高高，并并因因此此造造成成100100死死亡亡的的剂剂量量显显著著增增加加。所所以以表表示示一一种种外外源源化化学学物物的的毒毒性性高高低低或或对对不不同同外外源源化化学学物物的的毒毒性性进进行行比比较较时时，一一般般不不用用绝绝对对致致死死量量(LD(LDl00l00)，而而采采用用半半数数致致死死量量(LD(LD5050)。LDLD5050较较少少受受个个体体耐耐受受程程度差异的影响，较为准确。度差异的影响，较为准确。半半数数致致死死剂剂量量或或浓浓度度(median(median lethal lethal dose,dose,LDLD5050或或LCLC5050)：指指引引起起一一组组受受试试实实验验动动物物半半数数死死亡亡的的剂剂量量或或浓浓度度。用用LDLD5050表表示示时时，须须注注明明试试验验动动物物种种类类和和接接触触途途径径及及性性别别差差异异，甚甚至至应应注注明明95%95%的的可可信区间。信区间。49第49页，此课件共76页哦致死剂量致死剂量最最小小致致死死剂剂量量或或浓浓度度(minmal(minmal lethal lethal dose,dose,MLDMLD，LDLD0101或或MLCMLC，LCLC0101)：指指一一组组受受试试实实验验动动物物中中，仅仅引引起起个个别别动动物物死死亡亡的的最最小剂量或浓度。小剂量或浓度。最最大大耐耐受受（非非致致死死）剂剂量量或或浓浓度度(maximal(maximal tolerance tolerance dose,dose,MTDMTD，LDLD0 0或或MTCMTC，LCLC0 0)：指指一一组组受受试试实实验验动动物物中中，不不引引起起动动物物死死亡亡的最大剂量或浓度。的最大剂量或浓度。50第50页，此课件共76页哦阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量阈剂量（阈剂量（threshold dosethreshold dose）指化学物质引起受试指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量最小有作用剂量（minimal effect level,MELminimal effect level,MEL）。急性阈剂量（急性阈剂量（acute threshold dose,Limacute threshold dose,Limacac）为为与化学物质一次接触所得。与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量（慢性阈剂量（chronic threshold dose,Limchronic threshold dose,Limchch）则则为长期反复多次接触所得。为长期反复多次接触所得。准确测定阈剂量是很困难的，该概念只有理论上的准确测定阈剂量是很困难的，该概念只有理论上的意义。意义。51第51页，此课件共76页哦阈剂量和最大无作用剂量阈剂量和最大无作用剂量观察到的有害作用的最低剂量观察到的有害作用的最低剂量(lowest