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案例 一对外表正常的新婚夫妇，新郎是上海人，新娘是美国马萨诸塞州人，双方均无遗传病家族史，他们看到邻居家一对非近亲结婚的健康夫妇生了个苯丙酮尿症（PKU）患儿，很担忧将来自己的孩子也遭此厄运，因此前来进行遗传咨询。1、这对夫妇有可能生出PKU的患儿吗？如果有可能，其风险与哪些因素有关，如何计算？2、PKU致病基因的突变率是多少？3、现在对PKU患者的有效治疗，是否会增加群体中致病基因的频率？第1页/共46页内容提要1、群体的遗传平衡：基因频率与基因型频率、遗传平衡定律及应用遗传平衡群体的判定、基因频率（常染色体、X连锁基因）的计算2、影响群体遗传平衡的因素：突变、选择、遗传漂变、隔离、迁移、近亲婚配 选择：选择的作用与突变率的计算（AD、AR、XR）选择压力的变化对遗传平衡的影响 近亲婚配：常染色体、X连锁基因的近婚系数3、遗传负荷第2页/共46页群体群体群体群体 （population population population population）孟德尔式群体孟德尔式群体孟德尔式群体孟德尔式群体 （MendelianMendelianMendelianMendelian population population population population）指生活在某一地区的、能够相互交配并能产生具有生殖能力后代的个体群。群体遗传学群体遗传学群体遗传学群体遗传学 （population geneticspopulation geneticspopulation geneticspopulation genetics）研究群体的遗传结构及其变化规律的科学，主要是应用数学的思维和方法研究和探讨群体的基因频率、基因型频率及其和某些因素的关系。医学群体遗传学医学群体遗传学医学群体遗传学医学群体遗传学 （medical population geneticsmedical population geneticsmedical population geneticsmedical population genetics）基因库基因库基因库基因库 （gene poolgene poolgene poolgene pool）一个群体所具有的全部遗传信息第一节第一节第一节第一节 群体中的遗传平衡群体中的遗传平衡群体中的遗传平衡群体中的遗传平衡一、基因频率和基因型频率一、基因频率和基因型频率一、基因频率和基因型频率一、基因频率和基因型频率基因频率（基因频率（基因频率（基因频率（gene frequencygene frequencygene frequencygene frequency）：）：）：）：某一基因的数量某一基因的数量某一基因的数量某一基因的数量/所有等位基因数量所有等位基因数量所有等位基因数量所有等位基因数量 （例如）例如）基因型频率（基因型频率（基因型频率（基因型频率（genotype frequencygenotype frequencygenotype frequencygenotype frequency）：）：）：）：某一基因型个体数某一基因型个体数某一基因型个体数某一基因型个体数/总个体数总个体数总个体数总个体数 （例如）例如）D+H+R=1 D+H+R=1 D+H+R=1 D+H+R=1第3页/共46页MNMN血型血型共显性遗传，基因定位共显性遗传，基因定位4 4q q 基因型基因型 表型表型 个体数个体数 M/M MM/M M血型血型 747 747 0 0.312.312233233 M/N MN M/N MN血型血型 747 747 0.515 0.515 385385 N/N N N/N N血型血型 747 747 0.173 0.173 129129 总计总计 747 747一对等位基因决定一个表型性状一对等位基因决定一个表型性状MM基因的频率基因的频率:p p(233(233 2 2+385)/(747385)/(7472)2)(233/747)(233/747)+1/2(385/747)1/2(385/747)MM MM+1/2 MN 1/2 MN 0.570.57NN基因的频率基因的频率:q q 1-0.57 1-0.57 0.430.43公式：p p=D D+1/2+1/2H H q q=R R+1/2+1/2H H第4页/共46页MNMN血型血型共显性遗传，基因定位共显性遗传，基因定位4 4q q 基因型基因型 