毒理学基本概念 (6)精选PPT.ppt

关于毒理学基本概念(6)第1页，讲稿共93张，创作于星期二2【目的要求】l掌握毒理学重要概念、剂量-反应关系l掌握常用毒性指标及意义l熟悉安全限值指标及意义l了解剂量-反应曲线的转换第2页，讲稿共93张，创作于星期二3【内容】l 毒物、毒性和毒作用基本概念l 剂量-反应关系及曲线l 常用毒性指标及意义l 安全限值指标及意义第3页，讲稿共93张，创作于星期二4第一节第一节 毒物和毒作用毒物和毒作用第4页，讲稿共93张，创作于星期二5一、外来化学物和毒性一、外来化学物和毒性外源化学物(xenobiotics):是在人类生活的环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”;内源化学物(endobiotics):是指机体内原己存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物第5页，讲稿共93张，创作于星期二6l毒物（poison）指在较低的剂量下可导致生物体损害的物质。lAll substances are poisons,there is none which is not a poison.The right dose differentiates a poison and remedy.No substance is a poison by itself.It is the dose that makes a substance a poison.Paracelsus(1493-1548)一、外来化学物和毒性一、外来化学物和毒性第6页，讲稿共93张，创作于星期二7一、外来化学物和毒性一、外来化学物和毒性第7页，讲稿共93张，创作于星期二8l毒性(toxicity):是物质能够引起生物体有害作用的固有能力。毒性是物质一种内在的不变的生物学性质，取决于物质的化学结构。l毒作用(toxic effect):又称毒效应，是化学物质对生物体健康引起的有害作用。一、外来化学物和毒性一、外来化学物和毒性第8页，讲稿共93张，创作于星期二9一、外来化学物和毒性一、外来化学物和毒性外源化合物外源化合物暴露暴露吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄 毒代动力学毒代动力学终毒物终毒物靶器官靶器官分子分子细胞细胞器官器官 毒效动力学毒效动力学毒效应毒效应化学物与生物体的有害交互作用化学物与生物体的有害交互作用第9页，讲稿共93张，创作于星期二10l中毒（poisoning）是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态急性:一次或24h 内多次亚急性:小于或等于1个月亚慢性:3个月左方慢性:大于6个月一、外来化学物和毒性一、外来化学物和毒性第10页，讲稿共93张，创作于星期二11l任何一种化学物只要达到一定剂量，在一定条件下都可能对机体产生损害作用。一、外来化学物和毒性一、外来化学物和毒性第11页，讲稿共93张，创作于星期二12l损害作用(adverse effect):指外源化合物影响生物体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或降低生物体对外界环境应激的反应能力。l非损害作用(non-adverse effect):指机体发生的生物学反应在生物体适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。二、损害作用与非损害作用二、损害作用与非损害作用第12页，讲稿共93张，创作于星期二13二、损害作用与非损害作用二、损害作用与非损害作用第13页，讲稿共93张，创作于星期二14l毒效应谱(spectrum of toxic effect):是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化表现为:机体对外源化学物的负荷增机体对外源化学物的负荷增加加意义不明的生理和生化改变意义不明的生理和生化改变亚临床改变亚临床改变临床临床中毒中毒(致癌、致突变和致畸变作用致癌、致突变和致畸变作用)死亡死亡三、毒效应谱三、毒效应谱第14页，讲稿共93张，创作于星期二15外源化学物对机体的毒效应谱外源化学物对机体的毒效应谱三、毒效应谱三、毒效应谱第15页，讲稿共93张，创作于星期二16l适应(adaptation)是指生物体对环境条件改变的反应，此反应无不可逆的紊乱和不超过正常稳态。l耐受(tolerance)是早先的暴露导致对化学物毒作用反应性降低的状态。l抗性(resistance)指某一群体对于应激原反应的遗传结构改变，以至于暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。三、毒效应谱三、毒效应谱第16页，讲稿共93张，创作于星期二17l适应(adaptation)是指生物体对环境条件改变的反应，此反应无不可逆的紊乱和不超过正常稳态。l耐受(tolerance)是早先的暴露导致对化学物毒作用反应性降低的状态。l抗性(resistance)指某一群体对于应激原反应的遗传结构改变，以至与暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。三、毒效应谱三、毒效应谱第17页，讲稿共93张，创作于星期二18四、毒作用分类四、毒作用分类第18页，讲稿共93张，创作于星期二19l速发型毒作用（速发型毒作用（immediate toxic effectimmediate toxic effect）：）：指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作用；l迟发性毒作用迟发性毒作用(delayed toxic effect):(delayed toxic effect):在一次性或多次暴露某种外源化合物后，经一定时间间隔才出现的毒作用。