抗精神失常药和神经退行性疾病药精选PPT.ppt

关于抗精神失常药和关于抗精神失常药和神经退行性疾病药神经退行性疾病药第1页，讲稿共95张，创作于星期一学习目标学习目标u掌握抗精神病药的主要类型，吩噻嗪类药物的构效关系；抗掌握抗精神病药的主要类型，吩噻嗪类药物的构效关系；抗精神病药物氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氯普塞精神病药物氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氯普塞吨、舒必利、氯氮平、洛沙平、氟哌啶醇、奥氮平的结构、吨、舒必利、氯氮平、洛沙平、氟哌啶醇、奥氮平的结构、性质、药理作用；抗抑郁药的主要类型，丙咪嗪、氟西汀、性质、药理作用；抗抑郁药的主要类型，丙咪嗪、氟西汀、帕罗西汀的结构及药理作用。帕罗西汀的结构及药理作用。u熟悉丁酰苯类药物和三环类抗抑郁药的构效关系；西酞普兰、熟悉丁酰苯类药物和三环类抗抑郁药的构效关系；西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀的结构及药理作用；抗老年痴呆临床主要舍曲林、帕罗西汀的结构及药理作用；抗老年痴呆临床主要使用药物和作用机制。多奈哌齐的结构性质和主要用途。使用药物和作用机制。多奈哌齐的结构性质和主要用途。u抗帕金森病药的分类，左旋多巴、罗匹尼罗，苄丝肼，卡别多巴的结抗帕金森病药的分类，左旋多巴、罗匹尼罗，苄丝肼，卡别多巴的结构、性质和药理作用构、性质和药理作用。第2页，讲稿共95张，创作于星期一 精神失常精神失常（psychiatricdisorders）u精神失常由多种原因引起的以精神活动障碍为特征的一类疾精神失常由多种原因引起的以精神活动障碍为特征的一类疾病病u治疗这类疾病的药物统称为抗精神失常药。治疗这类疾病的药物统称为抗精神失常药。u根据药物的适应证可分为根据药物的适应证可分为u抗精神病药物（抗精神病药物（antipsychoticdrugs）、）、u抗抑郁药物（抗抑郁药物（antidepressantdrugs）、）、u抗躁狂药物（抗躁狂药物（antimanicdrugs）、）、u抗焦虑药物（抗焦虑药物（antianxietydrugs）。）。u神经退行性疾病也是精神失常的一种主要形式，神经退行性疾病也是精神失常的一种主要形式，u包括阿尔茨海默病（包括阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）和帕金森病（和帕金森病（Parkinsonsdisease，PD）。）。第3页，讲稿共95张，创作于星期一第一节第一节 抗精神病药物抗精神病药物u抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症（schizophrenia），），也称抗精神分裂症药。也称抗精神分裂症药。u特点：对精神活动具有较强的选择性抑制作用，在不影响意特点：对精神活动具有较强的选择性抑制作用，在不影响意识清醒的条件下，能有效地控制精神病人激动、敌意、好斗、识清醒的条件下，能有效地控制精神病人激动、敌意、好斗、以及改善妄想、幻想、思维或者错觉错乱，使患者适应社会以及改善妄想、幻想、思维或者错觉错乱，使患者适应社会生活生活。第4页，讲稿共95张，创作于星期一抗精神病药物分类抗精神病药物分类u化学结构分为六类：化学结构分为六类：u吩噻嗪类：吩噻嗪类：u硫杂蒽类：硫杂蒽类：u丁酰苯类：丁酰苯类：u苯甲酰胺类：苯甲酰胺类：u二苯并二氮二苯并二氮zaozi001类：类：u其他类药物其他类药物 第5页，讲稿共95张，创作于星期一 一、吩噻嗪类抗精神病药物一、吩噻嗪类抗精神病药物u氯丙嗪氯丙嗪（chlorpromazine）是第一个用于）是第一个用于治疗治疗精神分裂症的药物，它是在抗组胺药精神分裂症的药物，它是在抗组胺药异丙嗪异丙嗪（promethazine）的构效关系研究过程中发现得到的，是吩噻）的构效关系研究过程中发现得到的，是吩噻嗪类抗精神病药物的典型代表。嗪类抗精神病药物的典型代表。吩噻嗪类结构吩噻嗪类结构 盐酸盐酸氯丙嗪氯丙嗪第6页，讲稿共95张，创作于星期一吩噻嗪类吩噻嗪类理化性质理化性质u本类药物母核吩噻嗪环极易被氧化剂氧化变色，本类药物母核吩噻嗪环极易被氧化剂氧化变色，并随着取代基不同，所显颜色会有所差异。并随着取代基不同，所显颜色会有所差异。u此性质可用于本类药物的鉴别。此性质可用于本类药物的鉴别。第7页，讲稿共95张，创作于星期一u部分病人用药后，在强光照射下发生严重的光化毒反应，如部分病人用药后，在强光照射下发生严重的光化毒反应，如皮肤产生红疹。皮肤产生红疹。u由于吩噻嗪在光照下分解，发生氧化反应，产生的自由基与由于吩噻嗪在光照下分解，发生氧化反应，产生的自由基与体内的蛋白质结合引发过敏反应。