拟胆碱药和抗胆碱药 (2)精选PPT.ppt
关于拟胆碱药和抗胆碱药(2)第1页，讲稿共59张，创作于星期一拟胆碱药和抗胆碱药拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergic and Anticholinergic Drugs1.M受体激动剂受体激动剂2.乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂3.M受体拮抗剂受体拮抗剂4.N受体拮抗剂受体拮抗剂第2页，讲稿共59张，创作于星期一第一节第一节 M受体激动剂受体激动剂muscarinic receptor agonists nM受体的结构及功能受体的结构及功能 nM受体激动剂的临床应用受体激动剂的临床应用 n胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂 n生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂n选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂 第3页，讲稿共59张，创作于星期一乙酰胆碱受体的分类乙酰胆碱受体的分类nM受体：受体：M1，M2，M3，M4，M5n N受体：受体：N1，N2第4页，讲稿共59张，创作于星期一ACh与与M1受体相互作用模式俯视图受体相互作用模式俯视图 M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。位于第六跨膜区。第5页，讲稿共59张，创作于星期一M受体激动剂的临床应用受体激动剂的临床应用nM样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。增加。nM受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。碱药。nM受体激动剂主要用于手术后腹气涨；降低眼内受体激动剂主要用于手术后腹气涨；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。痛。第6页，讲稿共59张，创作于星期一胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Chloride（）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 第7页，讲稿共59张，创作于星期一乙酰胆碱结构改造乙酰胆碱结构改造 nACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。nACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。低。nACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。第8页，讲稿共59张，创作于星期一胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系 五原子规则五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定氨甲酰基取代使酯键稳定第9页，讲稿共59张，创作于星期一胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症；口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 第10页，讲稿共59张，创作于星期一氯贝胆碱氯贝胆碱的手性的手性S-异构体的活性大大高于异构体的活性大大高于R-异构体异构体 第11页，讲稿共59张，创作于星期一生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼青光眼 槟槟榔碱榔碱Arecoline驱绦驱绦虫虫药药，泻药泻药第12页，讲稿共59张，创作于星期一生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂 毛果芸香碱毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。季铵正离子为活性形式。第13页，讲稿共59张，创作于星期一毛果芸香碱的稳定性毛果芸香碱的稳定性第14页，讲稿共59张，创作于星期一Pilocarpine的衍生药物的衍生药物前药：生物利用度，化学稳定性前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物氨甲酸酯类似物：长效：长效第15页，讲稿共59张，创作于星期一选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂n西维美林西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症年上市，口腔干燥症 n呫诺美林呫诺美林 Xanomeline（M1）阿尔茨海默病阿尔茨海默病 第16页，讲稿共59张，创作于星期一第二节第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors n乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理机理n可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂第17页，讲稿共59张，创作于星期一乙酰胆碱的生物合成及降解乙酰胆碱的生物合成及降解 第18页，讲稿共59张，创作于星期一乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE可逆复合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 游离酶游离酶 第19页，讲稿共59张，创作于星期一乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 第20页，讲稿共59张，创作于星期一可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n生物碱类：毒扁豆碱生物碱类：毒扁豆碱 n季铵类：季铵类：溴新斯的明溴新斯的明n叔胺类：盐酸多奈哌齐叔胺类：盐酸多奈哌齐 n其他类其他类第21页，讲稿共59张，创作于星期一可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromiden3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethyl-benzenaminium bromide n用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。