（一）速发型或迟发型作用（一）速发型或迟发型作用第19页，讲稿共93张，创作于星期二20l局部毒性作用局部毒性作用(local toxic effect):(local toxic effect):某些外源化学物在生物体暴露部位直接造成的损害作用。l全身毒性作用全身毒性作用(systemic toxic effect):(systemic toxic effect):是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。（二）局部或全身作用（二）局部或全身作用第20页，讲稿共93张，创作于星期二21l可逆作用可逆作用(reversible effect):(reversible effect):是指停止暴露后可逐渐消失的毒作用；l不可逆作用不可逆作用(irreversible effect):(irreversible effect):是指在停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。（三）可逆或不可逆作用（三）可逆或不可逆作用第21页，讲稿共93张，创作于星期二22l超敏反应(hypersensitivity):指某些外源化合物可以作为半半抗原抗原与内源性蛋白质结合成抗原，从而激发抗体产生，反复接触该物质后，可产生抗原抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的超敏反应，分为IIV型。I I型超敏反应也称为变态反应型超敏反应也称为变态反应(allergic(allergic reaction)reaction)。l过敏原:引起这种过敏性反应的外源化学物质。（四）超敏反应（四）超敏反应第22页，讲稿共93张，创作于星期二23l特异体质反应(idiosyncratic reaction)通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应缺乏胆碱酯酶:给予琥珀碱后，呈现持续的肌肉僵立和窒息高铁血红蛋白症:对亚硝酸和高铁血红蛋白剂异常敏感，缺乏NADPH高铁血红蛋白还原酶（五）特异质反应（五）特异质反应第23页，讲稿共93张，创作于星期二24第二节第二节 剂量和剂量剂量和剂量-反应关系反应关系第24页，讲稿共93张，创作于星期二25l剂量(Dose)是指给予生物体化学物的量或生物体接触的量；l暴露剂量暴露剂量(exposure dose):(exposure dose):表示人或人群暴露的物质的量；实验情况下，动物的暴露剂量又称给予剂量(administrated dose)。可分为潜在剂量和应用剂量。潜在剂量潜在剂量 (potential dose):(potential dose):指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量；应用剂量应用剂量 (applied dose):(applied dose):指直接与机体的吸收屏障接触的可吸收的量；一、剂量和暴露特征一、剂量和暴露特征第25页，讲稿共93张，创作于星期二26l内剂量内剂量(internal dose):(internal dose):经吸收到机体血流的外源化学物的量；l靶器官剂量靶器官剂量(target organ dose)(target organ dose)：为发生损害作用部位的外源化学物的量，可更好的反映剂量-效应之间的联系，又称到达剂量又称到达剂量(delivered dose)delivered dose)或生物有效剂量或生物有效剂量(biologically effective dose)(biologically effective dose)。一、剂量和暴露特征一、剂量和暴露特征第26页，讲稿共93张，创作于星期二27l与健康效应的机制联系从低到高的顺序：l潜在剂量应用剂量内剂量到达剂量 异庚烷，正己烷 新己烷；成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷烃的麻醉作用 开链烃第46页，讲稿共93张，创作于星期二47异构体的生物活性有差异。六六六有七种同分异构体（三）异构体和立体构型（三）异构体和立体构型、-六六六急性毒性强；-六六六慢性毒性大；、-六六六兴奋中枢神经系统；、-六六六抑制中枢神经系统。第47页，讲稿共93张，创作于星期二48HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2带两个基团的苯环化合物毒性是：对位邻位间位第48页，讲稿共93张，创作于星期二49 三邻甲苯磷酸酯（三邻甲苯磷酸酯（TOCPTOCP）可导致迟发性神经毒性，但当邻位的甲基转到对位，则失去了其迟发性神经毒性。化学物同素异构体存在手征性，即对映体构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化和生物转运都有一定影响，影响毒性。如反应停的如反应停的S(-)S(-)镜像物比镜像物比R(+)R(+)镜像物有更强的胚胎毒性。镜像物有更强的胚胎毒性。第49页，讲稿共93张，创作于星期二50(四四)化合价和化学形态化合价和化学形态Cr6+还原成Cr3+，与大分子物质形成复合物，引起毒作用和致癌作用。第50页，讲稿共93张，创作于星期二51第四节第四节 时间时间-反应关系反应关系第51页，讲稿共93张，创作于星期二52l潜伏期：潜伏期：是指在单剂量或短期暴露致癌物后至出现一个临床症状/体征（如肿瘤）所需的时间。