体内的蛋白质结合引发过敏反应。u因此，服用本类药物的病人减少户外活动，避免阳光直接照因此，服用本类药物的病人减少户外活动，避免阳光直接照射。射。光化毒反应光化毒反应第8页，讲稿共95张，创作于星期一吩噻嗪类吩噻嗪类作用机制作用机制u主要通过与多巴胺竞争多巴胺受体从而阻断了中脑主要通过与多巴胺竞争多巴胺受体从而阻断了中脑-皮质通皮质通路和中脑路和中脑-边缘通路起到抗精神病作用。边缘通路起到抗精神病作用。u1964年年Cordon等提出多巴胺受体由等提出多巴胺受体由ABCABC三部分组成：三部分组成：第9页，讲稿共95张，创作于星期一u口服易吸收，不规则，个体差异大，吸收速度受胃内食物的影响。口服易吸收，不规则，个体差异大，吸收速度受胃内食物的影响。肌内注射的生物利用度是口服的肌内注射的生物利用度是口服的4 41010倍。倍。u脂溶性高，易透过血脑屏障，脑内浓度为脂溶性高，易透过血脑屏障，脑内浓度为血浆血浆浓度的浓度的1010倍倍u血浆蛋白结合率为血浆蛋白结合率为90%90%以上，半衰期约为以上，半衰期约为10102020小时。小时。u主要代谢在主要代谢在肝脏肝脏经微粒体代谢酶氧化，代谢过程较为复杂经微粒体代谢酶氧化，代谢过程较为复杂 可可检测到的代谢物至少有几十种以上，其中某些具有生物活性。检测到的代谢物至少有几十种以上，其中某些具有生物活性。u原药及其代谢物主要分布在脑内，也可以通过胎盘屏障进入胎血循环。原药及其代谢物主要分布在脑内，也可以通过胎盘屏障进入胎血循环。吩噻嗪类吩噻嗪类体内吸收和代谢体内吸收和代谢第10页，讲稿共95张，创作于星期一吩噻嗪类吩噻嗪类构效关系构效关系第11页，讲稿共95张，创作于星期一盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪（chlorpromazinehydrochloride）u 化学名为化学名为N,N-二甲基二甲基-2-氯氯-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐（2-chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanaminehydrochloride），又名冬眠灵（），又名冬眠灵（wintermine）。）。本品为白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦，有引湿性。本品为白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦，有引湿性。极易溶于水，易溶于乙醇和氯仿，在乙醚和苯中不溶。极易溶于水，易溶于乙醇和氯仿，在乙醚和苯中不溶。mp.194198，游离碱，游离碱pKa9.3 。第12页，讲稿共95张，创作于星期一盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪理化性质理化性质u白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦，有引湿性。白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦，有引湿性。u极易溶于水，易溶于乙醇和氯仿，在乙醚和苯中不溶。游极易溶于水，易溶于乙醇和氯仿，在乙醚和苯中不溶。游离碱离碱pKa9.3。ump.194198，u水溶液遇硝酸溶液被氧化显红色，渐变为淡黄色。水溶液遇硝酸溶液被氧化显红色，渐变为淡黄色。第13页，讲稿共95张，创作于星期一盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪理化性质理化性质u本品注射液在日光作用下变质：本品注射液在日光作用下变质：pHpH往往下降。往往下降。u在空气或日光中放置，渐变为红棕色。在空气或日光中放置，渐变为红棕色。因为分子中的吩噻嗪母核极易被氧化。因为分子中的吩噻嗪母核极易被氧化。u防止其氧化变质措施：防止其氧化变质措施：制备本品注射液时，加入抗氧化剂均可阻止变色。制备本品注射液时，加入抗氧化剂均可阻止变色。对氢醌、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠（保险粉）对氢醌、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠（保险粉）VcVc第14页，讲稿共95张，创作于星期一u作用机制和体内代谢过程吩噻嗪类一致作用机制和体内代谢过程吩噻嗪类一致作用机制作用机制第15页，讲稿共95张，创作于星期一u具有具有镇静镇静、抗精神病、镇吐、降低体温；、抗精神病、镇吐、降低体温；u-肾上腺素能受体及肾上腺素能受体及M-M-胆碱能受体阻断、抗组织胺、影响内胆碱能受体阻断、抗组织胺、影响内分泌等作用；分泌等作用；u临床用于控制精神分裂症或其它精神病的躁动、紧张不安、临床用于控制精神分裂症或其它精神病的躁动、紧张不安、幻觉幻觉、妄妄想想等症状；等症状；u治疗各种原因引起的呕吐；治疗各种原因引起的呕吐；u亦用于亦用于低温麻醉低温麻醉及人工冬眠；及人工冬眠；u与镇痛药合用治疗癌症晚期病人的剧痛。