第22页，讲稿共59张，创作于星期一Neostigmine Bromide的结构特点的结构特点第23页，讲稿共59张，创作于星期一Neostigmine Bromide的代谢的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，羟基苯基三甲铵，具有与具有与Neostigmine相似但较弱的活性相似但较弱的活性 第24页，讲稿共59张，创作于星期一Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 第25页，讲稿共59张，创作于星期一Neostigmine Bromide的发现的发现第26页，讲稿共59张，创作于星期一Neostigmine Bromide同型药物同型药物溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 第27页，讲稿共59张，创作于星期一非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗AD药药（不是胆碱酯酶的底物）（不是胆碱酯酶的底物）他克林他克林 Tacrine 多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil 卡巴拉汀卡巴拉汀 Rivastigmine 第28页，讲稿共59张，创作于星期一第三节第三节 M受体拮抗剂受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists n可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。的内脏绞痛等。n天然茄科生物碱类及其半合成类似物天然茄科生物碱类及其半合成类似物 n合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂 第29页，讲稿共59张，创作于星期一茄科生物碱类茄科生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂 阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 第30页，讲稿共59张，创作于星期一硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine Sulphate 托品（莨菪醇）托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）托品酸（莨菪酸）酯酯稳定性（碱性易水解）稳定性（碱性易水解）代谢代谢鉴别反应（托品酸鉴别反应（托品酸Vitali反应）反应）第31页，讲稿共59张，创作于星期一托品托品Tropine的立体化学的立体化学椅式构象椅式构象船式构象船式构象托烷（莨菪烷）托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子有两个手性碳原子C-1和和C-5，但由于内消旋而无旋光性。但由于内消旋而无旋光性。托品有托品有3个手性碳原子个手性碳原子C-1、C-3和和C-5，由于内消旋也无旋光性。，由于内消旋也无旋光性。第32页，讲稿共59张，创作于星期一托品酸的立体化学托品酸的立体化学 天然：天然：S-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化，消旋化，故故Atropine为外消旋体。为外消旋体。左旋体抗左旋体抗M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2倍倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强强850倍，毒性更大倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。外消旋体。第33页，讲稿共59张，创作于星期一茄科生物碱类的中枢作用：氧桥茄科生物碱类的中枢作用：氧桥，羟基，羟基 阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 第34页，讲稿共59张，创作于星期一Atropine的半合成类似物的半合成类似物第35页，讲稿共59张，创作于星期一Scopolamine的半合成类似物的半合成类似物支气管支气管胃肠道胃肠道M1，M3，长效吸入剂，长效吸入剂第36页，讲稿共59张，创作于星期一合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断M受体功能受体功能 合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式第37页，讲稿共59张，创作于星期一合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系1、R1和和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其尤其两个环不一样时活性更好两个环不一样时活性更好。R1和和R2也可以稠合成三也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和和R2为萘基为萘基时则无活性。时则无活性。第38页，讲稿共59张，创作于星期一合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系2、R3可以是可以是H，OH，CH2OH或或CONH2。由于。由于R3为为OH或或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比强，比R3为为H时抗胆碱活性强，所以大多数时抗胆碱活性强，所以大多数M受体受体强效拮抗剂的强效拮抗剂的R3为为OH。第39页，讲稿共59张，创作于星期一合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系3、X是酯键是酯键-COO-氨基醇酯类氨基醇酯类 X是是-O-氨基醚类氨基醚类 将将X去掉且去掉且R3为为OH 氨基醇类氨基醇类 将将X去掉且去掉且R3为为H，R1为酚苯基为酚苯基 氨基酚类氨基酚类 X是酰胺或将是酰胺或将X去掉且去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类为甲酰胺，氨基酰胺类 第40页，讲稿共59张，创作于星期一格隆溴铵格隆溴铵 奥芬那君奥芬那君 丙环定丙环定 托特罗定托特罗定 托吡卡胺托吡卡胺 异丙碘铵异丙碘铵 第41页，讲稿共59张，创作于星期一合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可上取代基也可形成杂环。形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，为最好，碳链长度一般在碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。性降低或消失。第42页，讲稿共59张，创作于星期一溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide nN-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-2-（9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy）ethyl-2-propanaminium bromide nPropantheline中枢副作用小，外周抗中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与胆碱作用与Atropine类似，类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。