表型表型 个体数个体数 M/M MM/M M血型血型 747 747 0 0.312.312233233 M/N MN M/N MN血型血型 747 747 0.515 0.515 385385 N/N N N/N N血型血型 747 747 0.173 0.173 129129 总计总计 747 747一对等位基因决定一个表型性状一对等位基因决定一个表型性状MM基因的频率基因的频率:p p(233(233 2 2+385)/(747385)/(7472)2)(233/747)(233/747)+1/2(385/747)1/2(385/747)MM MM+1/2 MN 1/2 MN 0.570.57NN基因的频率基因的频率:q q 1-0.57 1-0.57 0.430.43第5页/共46页二、遗传平衡定律二、遗传平衡定律 （law of genetic equilibriumlaw of genetic equilibrium，19081908）Hardy-WeinbergHardy-Weinberg定律：在一定条件下，群体中的基因定律：在一定条件下，群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持代代不变。频率和基因型频率在世代传递中保持代代不变。条件：条件：1 1、群体很大；、群体很大；2 2、随机婚配；、随机婚配；3 3、没有突变发生；、没有突变发生；4 4、没有选择；、没有选择；5 5、无大规模的个体迁移。、无大规模的个体迁移。遗传平衡公式：假设一对等位基因遗传平衡公式：假设一对等位基因A A和和 a a，基因基因A A的频率为的频率为p p，基因基因a a的频率为的频率为q q，p p q q 1 1，（，（p p q q）2 21 1，p p 2 22pq 2pq q q 2 21 1 在一个遗传平衡的群体里：在一个遗传平衡的群体里：p p 2 2AAAA；q q 2 2aaaa；2pq2pqAaAa 即即 AAAA：AaAa：aa aa p p 2 2：2pq 2pq：q q 2 2第6页/共46页 假设有一个100万人口的群体，某一对等 位基因A和a，AA个体有60万人，Aa个体20万人，aa个体也有20万人。基因型AA、Aa和aa的频率：D=60/100=0.6 H=20/100=0.2 R=20/100=0.2群体基因A和a的基因频率：p=D+1/2H=0.6+0.2/2=0.7 q=R+1/2H=0.2+0.2/2=0.3第7页/共46页 亲本精卵随机结合子一代基因型及其频率亲本精卵随机结合子一代基因型及其频率精子Ap=0.7aq=0.3卵子AAp2=0.49Aapq=0.21Aapq=0.21aaq2=0.09Ap=0.7aq=0.3第8页/共46页子一代基因A的频率 p=D+1/2H=0.491/2（0.210.21）=0.7 q=R+1/2H=0.09+1/2（0.210.21）=0.3第9页/共46页 子一代精卵随机结合子二代基因型及其频率子一代精卵随机结合子二代基因型及其频率精子Ap=0.7aq=0.3卵子AAp2=0.49Aapq=0.21Aapq=0.21aaq2=0.09Ap=0.7aq=0.3第10页/共46页三、遗传平衡定律的应用三、遗传平衡定律的应用（一）遗传平衡群体的判定一）遗传平衡群体的判定例题：在一个群体中，例题：在一个群体中，AAAA的频率为的频率为0.36,0.36,AaAa的频率为的频率为0.48,0.48,aaaa的频率为的频率为0.16,0.16,判定此群体是否是遗传平衡群体。判定此群体是否是遗传平衡群体。A A基因频率：基因频率：p p D+1D+1/2/2H H0 0.36+.36+0.48/2 0.48/2 0.60.6a a基因频率：基因频率：q q R+1/2HR+1/2H1-0.6 1-0.6 0.40.4根据遗传平衡公式推算理论值根据遗传平衡公式推算理论值:AAAA的频率的频率 p p 2 20.6 0.6 2 20.360.36 Aa Aa的频率的频率 2 2pq pq 2 2 0.6 0.6 0.40.40.480.48 aa aa的频率的频率 q q2 20.40.42 20.160.16基因型频率的实际值和平衡状态时的理论值完全一样。基因型频率的实际值和平衡状态时的理论值完全一样。结论：该群体是遗传平衡群体。结论：该群体是遗传平衡群体。