在暴露和效应出现之间时间间隔（潜在暴露和效应出现之间时间间隔（潜伏期）取决于暴露的剂量。伏期）取决于暴露的剂量。lt*Dn=常数。t=中位潜伏期；D=剂量或浓度；n=通常大于1并依赖物质、机体和测试条件。一、潜伏期一、潜伏期 (Latency period)(Latency period)第52页，讲稿共93张，创作于星期二53l仅用于停止暴露后可逆的效应；lC int,t=D（e-*t-e-*t）。C int,t为靶器官中，时间t的浓度；和与转运入和出器官相关的2个参数；D为有初始浓度和从血浆转运到靶器官的速率常数所决定的常数；C C effeff最小有效浓最小有效浓度。度。lC int,t大于C eff,，发生效应。二、效应持续时间二、效应持续时间第53页，讲稿共93张，创作于星期二54l延迟效应（Delayed effect），只有长期暴露后才出现，毒效应出现之前必须有效应蓄积。l灭鼠剂endocid 凝血酶原合成三、延迟效应三、延迟效应第54页，讲稿共93张，创作于星期二55l引起某种毒效应，所需的暴露时间与暴露浓度存在一定关系，对吸入毒理学有重要意义。累计剂量（Cumulative dose）与C.t成比例。四、暴露时间和浓度四、暴露时间和浓度矩形面积代表同样的毒效应左端：高浓度，短暴露右端：起始有效浓度（Incipient effective concentration），毒性阈值第55页，讲稿共93张，创作于星期二56第五节第五节 选择性毒性、选择性毒性、靶器官和高危险人群靶器官和高危险人群第56页，讲稿共93张，创作于星期二57l选择性毒性（Selective toxicity）物种之间个体内：易感器官为靶器官群体内：易感人群为高危险人群。一、选择性毒性一、选择性毒性第57页，讲稿共93张，创作于星期二58l外源化学物进入机体后，直接发挥毒作用的器官，称为靶器官（target organ）。l毒效应的强弱，主要取决于毒物在靶器官的浓度；但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。二、靶器官二、靶器官第58页，讲稿共93张，创作于星期二59l高危险人群（high risk group）:易感环境因素损害的那部分人群。l危险性谱：1）暴露的环境有害因子；2）暴露特定的时间；3）个体对该环境有害因子的易感性。l构成易感性的生物学基础：年龄、性别、遗传、营养和膳食、疾病状况三、高危险人群三、高危险人群第59页，讲稿共93张，创作于星期二60第六节第六节 生物标志生物标志第60页，讲稿共93张，创作于星期二61l生物标志(biomarker):是指外源化学物通过生物学屏障并进人组织或体液后，对该化学物及其生物学效应后果的测定指标；l通常将生物标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志生物标志生物标志第61页，讲稿共93张，创作于星期二62l暴露生物标志(biomarker of exposure):是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。用于人群可定量确定个体的暴露水平。用于人群可定量确定个体的暴露水平。l包括内剂量标志和生物效应剂量标志内剂量标志和生物效应剂量标志（如化学物原型、代谢物、血红蛋白加合物等），用以反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢物，或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的影响。暴露生物标志暴露生物标志第62页，讲稿共93张，创作于星期二63l效应生物标志效应生物标志(biomarker of effect):(biomarker of effect):是指机体中可测出生理、生理、生化、行为或其他改变生化、行为或其他改变的指标。包括反映早期生物效应、结构和（或）功能改变及疾病三类生物标志，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害的效应的信息。l易感生物标志易感生物标志(biomarker of susceptibility)(biomarker of susceptibility)：是反映机体对外源化学物的生物敏感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源化学物产生反应能力的指标。效应生物标志和易感生物标志效应生物标志和易感生物标志第63页，讲稿共93张，创作于星期二64第七节第七节 毒理学研究方法毒理学研究方法第64页，讲稿共93张，创作于星期二65 The methods of toxicologyThe methods of toxicology第65页，讲稿共93张，创作于星期二66The methods of toxicologyThe methods of toxicology第66页，讲稿共93张，创作于星期二67第八节第八节 毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值第67页，讲稿共93张，创作于星期二68l目的：描述或比较外源化学物的剂量-反应（效应）关系l毒性上限参数：指急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数；l毒性下限参数：观察到有害剂量作用最低水平及最大无有害作用剂量，可从急性、短期重复剂量、亚慢性和慢性毒性实验中获得。