与镇痛药合用治疗癌症晚期病人的剧痛。盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪药理作用药理作用第16页，讲稿共95张，创作于星期一u会引起结节会引起结节-漏斗通路和黑质漏斗通路和黑质-纹状体通路的阻断，导致内分泌作纹状体通路的阻断，导致内分泌作用血液中的催乳素增高，促皮质素减少，垂体生长素减少以及用血液中的催乳素增高，促皮质素减少，垂体生长素减少以及锥体外系综合症导致的运动不能、静坐不能、肌肉张力障碍等锥体外系综合症导致的运动不能、静坐不能、肌肉张力障碍等问题。问题。u同时阻断同时阻断受体和受体和M受体，引起体位性低血压、体温下降和口受体，引起体位性低血压、体温下降和口干、便秘、视力模糊等不良反应。干、便秘、视力模糊等不良反应。u本品药后应静卧本品药后应静卧12小时，血压过低者可静脉滴注去甲肾上腺素，小时，血压过低者可静脉滴注去甲肾上腺素，禁用肾上腺素。长期大量应用本品可出现锥体外系反应和内分禁用肾上腺素。长期大量应用本品可出现锥体外系反应和内分泌紊乱等。泌紊乱等。盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪不良反应不良反应第17页，讲稿共95张，创作于星期一u根据生物电子等排原理，用碳原子替换吩噻嗪母核上的根据生物电子等排原理，用碳原子替换吩噻嗪母核上的1010位氮位氮原子，并通过双键与碱性侧链相连，得到硫杂蒽类抗精神病药物。原子，并通过双键与碱性侧链相连，得到硫杂蒽类抗精神病药物。u药物的特点：是分子结构中存在双键；药物的特点：是分子结构中存在双键；u有顺式（有顺式（Z Z）和反式（）和反式（E E）两种异构体；）两种异构体；u顺式的作用比反式强顺式的作用比反式强7 7倍，可能是顺式异构体与多巴胺分倍，可能是顺式异构体与多巴胺分子有较好的重叠所致。子有较好的重叠所致。二、硫杂蒽类抗精神病药物二、硫杂蒽类抗精神病药物第18页，讲稿共95张，创作于星期一氯普噻吨氯普噻吨(chlorprothixene)替沃噻吨替沃噻吨(thiochizene)常用的硫杂蒽类抗精神病药常用的硫杂蒽类抗精神病药物物用于精神分裂症、焦虑性神经官能症用于精神分裂症、焦虑性神经官能症以及更年期抑郁症。口服以及更年期抑郁症。口服1 13 3小时小时达血药峰值。肌注后作用时间达血药峰值。肌注后作用时间1212小时以上。在肝内代谢，半衰小时以上。在肝内代谢，半衰期约为期约为3030小时，大部分经肾脏排小时，大部分经肾脏排泄。泄。用于急慢性精神分裂症的淡漠、用于急慢性精神分裂症的淡漠、孤独、主动性减退等症状。也用孤独、主动性减退等症状。也用于焦虑性神经官能症。尚有镇吐于焦虑性神经官能症。尚有镇吐及轻微的降压和解痉作用。及轻微的降压和解痉作用。第19页，讲稿共95张，创作于星期一珠氯噻醇珠氯噻醇(zuclopenthixol)氟哌噻吨氟哌噻吨(flupenthixol)硫硫杂蒽蒽类抗精神病抗精神病药u用于有焦虑和幻觉症状的精神病、青春用于有焦虑和幻觉症状的精神病、青春期痴呆、躁狂及焦虑周期性精神病。期痴呆、躁狂及焦虑周期性精神病。u口服后口服后3 36 6小时达血药峰值，绝对生物利用小时达血药峰值，绝对生物利用度为度为2525，在肝、肺、肠、肾中浓度高，在肝、肺、肠、肾中浓度高，在大脑浓度低，半衰期为在大脑浓度低，半衰期为2020小时，在肝脏代小时，在肝脏代谢谢 。u作用比氯普噻吨强作用比氯普噻吨强4 48 8倍，镇静作用倍，镇静作用较弱，具有抗焦虑、抗抑郁作用。较弱，具有抗焦虑、抗抑郁作用。u适用于急、慢性精神分裂症、忧郁症及忧适用于急、慢性精神分裂症、忧郁症及忧郁性神经官能症。郁性神经官能症。u禁用于躁狂症病人禁用于躁狂症病人 。第20页，讲稿共95张，创作于星期一u特点：具有吗啡样活性外，还具有氯丙嗪样的作用。特点：具有吗啡样活性外，还具有氯丙嗪样的作用。u为了消除吗啡样活性，同时提高氯丙嗪样的作用，进为了消除吗啡样活性，同时提高氯丙嗪样的作用，进行了一系列的结构改造，发现具有较强抗精神病作用行了一系列的结构改造，发现具有较强抗精神病作用的丁酰苯类。的丁酰苯类。u氟哌啶醇氟哌啶醇（haloperidol）是本类最早应用于临床的是本类最早应用于临床的药物。药物。