第11页/共46页（二）基因频率的计算（二）基因频率的计算1 1、ARAR病基因频率的计算病基因频率的计算 隐性致病基因纯合体（隐性致病基因纯合体（aaaa）发病，发病率（发病，发病率（aaaa基因型频率）等于基因型频率）等于q q2 2 。例题：在我国人群中，白化病（例题：在我国人群中，白化病（ARAR）的群体发病率的群体发病率 1/20000 1/20000，求致病基因和正常基因的频率以及各，求致病基因和正常基因的频率以及各 种基因型的频率。种基因型的频率。aa qaa q2 2=1/20000 q=1/20000 =0.007=1/20000 q=1/20000 =0.007 A p=1-q=1-0.007=0.993 A p=1-q=1-0.007=0.993 AA p AA p2 2=0.993=0.9932 2=0.986=0.986 Aa 2pq=2Aa 2pq=20.993 0.993 0.007 0.007 0.014=1/70 0.014=1/70因此因此 p p2 2：2pq 2pq：q q 2 20.986:1/70:1/200000.986:1/70:1/20000 20000:286:120000:286:1 表明表明ARAR遗传中遗传中,致病基因多以杂合子携带者的方式存在于一个群体中。致病基因多以杂合子携带者的方式存在于一个群体中。第12页/共46页2 2、ADAD病基因频率的计算病基因频率的计算 理论上，理论上，AA AA 和和AaAa患者，群体发病率患者，群体发病率p p 2 22 2pqpq 实际上，实际上，群体中群体中ADAD病多为杂合子病多为杂合子AaAa发病。发病。原因：正常基因原因：正常基因a a 突变基因突变基因A A是小概率事件是小概率事件,同样同样 等位基因位点上同时发生突变形成等位基因位点上同时发生突变形成AAAA的情况很少。的情况很少。AAAA个体病情更加严重，不容易存活。个体病情更加严重，不容易存活。在在ADAD遗传中发病率就是指杂合子遗传中发病率就是指杂合子AaAa的频率。的频率。设设ADAD病发病率为病发病率为H H，由于致病基因的频率由于致病基因的频率p p很小，很小，q q接近接近1 1，所以：所以：H H 2pq 2pq 2p p 2p p（1/21/2）H H例题：丹麦某地区软骨发育不全性侏儒发病率为例题：丹麦某地区软骨发育不全性侏儒发病率为1/100001/10000，求，求基因频率。基因频率。致病基因致病基因A A的频率的频率 p p（1/21/2）H H （1/21/2）1/10000 1/10000 0 0.0005.0005 正常基因正常基因a a的频率的频率 q q 1-p 1-p 0.999950.99995 第13页/共46页3 3、X X连锁基因的频率连锁基因的频率男性男性半合子，其基因频率，基因型频率或表型频率相半合子，其基因频率，基因型频率或表型频率相同。同。遗传平衡群体中遗传平衡群体中X X连锁基因的基因型及其频率连锁基因的基因型及其频率 性别性别 基因型基因型 表现型表现型 基因型频率基因型频率 发病率发病率 男性男性 X XA AY Y 正常正常 p 0.93 p 0.93 X Xa aY Y 色盲色盲 q 0.07q 0.07 女性女性 X XA AX XA A 正常正常 p p 2 2 (0.93)(0.93)2 20.8650.865 X XA AX Xa a 正常正常 2 2pq 2 pq 2 0.93 0.93 0.07 0.07 0.130.13 X Xa aX Xa a 色盲色盲 q q 2 2 (0.07)(0.07)2 20.00490.0049第14页/共46页第二节第二节 影响群体遗传平衡的因素影响群体遗传平衡的因素一、突变及突变间的平衡一、突变及突变间的平衡（一）突变（一）突变突变率（突变率（mutation ratemutation rate）n n 1010-6-6/基因基因/代代（二）突变间的平衡（二）突变间的平衡 正向突变（正向突变（forward mutationforward mutation）pupu A aA a 回复突变（回复突变（reverse mutationreverse mutation）qvqv 若若 pupu qvqv 则则 A A a a 若若 pupu qv qv 则则 A A a a 第15页/共46页若若 pu pu qv qv ，将维持动态遗传平衡。将维持动态遗传平衡。