第43页，讲稿共59张，创作于星期一Synthesis of Propantheline Bromide 第44页，讲稿共59张，创作于星期一M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 第45页，讲稿共59张，创作于星期一第四节第四节 N受体拮抗剂受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists nN受体的结构及功能受体的结构及功能n神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。n神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。醉辅助药。第46页，讲稿共59张，创作于星期一N受体的结构受体的结构 n配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨受体亚型，骨骼肌为骼肌为N2受体亚型。受体亚型。n由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同五个亚基的类型和跨细胞膜通道。随分布不同五个亚基的类型和数目有所不同。数目有所不同。n每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区），第二跨膜区M2在通道内壁表面。在通道内壁表面。第47页，讲稿共59张，创作于星期一神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agentsn去极化型（去极化型（depolarizing）肌松药与）肌松药与N2受体结合并激受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。n非去极化型非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞）肌松药和乙酰胆碱竞争，与争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。给予抗胆碱酯酶药逆转。第48页，讲稿共59张，创作于星期一nondepolarizing neuromuscular blocking agents n生物碱类生物碱类N受体拮抗剂受体拮抗剂 n氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱 n四氢异喹啉类四氢异喹啉类N受体拮抗剂受体拮抗剂 n苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵 n甾类甾类N受体拮抗剂受体拮抗剂 n泮库溴铵泮库溴铵 第49页，讲稿共59张，创作于星期一氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride n化学结构属双化学结构属双-1-苄基四苄基四氢异喹啉类，为单季铵氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔结构，另一氮原子为叔胺盐。胺盐。n临床上第一个非去极化临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部现制成注射液用于腹部外科手术。外科手术。第50页，讲稿共59张，创作于星期一氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride n有两个手性中心（有两个手性中心（a和和b），有），有活性的右旋体活性的右旋体a为为S-构型，构型，b为为R-构型，构型，a和和b上的各一个氢原上的各一个氢原子互呈反式。子互呈反式。n分子中芳香环系对四氢异喹啉环分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。叠构象。n甲基化得到的双季铵结构，作用甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵强于单季铵9倍。两个季铵氮原倍。两个季铵氮原子间隔子间隔1012个碳原子是活性个碳原子是活性必需的。必需的。第51页，讲稿共59张，创作于星期一生物碱类生物碱类N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化n目的：保持或强化活性，降低毒性目的：保持或强化活性，降低毒性n保留药效结构保留药效结构n双季铵结构双季铵结构 n两个季铵氮原子间相隔两个季铵氮原子间相隔1012个原子个原子 n季铵氮原子上有较大取代基团季铵氮原子上有较大取代基团 n含有苄基四氢异喹啉结构含有苄基四氢异喹啉结构 n软药原理，加速药物代谢软药原理，加速药物代谢 第52页，讲稿共59张，创作于星期一Hofmann消除反应消除反应 第53页，讲稿共59张，创作于星期一生物碱类生物碱类N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的体，在季铵氮原子的 位上引入吸电子的酯基位上引入吸电子的酯基 第54页，讲稿共59张，创作于星期一苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate 避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为d-Tubocurarine Chloride的的1.5倍，起效快（倍，起效快（12 min），维持时间），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。安全的肌松药。第55页，讲稿共59张，创作于星期一Atracurium的同型药物的同型药物 Atracurium分子结构中有分子结构中有4个手性中心，以个手性中心，以1R-cis，1 R-cis的的顺苯磺阿曲库铵（顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性活性最强，为最强，为Atracurium Besilate的的3倍，无引起组胺释放和倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。心血管副作用，已用于临床。第56页，讲稿共59张，创作于星期一Atracurium的同型药物的同型药物第57页，讲稿共59张，创作于星期一泮库溴铵泮库溴铵Pancuronium Bromiden1，1-3，17-双双-（乙酰（乙酰氧基）氧基）-5-雄甾烷雄甾烷-2，16-二基二基双双-1-甲基哌啶鎓甲基哌啶鎓二溴化物二溴化物 n5 雄甾烷双季铵衍生物雄甾烷双季铵衍生物n无雄性激素作用无雄性激素作用 n大手术辅助药首选药物大手术辅助药首选药物 n n代谢：代谢：3-脱乙酰，脱乙酰，17-脱乙酰，脱乙酰，双脱乙酰（失活）双脱乙酰（失活）2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R 第58页，讲稿共59张，创作于星期一感感谢谢大大家家观观看看第59页，讲稿共59张，创作于星期一