三、丁酰苯类抗精神病药三、丁酰苯类抗精神病药第21页，讲稿共95张，创作于星期一丁酰苯类构效关系 第22页，讲稿共95张，创作于星期一u化学名为化学名为1-（4-氟苯基）氟苯基）-4-4-（4-氯苯基）氯苯基）-4-羟基羟基-1-哌啶基哌啶基-1-丁酮丁酮（4-4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone），又名氟哌啶苯，卤吡醇。），又名氟哌啶苯，卤吡醇。u本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味。溶于氯仿，略溶于本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味。溶于氯仿，略溶于乙醇，微溶于乙醚，几乎不溶于水。乙醇，微溶于乙醚，几乎不溶于水。mp.149153，pKa8.3。氟哌啶醇氟哌啶醇（haloperidol）第23页，讲稿共95张，创作于星期一u室温避光条件下稳定，受光照射颜色加深。室温避光条件下稳定，受光照射颜色加深。u105105干燥时，发生部分降解，可能是脱水产物。干燥时，发生部分降解，可能是脱水产物。u氟哌啶醇可与乳糖中的杂质氟哌啶醇可与乳糖中的杂质5-5-羟甲基羟甲基-2-2-糠醛发生反应，影响其糠醛发生反应，影响其片剂的稳定性。片剂的稳定性。u片剂处方中避免使用乳糖片剂处方中避免使用乳糖。氟哌啶醇氟哌啶醇理化性质理化性质第24页，讲稿共95张，创作于星期一u本品的抗精神病作用与其阻断脑内多巴胺受体本品的抗精神病作用与其阻断脑内多巴胺受体及促进脑内多巴胺的转化有关。对外周自主神及促进脑内多巴胺的转化有关。对外周自主神经系统无明显作用，抗肾上腺素作用较弱，无经系统无明显作用，抗肾上腺素作用较弱，无抗组胺作用。抗组胺作用。氟哌啶醇氟哌啶醇药理作用药理作用第25页，讲稿共95张，创作于星期一u口服吸收快，血浆蛋白结合率约口服吸收快，血浆蛋白结合率约92%，有首过效应，生物利用度为，有首过效应，生物利用度为40%70%，口服口服2-62-6小时血药浓度达峰值，半衰期为小时血药浓度达峰值，半衰期为2121小时。小时。u在肝脏内广泛被代谢，仅在肝脏内广泛被代谢，仅1%的药物以原形由尿排出。的药物以原形由尿排出。u主要代谢途径由主要代谢途径由CYP3A4催化发生羰基还原反应、氧化性催化发生羰基还原反应、氧化性N-脱烷基反应、脱水反应、脱烷基反应、脱水反应、羟基与葡萄糖醛酸结合反应等，活性代谢物为羰基还原反应所产生的代谢物。羟基与葡萄糖醛酸结合反应等，活性代谢物为羰基还原反应所产生的代谢物。氟哌啶醇氟哌啶醇吸收与代谢吸收与代谢第26页，讲稿共95张，创作于星期一u主要用途：用于精神分裂症、焦虑性神经官能症、主要用途：用于精神分裂症、焦虑性神经官能症、呕吐及顽固性呃逆等。与哌替啶呕吐及顽固性呃逆等。与哌替啶(pethidine)合用可增合用可增强其镇痛作用。强其镇痛作用。u不良反应：锥体外系反应较常见，有致畸作用不良反应：锥体外系反应较常见，有致畸作用u用药注意：剂量个体化，长期用药者应注意观察迟发性用药注意：剂量个体化，长期用药者应注意观察迟发性运动障碍的早期症状，禁止突然停药，以免出现迟发性运动障碍的早期症状，禁止突然停药，以免出现迟发性运动障碍。运动障碍。本品可致畸，并可从乳汁中分泌，孕妇及哺乳期妇女禁用。本品可致畸，并可从乳汁中分泌，孕妇及哺乳期妇女禁用。氟哌啶醇氟哌啶醇主要用途主要用途第27页，讲稿共95张，创作于星期一u对丁酰苯类抗精神病药物的结构改造过程中得到二苯丁基对丁酰苯类抗精神病药物的结构改造过程中得到二苯丁基哌啶类抗精神病药物哌啶类抗精神病药物该类药物特点：该类药物特点：u对位有氟原子取代的苯基替换丁酰苯类分子结构中的酮基对位有氟原子取代的苯基替换丁酰苯类分子结构中的酮基部分。部分。u可阻断多巴胺受体又可拮抗钙离子通道。可阻断多巴胺受体又可拮抗钙离子通道。u为长效抗精神病药物，适用于各种精神分裂症，对急性、为长效抗精神病药物，适用于各种精神分裂症，对急性、慢性、幻觉、妄想等症状，疗效较好慢性、幻觉、妄想等症状，疗效较好。二苯丁基哌啶类二苯丁基哌啶类第28页，讲稿共95张，创作于星期一 二苯丁基哌啶类抗精神病药二苯丁基哌啶类抗精神病药 u匹莫齐特匹莫齐特pimozideu氟斯必林氟斯必林fluspirileneu五氟利多五氟利多penfluridol对急性精神分裂有效。口服后一对急性精神分裂有效。口服后一半被吸收，有明显的首过代谢。半被吸收，有明显的首过代谢。.本品用于治疗各种精神分裂症。本品用于治疗各种精神分裂症。口服吸收缓慢，口服吸收缓慢，2472小时达血小时达血药峰值。吸收后贮存于药峰值。吸收后贮存于脂肪组织脂肪组织，释放缓慢，逐渐透入脑组织。释放缓慢，逐渐透入脑组织。本品为微晶悬浮注射剂，注射后本品为微晶悬浮注射剂，注射后可维持一周，可维持一周，1-10mg/周。