q q u/u/（v v+u u）同理：同理：p p v v/（v v+u u）在突变存在的情况下，基因频率由等位基因突变率在突变存在的情况下，基因频率由等位基因突变率u u和和v v的差异所决定，群体平衡是由等位基因的双向突变来维持。的差异所决定，群体平衡是由等位基因的双向突变来维持。中性突变（中性突变（neutral mutationneutral mutation）无害、无益，选择无作无害、无益，选择无作用用例题：人类对苯硫脲（例题：人类对苯硫脲（PTCPTC）的尝味能力决定于的尝味能力决定于5 5q15q15的等的等位位基因基因T T和和t t。我国汉族人群中对我国汉族人群中对PTCPTC失去尝味能力的味盲（失去尝味能力的味盲（t t t t）的频率为的频率为9%9%，如果，如果u u 0 0.9.9 1010-6-6/代代,v v 2.1 2.1 1010-6-6/代代,该群该群体是否处于遗传平衡状态。体是否处于遗传平衡状态。q q u/u/（v v+u u）0.9/(2.1 0.9/(2.1+0.9)0.9)0.30.3第16页/共46页二、选择及选择与突变间的平衡二、选择及选择与突变间的平衡（一）选择（一）选择（selectionselection）是指由于基因型的差别而导致生存能力和生育能力的差别。1 1、适合度（适合度（fitnessfitness，f f）是指一定环境条件下，某种基因型个体能够生存并能将其基因传给后代的能力。相对生育率（相对生育率（relative fertilityrelative fertility）例题：有人在丹麦进行调查，例题：有人在丹麦进行调查，108108名软骨发育不全性侏儒名软骨发育不全性侏儒共生育了共生育了2727个孩子，这些患者个孩子，这些患者457457个正常同胞共生育了个正常同胞共生育了582582个孩个孩子，求软骨发育不全性侏儒的适合度子，求软骨发育不全性侏儒的适合度 f f。f f（27/10827/108）/（582/457582/457）0.20.22 2、选择系数（选择系数（selection coefficientselection coefficient，S S）指在选择的作用下降低了的适合度。S S 1-f1-f第17页/共46页（二）选择与突变间的平衡二）选择与突变间的平衡 选择压力选择压力 群体群体 突变突变压力压力（selection pressureselection pressure）遗传结构遗传结构 （mutation mutation pressurepressure）1 1、选择对常染色体显性基因的作用、选择对常染色体显性基因的作用 AAAA，Aa Aa 选择只对表现出致病基因有害性状的个体起作用。选择只对表现出致病基因有害性状的个体起作用。设每一代被淘汰的基因为设每一代被淘汰的基因为 p p p p S pS p 发病率发病率 H H，则则 H H2pq p2pq p（1/2 1/2）H H p p （1/2 1/2）S HS HS S 1 1 时，时，p p p p ，f f 0 0 ，A A基因一代后全部消失。基因一代后全部消失。0 0 S 1S 0.01时,危害严重。第43页/共46页第三节第三节 遗传负荷遗传负荷遗传负荷（遗传负荷（genetic loadgenetic load）有害基因的数量。有害基因的数量。指在一个群体中由于致死或有害基因的存在而使群体适合度降低的现象，一般用群体中平均每个个体携带的有害基因的数量来表示。一、遗传负荷的来源一、遗传负荷的来源（一）突变负荷（一）突变负荷（mutation loadmutation load）指基因突变产生有害或致死基因，使群体适合度下降而给群体带来的负荷。AD AD，显性半致死突变（显性半致死突变（semilethal mutationsemilethal mutation）AR AR，AaAa传递多代；传递多代；aaaa选择不利选择不利（二）分离负荷（二）分离负荷（segregation loadsegregation load）指适合度较高的杂合子由于基因分离而产生适合度较低的显性纯合子(AA)与隐性纯合子(aa)，从而降低群体适合度的现象。AA AA Aa Aa Aa Aa aa aa二、遗传负荷的估计二、遗传负荷的估计 （一）携带者理论数据估计法 （二）抽样调查和理论抽样估计法 （三）一级亲属婚配后代发病调查估计法第44页/共46页谢谢宋朝霞宋朝霞 副教授副教授医学遗传学教研室医学遗传学教研室2009-82009-8第45页/共46页感谢您的观看！第46页/共46页