一、毒性参数和安全限值一、毒性参数和安全限值第68页，讲稿共93张，创作于星期二69（一）致死剂量或浓度（一）致死剂量或浓度第69页，讲稿共93张，创作于星期二70（一）致死剂量或浓度（一）致死剂量或浓度l绝对致死量或浓度(absolute lethal dose or concentration,LD100或LC100):指引起一组受试动物全部死亡的最低剂量最低剂量或浓度；l最大非致死剂量或浓度(maximum non-lethal dose or concentration,LD0 或LC0):指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最高剂量或浓度；l最小致死剂量或浓度(minimal lethal dose MLD,LD01或MLC，LC01):指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度；第70页，讲稿共93张，创作于星期二71（一）致死剂量或浓度（一）致死剂量或浓度l半数致死剂量/浓度（median lethal dose or concentration,LD50或 LC50）:是指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量或浓度。常表示急性毒性的大小。lLD50值越小，毒性越强。lLC50，即能使一组实验动物经呼吸道暴露外源化学物一定时间后，死亡50%所需的浓度（mg/m3）。第71页，讲稿共93张，创作于星期二LogDoseNOAEL:No Observed Adverse Effect LevelLOAEL:Lowest Observed Adverse Effect LevelBiological ResponseNOEL:No Observed Effect LevelLOEL:Lowest Observed Effect LevelFEL:Frank Effect Level剂量剂量-反应反应(效应效应)研究研究 第72页，讲稿共93张，创作于星期二73（二）观察到有害作用的最低水平（二）观察到有害作用的最低水平l观察到有害作用的最低水平（lowest observed adverse effect level,LOAEL）:在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低最低剂量或浓度剂量或浓度。应具有统计学意义和生物学意义。第73页，讲稿共93张，创作于星期二74（三）未观察到有害作用的水平（三）未观察到有害作用的水平l未观察到有害作用的水平（no observed adverse effect level,NOAEL）:在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体（人或实验动物）发生可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。l可能检测到的在形态、功能、生长、发育或寿命改变。lLOAELLOAEL和和NOAELNOAEL是评价外源化学物毒作用与制定安全限值的是评价外源化学物毒作用与制定安全限值的重要依据，具有重要的理论和实践意义。重要依据，具有重要的理论和实践意义。第74页，讲稿共93张，创作于星期二75（四）观察到作用的最低水平（四）观察到作用的最低水平l观察到作用的最低水平（lowest observed effect level,LOEL）:在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种非有害作用（如治疗作用）的最低剂量或浓度。第75页，讲稿共93张，创作于星期二76（五）未观察到作用水平（五）未观察到作用水平l未观察到作用水平（no observed effect level,NOEL）:在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害和非有害作用）的最高剂量或浓度。第76页，讲稿共93张，创作于星期二77（六）阈值（六）阈值l阈值（threshold）:指一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。有害效应阈值在NOAEL和LOAEL之间；非害效应阈值在NOEL和LOEL之间；阈值不是实验所能确定;危险度评定时，通常用危险度评定时，通常用NOAELNOAEL或或NOELNOEL做阈值的近似值做阈值的近似值;一般毒性和致畸作用：有阈值遗传毒性致癌物和性细胞致突变物：无阈值第77页，讲稿共93张，创作于星期二78（七）安全限值（七）安全限值l安全限值（安全限值（safety limit valuesafety limit value）即卫生标准）即卫生标准:指为保护人群健康，是某种环境因素（物理、化学和生物）的总摄入量的限制性量值或在生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中规定的浓度和暴露时间的限制性量值，在低于此种浓度和暴露时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和/或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和暴露时间内，对个体或也就是说，在低于此种浓度和暴露时间内，对个体或群体健康是安全的。群体健康是安全的。第78页，讲稿共93张，创作于星期二79（七）安全限值（七）安全限值l安全限值分两类安全限值分两类:（1）基于健康的指导值，以单位体重表达。