周。第29页，讲稿共95张，创作于星期一u在在对对局局麻麻药药普普鲁鲁卡卡因因胺胺的的结结构构改改造造中中发发现现了了苯苯甲甲酰酰胺类抗精神病药物。胺类抗精神病药物。u该该类类药药物物可可选选择择性性地地阻阻断断多多巴巴胺胺受受体体，具具有有作用强而副作用小的优点，作用强而副作用小的优点，u可用于精神分裂症和顽固性呕吐的对症治疗。可用于精神分裂症和顽固性呕吐的对症治疗。四、苯甲酰胺类药物四、苯甲酰胺类药物第30页，讲稿共95张，创作于星期一u舒必利舒必利sulpirideu硫必利硫必利tiaprideu瑞莫必利瑞莫必利remoxiprideu奈莫必利奈莫必利nemonapride常用的苯甲酰胺类抗精神病药常用的苯甲酰胺类抗精神病药物物用于精神分裂症紧张型和偏执型。用于精神分裂症紧张型和偏执型。用于治疗舞蹈病、抽动用于治疗舞蹈病、抽动-秽语秽语综合症、老年性精神病、急慢综合症、老年性精神病、急慢性酒精中毒等性酒精中毒等。用于急、慢性精神分裂症和以用于急、慢性精神分裂症和以妄想、幻觉和思维紊乱为主要妄想、幻觉和思维紊乱为主要症状的其他精神病。症状的其他精神病。能改善幻觉和妄想等症状，作能改善幻觉和妄想等症状，作用与氟哌啶醇相似，比氯丙嗪用与氟哌啶醇相似，比氯丙嗪强。强。第31页，讲稿共95张，创作于星期一u抗精神病药物的毒副作用：抗精神病药物的毒副作用：锥体外系反应和迟发性运动障碍等。锥体外系反应和迟发性运动障碍等。u氯氮平氯氮平（clozapine）具有较好的抗精神病作用，且锥体外系反具有较好的抗精神病作用，且锥体外系反应及迟发性运动障碍等毒副作用较轻，表明抗精神病作用与锥应及迟发性运动障碍等毒副作用较轻，表明抗精神病作用与锥体外系副作用是可以分开的。体外系副作用是可以分开的。u氯氮平作用机制与经典的抗精神病药物不同。氯氮平作用机制与经典的抗精神病药物不同。u在氯氮平的启示下发现了非典型的二苯并二氮在氯氮平的启示下发现了非典型的二苯并二氮zaozi001类抗精神类抗精神病药物。病药物。五、二苯并二氮五、二苯并二氮zaozi001类药物类药物第32页，讲稿共95张，创作于星期一非典型的其他抗精神病药物非典型的其他抗精神病药物特点：对特点：对5-HT25-HT2及多巴胺及多巴胺DA2DA2受体有拮抗的作用，受体有拮抗的作用，疗效高，没有或者较少的锥体外系反应，迟发性疗效高，没有或者较少的锥体外系反应，迟发性运动障碍等毒副作用较轻。运动障碍等毒副作用较轻。六、其他类药物六、其他类药物第33页，讲稿共95张，创作于星期一利培酮利培酮risperidone阿立哌唑阿立哌唑aripiprazole齐拉西酮齐拉西酮ziprasidone代表药物代表药物用于急性和慢性精神分裂症。用于急性和慢性精神分裂症。代谢物代谢物9-9-羟基羟基-利培酮作用与利培酮作用与本品相似。本品相似。第三代非典型抗精神病第三代非典型抗精神病药物，用于精神分裂症药物，用于精神分裂症。为非典型抗精神病药，结构为非典型抗精神病药，结构与吩噻嗪类或丁酞苯类不同。与吩噻嗪类或丁酞苯类不同。能抑制突触对能抑制突触对5-5-羟色胺和去羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。甲肾上腺素的再摄取。第34页，讲稿共95张，创作于星期一u主要临床特征：情绪异常低落，与正常情绪低落的区别主要临床特征：情绪异常低落，与正常情绪低落的区别在于程度和性质上超过正常的界限，常有强烈的自杀倾在于程度和性质上超过正常的界限，常有强烈的自杀倾向，也伴随有自主神经和躯体症状。向，也伴随有自主神经和躯体症状。第二节 抗抑郁药物抗抑郁药物第35页，讲稿共95张，创作于星期一u去甲肾上腺素再摄取抑制剂，去甲肾上腺素再摄取抑制剂，u选择性选择性5-5-羟色胺再摄取抑制剂，羟色胺再摄取抑制剂，u单胺氧化酶抑制剂，单胺氧化酶抑制剂，u5-5-羟色胺与去甲肾上腺素重摄取抑制剂等。羟色胺与去甲肾上腺素重摄取抑制剂等。抗抑郁药分类抗抑郁药分类第36页，讲稿共95张，创作于星期一u三环类抗抑郁药（三环类抗抑郁药（tricyclicantidepressants，TCAs）u结构特点：具有一个二苯并氮杂结构特点：具有一个二苯并氮杂zaozi001母环和一个具有叔母环和一个具有叔胺或仲胺的碱性侧链。胺或仲胺的碱性侧链。u主要作用机制：主要作用机制：u通过选择性抑制中枢神经突触前膜对去甲肾上腺素的再摄通过选择性抑制中枢神经突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取，增强中枢神经系统去甲肾上腺素的功能，从而起到抗取，增强中枢神经系统去甲肾上腺素的功能，从而起到抗抑郁的作用。抑郁的作用。去甲肾上腺素再摄取抑制剂去甲肾上腺素再摄取抑制剂第37页，讲稿共95张，创作于星期一去甲肾上腺素再摄取抑制剂去甲肾上腺素再摄取抑制剂 第二节第二节 抗抑郁药物抗抑郁药物 选择性选择性5-5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂 单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂 5-5-羟色胺与去甲肾上腺素重摄取抑制剂羟色胺与去甲肾上腺素重摄取抑制剂 第38页，讲稿共95张，创作于星期一u去甲肾上腺素再摄取抑制剂（去甲肾上腺素再摄取抑制剂（noradrenaline-reuptakeinhibitors）多为三环类化合物，或称三环类）多为三环类化合物，或称三环类抗抑郁药抗抑郁药u特点：具有一个二苯并氮杂特点：具有一个二苯并氮杂zaozi001母环和一个具母环和一个具有叔胺或仲胺的碱性侧链。有叔胺或仲胺的碱性侧链。u通过选择性抑制中枢神经突触前膜对去甲肾上腺素的再通过选择性抑制中枢神经突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取，增强中枢神经系统去甲肾上腺素的功能，从而起摄取，增强中枢神经系统去甲肾上腺素的功能，从而起到抗抑郁的作用。到抗抑郁的作用。一、一、去甲肾上腺素再摄取抑制剂去甲肾上腺素再摄取抑制剂 第39页，讲稿共95张，创作于星期一氯米帕明氯米帕明(clomipramine)曲米帕明曲米帕明(trimipramine)阿米替林阿米替林(amitriptyline)阿莫沙平阿莫沙平(amoxapine)常用的三环类抗抑郁药物常用的三环类抗抑郁药物第40页，讲稿共95张，创作于星期一三环类三环类药物药物构效关系构效关系第41页，讲稿共95张，创作于星期一盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪（imipraminehydrochloride）化学名化学名N,N-二甲基二甲基-10,11-二氢二氢-3-氯氯-5H-二苯并二苯并b,f氮杂氮杂zaozi001-5-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐。白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，mp.170175。易溶于水、乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚。易溶于水、乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚。其游离碱的其游离碱的pKa为为9.5。遇光渐变色，应避光贮存。遇光渐变色，应避光贮存。第42页，讲稿共95张，创作于星期一盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪代谢及药理作用代谢及药理作用u易从胃肠道吸收，在肝脏中代谢，经去甲基生成主要的活性易从胃肠道吸收，在肝脏中代谢，经去甲基生成主要的活性代谢产物去甲丙咪嗪。丙咪嗪和去甲丙咪嗪可进一步发生氧代谢产物去甲丙咪嗪。丙咪嗪和去甲丙咪嗪可进一步发生氧化代谢生成化代谢生成2-2-羟基代谢物而失活，最后与葡萄糖醛酸结合经尿排出羟基代谢物而失活，最后与葡萄糖醛酸结合经尿排出体外。治疗血药浓度体外。治疗血药浓度95ng/ml95ng/ml，半衰期为，半衰期为6 62020小时，小时，70%70%代谢物代谢物由尿排出，由尿排出，22%22%由粪便排泄由粪便排泄。第43页，讲稿共95张，创作于星期一u本品用于内源性抑郁症、反应性抑郁症及更年期抑郁症，本品用于内源性抑郁症、反应性抑郁症及更年期抑郁症，尤以情感性障碍抑郁症疗效显著。尤以情感性障碍抑郁症疗效显著。u使用本品治疗初期可能出现抗胆碱能反应，如多汗、口干、视使用本品治疗初期可能出现抗胆碱能反应，如多汗、口干、视物模糊、排尿困难和便秘等。物模糊、排尿困难和便秘等。u常见中枢神经系统不良反应为嗜睡、震颤、眩晕，可发生常见中枢神经系统不良反应为嗜睡、震颤、眩晕，可发生体位性低血压体位性低血压。盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪药理作用药理作用第44页，讲稿共95张，创作于星期一u一般认为，神经症病因是由于大脑神经递质在神经突触间的浓度相对一般认为，神经症病因是由于大脑神经递质在神经突触间的浓度相对或绝对不足，导致整体精神活动和心理功能的全面性低下状态。丙咪或绝对不足，导致整体精神活动和心理功能的全面性低下状态。丙咪嗪是通过抑制中枢神经对去甲肾上腺素和嗪是通过抑制中枢神经对去甲肾上腺素和5-5-羟色胺的再吸收治疗抑羟色胺的再吸收治疗抑郁症。但随着科学研究的深入，对抑郁症提出了新的生理病因郁症。