包括：每日容许摄入量（Acceptable daily intake,ADI)；可耐受的每日摄入量（tolerable daily intake,TDI）;参考剂量/参考浓度（Reference dose/concentration,RfD/RfC);（2）涉及具体的暴露条件和介质，以单位环境介质表达。包括：职业卫生标准、环境空气质量标准、水环境质量标准、土壤中有害物质限量标准、食品中有害物质限量标准。第79页，讲稿共93张，创作于星期二80（七）安全限值（七）安全限值l每日容许摄入量每日容许摄入量:指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。即人类终生每日摄人该外源化学物不致引起任何有害作用的剂量。l可耐受的每日摄入量：可耐受的每日摄入量：指人终生或动物每日摄入某种化学物（食品添加剂、农药等），对健康无任何已知不良效应的剂量。l参考剂量：参考剂量：环境介质(空气、水、土壤、食品等）中化学物质的日平均接触剂量的估计值。第80页，讲稿共93张，创作于星期二81动物实验动物实验外推到人外推到人不确定系数（安全系数）不确定系数（安全系数）动力学外推（广泛用于药品安全性评价并动力学外推（广泛用于药品安全性评价并考虑到受体易感性的差别）考虑到受体易感性的差别）数学模型数学模型（七）安全限值（七）安全限值第81页，讲稿共93张，创作于星期二82（七）安全限值（七）安全限值l对无阈值的外源化学物在零以上的任何剂量，存在危险度l遗传毒性致癌物和致突变物不能用安全限值，只能引入实际安实际安全剂量（全剂量（Virtual safety dose,VSDVirtual safety dose,VSD）；l化学致癌物的VSD，是指低于此剂量能以99%可信限的水平使超额癌症发生率低于10-6。第82页，讲稿共93张，创作于星期二83（七）安全限值（七）安全限值l制定安全限值或VSD是毒理学的一项重大任务第83页，讲稿共93张，创作于星期二84lED：有效剂量lTD：中毒剂量lLD：致死剂量（一）、比较剂量（一）、比较剂量-反应关系反应关系二、剂量二、剂量-反应关系比较反应关系比较第84页，讲稿共93张，创作于星期二85l急性毒作用带(acute toxic effect zone,Zac)，为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，即Zac=LD50/Limac；lZac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大。反之，则说明引起死亡的危险性小。（一）、比较剂量（一）、比较剂量-反应关系反应关系第85页，讲稿共93张，创作于星期二86l慢性毒作用带(chronic toxic effect zone,Zch)，为急性阈剂量和慢性阈剂量的比值，即Zch=Limac/Limch；lZch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由轻微的慢性毒性效应到较为明显的急性中毒之间剂量范围宽，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大，反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。（一）、比较剂量（一）、比较剂量-反应关系反应关系第86页，讲稿共93张，创作于星期二87l毒作用带的概念以化学物对实验动物的毒效应为中心反映其毒作用特点。l阈剂量可以用NOAEL来代表。我们称之为毒作用范围（margin of toxic effect,MOT）。l MOTac=LD50/NOAELac；l MOTch=NOAELac/NOAELch（一）、比较剂量（一）、比较剂量-反应关系反应关系第87页，讲稿共93张，创作于星期二88（一）、比较剂量（一）、比较剂量-反应关系反应关系第88页，讲稿共93张，创作于星期二89l药物，常用治疗指数（Therapeutic index,TI）计算其安全性，TI越大治疗剂量的安全性越高。TI=LD50/ED50，由动物实验中获得。l常用药物安全范围（margin of safety，MOS）来评价其安全性，MOS=LD01/ED99l用于单次给药，lED和LD为反应率（质反应）（二）、药物的治疗指数和安全范围（二）、药物的治疗指数和安全范围第89页，讲稿共93张，创作于星期二90l药品以外的危险评定已引入安全范围和暴露范围的概念。二者以人群“暴露量”估计值为中心，定性低反应人群暴露的危害性。l暴露范围（暴露范围（margin of exposure,MOEmargin of exposure,MOE）：）：人群“暴露量”估计值与动物实验中获得的NOAEL的比值。MOE=NOAEL/人群暴露量。MOE越大，安全性越高。l 危害范围（危害范围（margin of hazard,MOHmargin of hazard,MOH）：）：人群“暴露量”估计值与安全限值的比值。MOH=人群暴露量/安全限值。安全限值可以是RfD等。MOH越大，发生有害作用危险性越大。（三）、暴露范围和危害范围（三）、暴露范围和危害范围第90页，讲稿共93张，创作于星期二91（三）、暴露范围和危害范围（三）、暴露范围和危害范围第91页，讲稿共93张，创作于星期二92l强度（potency）:是指产生一定效应所需的剂量或浓度。其数值越小则强度越大。l效能（efficacy）：能引起的最大效应（maximal effect,Emax）。取决于化学物本身的内在活性和药理作用或毒作用的特点。（四）、强度和效能（四）、强度和效能效能效能强度强度第92页，讲稿共93张，创作于星期二2023/4/12感感谢谢大大家家观观看看第93页，讲稿共93张，创作于星期二