但随着科学研究的深入，对抑郁症提出了新的生理病因机制。机制。20072007年年自然自然首度揭示了强迫、焦虑和压抑的生理机制，首度揭示了强迫、焦虑和压抑的生理机制，指出指出“皮质纹状体丘脑皮质回路皮质纹状体丘脑皮质回路”出现信息传导不畅是神出现信息传导不畅是神经症的病理原因，神经回路学说也得到进一步验证，指出抑郁症是经症的病理原因，神经回路学说也得到进一步验证，指出抑郁症是心灵呼吸的哮喘症，以此原理开发的思维自助方法，为神经症患者心灵呼吸的哮喘症，以此原理开发的思维自助方法，为神经症患者摆脱药物依赖不再复发提供了参考。摆脱药物依赖不再复发提供了参考。知识链接知识链接抑郁症生理病因新机制抑郁症生理病因新机制第45页，讲稿共95张，创作于星期一二、选择性二、选择性5-5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂u特点：特点：u可选择性抑制突触前膜可选择性抑制突触前膜5-HT5-HT的再摄取，提高突触间隙中的再摄取，提高突触间隙中5-HT5-HT的浓度从而起到抗抑郁的作用，为第二代的抗抑的浓度从而起到抗抑郁的作用，为第二代的抗抑郁药。郁药。u对对5-HT5-HT再摄取的抑制作用选择性强，对去甲肾上腺素、多再摄取的抑制作用选择性强，对去甲肾上腺素、多巴胺、组胺及胆碱能神经影响较小，巴胺、组胺及胆碱能神经影响较小，u口服吸收良好，生物利用度高，耐受性好，疗效与三环类抗抑口服吸收良好，生物利用度高，耐受性好，疗效与三环类抗抑郁药相当，不良反应较少。郁药相当，不良反应较少。第46页，讲稿共95张，创作于星期一公交车司机李某，公交车司机李某，28岁，岁，因工作长期精神紧张而患因工作长期精神紧张而患抑郁症。他常用苯海拉明和抑郁症。他常用苯海拉明和地匹福林地匹福林（dipivefrine）滴眼治疗青光眼，血压偏高，但并未用药治疗。现有滴眼治疗青光眼，血压偏高，但并未用药治疗。现有4个抗抑郁的药物：地昔帕明，氟西汀，苯乙肼，阿米个抗抑郁的药物：地昔帕明，氟西汀，苯乙肼，阿米替林。请为病人从中推荐一个药物并说明理由。替林。请为病人从中推荐一个药物并说明理由。案案例例第47页，讲稿共95张，创作于星期一 氟西汀能选择性抑制氟西汀能选择性抑制5-HT的再摄取，延长和增加的再摄取，延长和增加5-HT的作用，从而产生抗抑郁作用。不影响胆碱受体，组胺受体或的作用，从而产生抗抑郁作用。不影响胆碱受体，组胺受体或 肾上腺素受体功能，副作用较轻，适用于大多数抑郁患者。肾上腺素受体功能，副作用较轻，适用于大多数抑郁患者。地昔帕明是丙咪嗪的脱甲基代谢物，是肾上腺素的前药，因地昔帕明是丙咪嗪的脱甲基代谢物，是肾上腺素的前药，因患者使用地匹福林治疗青光眼，选用此药有可能干扰地匹福患者使用地匹福林治疗青光眼，选用此药有可能干扰地匹福林的作用。苯乙肼属单胺氧化酶抑制剂，可能会对拟肾上腺林的作用。苯乙肼属单胺氧化酶抑制剂，可能会对拟肾上腺素的地匹福林的代谢有影响。阿米替林的情况与地昔帕明类素的地匹福林的代谢有影响。阿米替林的情况与地昔帕明类似似。分分析析第48页，讲稿共95张，创作于星期一第三节第三节 抗阿尔茨海默病药物抗阿尔茨海默病药物第49页，讲稿共95张，创作于星期一u又称为早老性痴呆，是一种神经退行性疾病。又称为早老性痴呆，是一种神经退行性疾病。u1907年德国神经病理学家年德国神经病理学家AloisAlzheimer首先对其进行描述首先对其进行描述。阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）第50页，讲稿共95张，创作于星期一u病理特征：在大脑皮层和海马区出现病理特征：在大脑皮层和海马区出现-淀粉样蛋白淀粉样蛋白(-amyloidprotein，A)聚集形成的老年斑聚集形成的老年斑(SP)，Tau蛋白异常聚集形成的神蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结（经原纤维缠结（NFT）以及脑皮层和海马区神经细胞减少。）以及脑皮层和海马区神经细胞减少。u临床特征：隐袭起病，进行性智能衰退、言语障碍和行为异常，并伴临床特征：隐袭起病，进行性智能衰退、言语障碍和行为异常，并伴有幻觉及有幻觉及/或妄想、易激惹，多伴有人格改变。或妄想、易激惹，多伴有人格改变。AD主要病理特征和临床特征主要病理特征和临床特征第51页，讲稿共95张，创作于星期一AD发病的相关假说发病的相关假说uA级联假说级联假说u胆碱能损伤假说胆碱能损伤假说u胆固醇变化假说胆固醇变化假说u自由基损伤假说自由基损伤假说u钙离子通道受损假说钙离子通道受损假说u炎症反应假说炎症反应假说u线粒体机能障碍假说线粒体机能障碍假说u细胞凋亡假说等。细胞凋亡假说等。第52页，讲稿共95张，创作于星期一u药物学家药物学家J.Gril和和J.Cummings把把AD的药物治疗靶标分为的药物治疗靶标分为两组：两组：u一组是针对症状治疗的药物靶标，包括以神经递质为基一组是针对症状治疗的药物靶标，包括以神经递质为基础的胆碱酯酶、烟碱、毒蕈碱、础的胆碱酯酶、烟碱、毒蕈碱、-氨基丁酸、天冬氨酸、氨基丁酸、天冬氨酸、血清素（血清素（5-HT1A,5-HT4和和5-HT6）和组胺）和组胺H3受体，还受体，还有其他的类磷酸酯酶和有其他的类磷酸酯酶和PPAR-受体；受体；u另一组是用于改善疾病的靶标与另一组是用于改善疾病的靶标与A、tau蛋白和神经保护作蛋白和神经保护作用密切相关。用密切相关。药物治疗药物治疗AD靶标靶标第53页，讲稿共95张，创作于星期一根据作用机制分类：根据作用机制分类：u乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂u抑制抑制A A 生成的药物生成的药物u抑制抑制A A 聚集的药物聚集的药物u具有神经保护和促进大脑功能恢复的药物具有神经保护和促进大脑功能恢复的药物抗抗AD药物分类第54页，讲稿共95张，创作于星期一知识链接知识链接胆碱能假说胆碱能假说胆碱能假说：胆碱能假说：在大脑基底的胆碱能在大脑基底的胆碱能神经元功能退化和大神经元功能退化和大脑皮层及其他区域相脑皮层及其他区域相关胆碱能神经传递的关胆碱能神经传递的丢失是造成丢失是造成ADAD病人的认病人的认知功能障碍的主要原因。知功能障碍的主要原因。第55页，讲稿共95张，创作于星期一uAChEI基于基于AD胆碱能缺乏的发病机制研发的胆碱能缺乏的发病机制研发的u药理作用：阻止药理作用：阻止ACh与与AChE的结合，从而提高脑内乙酰的结合，从而提高脑内乙酰胆碱的含量，恢复胆碱能神经传导，从而提高患者学习记胆碱的含量，恢复胆碱能神经传导，从而提高患者学习记忆能力和认知水平。忆能力和认知水平。u他克林他克林(tacrine)是第一个被批准用于治疗是第一个被批准用于治疗AD的的AChEI.u这些药物只能延缓疾病进程而不能彻底治愈。这些药物只能延缓疾病进程而不能彻底治愈。一、乙酰胆碱酯酶抑制剂一、乙酰胆碱酯酶抑制剂AChEI第56页，讲稿共95张，创作于星期一第一代AChEI u毒扁豆碱毒扁豆碱physostigmineu他克林他克林tacrineu阿米利定阿米利定Amiridine抑制抑制AChE和和BuChE。毒性小，有。毒性小，有良好的耐受性，主要治疗中度良好的耐受性，主要治疗中度AD。可阻滞可阻滞K+和和Na+通道，有毒蕈碱样拟通道，有毒蕈碱样拟胆碱作用。提高胆碱作用。提高AD患者患者20%30%的记忆和认知能力延缓病情发展，但的记忆和认知能力延缓病情发展，但有严重的肝中毒。有严重的肝中毒。作用与他克林相同，不同的是肝中毒不作用与他克林相同，不同的是肝中毒不明显，可用于长期治疗明显，可用于长期治疗。第57页，讲稿共95张，创作于星期一第二代AChEI u加兰他敏加兰他敏Galantamineu卡巴拉汀卡巴拉汀rivastigmineu石杉碱甲石杉碱甲huperzineA作用同多奈哌齐作用同多奈哌齐。高效可逆的竞争性高效可逆的竞争性AChEIAChEI，抑制，抑制活性和选择性比他克林高，毒性活性和选择性比他克林高，毒性低。易通过血脑屏障，有效时间低。易通过血脑屏障，有效时间长，安全系数高，有明显促进学长，安全系数高，有明显促进学习记忆作用，能改善或保护脑缺习记忆作用，能改善或保护脑缺氧、抽搐产生的记忆损害。氧、抽搐产生的记忆损害。作用同多奈哌齐。作用同多奈哌齐。第58页，讲稿共95张，创作于星期一uAChEI只能延缓疾病进程而不能彻底治愈。只能延缓疾病进程而不能彻底治愈。uAChEI除了传统的抗胆碱酯酶作用外，它还可以通过增除了传统的抗胆碱酯酶作用外，它还可以通过增强认知功能，补偿中枢神经系统的胆碱功能减退。这些强认知功能，补偿中枢神经系统的胆碱功能减退。这些药物可以影响药物可以影响AD病人脑中的病人脑中的A过程，并与过程，并与AChE抑制抑制引起的胆碱能受体的额外激活有关联。引起的胆碱能受体的额外激活有关联。AChEI的作用特点的作用特点第59页，讲稿共95张，创作于星期一 盐酸多奈哌齐盐酸多奈哌齐（donepezilhydrochroloride）2,3-二氢二氢-5,6-二甲氧基二甲氧基-2-1-（苯甲基）（苯甲基）-4-哌啶基哌啶基甲基甲基-1H-茚茚-1-酮盐酸盐酮盐酸盐白色结晶性粉末，无臭，溶于水，极易溶于水和乙酸。白色结晶性粉末，无臭，溶于水，极易溶于水和乙酸。mp.211212（分解）（分解）第60页，讲稿共95张，创作于星期一u口服吸收好，大约口服吸收好，大约3 34 4小时后达到最高血浆浓度。小时后达到最高血浆浓度。血浆浓度和药时曲线下面积与剂量成正比。消除半血浆浓度和药时曲线下面积与剂量成正比。