医学免疫学细胞因子幻灯片.ppt

医学免疫学细胞因子第1页，共55页，编辑于2022年，星期五第2页，共55页，编辑于2022年，星期五 1概概 述述概念：概念：由免疫原、丝裂原或其他因由免疫原、丝裂原或其他因子等刺激机体子等刺激机体免疫细胞及组织免疫细胞及组织细胞细胞分泌的在细胞间发挥相互调分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类控作用的一类小分子可溶性多小分子可溶性多肽蛋白肽蛋白，通过结合细胞表面，通过结合细胞表面的相应受体调节细胞生长分的相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答。化和效应，调控免疫应答。第3页，共55页，编辑于2022年，星期五第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点1.1.小分子小分子蛋白质蛋白质 2.2.可溶性可溶性3.3.高效性高效性4.4.通过通过结合细胞表面的相应受体结合细胞表面的相应受体发挥生物学活性发挥生物学活性5.5.可诱导产生可诱导产生6.6.半衰期短半衰期短7.7.效应范围小效应范围小12一、基本特征一、基本特征第4页，共55页，编辑于2022年，星期五二、作用方式二、作用方式 以以自分泌自分泌/旁分泌旁分泌/内分泌内分泌的方式发挥作用的方式发挥作用第5页，共55页，编辑于2022年，星期五以自分泌和旁分泌为主，CK主要在局部发挥作用第6页，共55页，编辑于2022年，星期五增殖增殖（胸腺细胞）（肥大细胞）三、功能特点三、功能特点多效多效性性一种细胞因子作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应一种细胞因子作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应第7页，共55页，编辑于2022年，星期五重叠重叠性性几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应第8页，共55页，编辑于2022年，星期五 协同协同性性 IL-4 +IL-5更有效地诱导更有效地诱导IgE IgE 类别转换类别转换B细胞细胞IL-4IFN-IL-4 IL-4 促进促进 IFN-IFN-抑制抑制Th2细胞细胞拮抗拮抗性性一种细胞因子增强其他细胞因子的功能一种细胞因子增强其他细胞因子的功能一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功能一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功能第9页，共55页，编辑于2022年，星期五 众多细胞因子可相互诱生、生物学作用相互促众多细胞因子可相互诱生、生物学作用相互促进或相互抑制，形成十分复杂的、开放式的细胞因进或相互抑制，形成十分复杂的、开放式的细胞因子调节网络，维持免疫系统的动态平衡。子调节网络，维持免疫系统的动态平衡。网络网络性性第10页，共55页，编辑于2022年，星期五细细胞胞因因子子的的网网络络性性IL-3、IL-5、IL-4、IL-6、GM-CSFTNF TGF IL-1 IFNIL-1 IFNTNFIL-1 TGFIFNIL2 IL-4IFN IL2 IL-4 IL-5 IL-6TNF IFN IL-1 TGFTNF IL-1 IFN IL-5 GM-CSF G-CSF M-GSFTNFTNF IL-1 TGFIL-1 IL-6 GM-CSF G-CSF M-GSF IL-1 IL-6IL-1 IL-6 GM-CSF G-CSF M-GSF IFN内皮细胞成纤维细胞TB第11页，共55页，编辑于2022年，星期五B细胞细胞IgG 2aTc 细胞细胞 活活化化 巨噬巨噬细胞细胞 活化活化 B细胞细胞IgM，IgG 1，IgA，IgE肥大细胞生长肥大细胞生长 嗜酸性粒细胞生长嗜酸性粒细胞生长与分化与分化 树突状细胞，巨噬细胞树突状细胞，巨噬细胞Th2,肥大细胞肥大细胞IL-12IL-4IL-10IFN-Th1IFN-IL-12IL-4,IL-110,IL-13IL-2IFN-gIL-2IFN-gTNF-bIL-12IL-3 IL-4 Th2IL-10IL-5IL-4IL-5IL-6IL-13IL-4细胞因子细胞因子以网络形式发挥作用以网络形式发挥作用第12页，共55页，编辑于2022年，星期五按按其其结结构构与与功功能能的的不不同同白细胞介素（白细胞介素（IL）集落刺激因子（集落刺激因子（CSF）干扰素（干扰素（IFN）肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF）生长因子（生长因子（GF）趋化因子（趋化因子（chemokine)第二节第二节 CKs CKs的分类的分类第13页，共55页，编辑于2022年，星期五白细胞介素（白细胞介素（IL）定义定义：由白细胞或其他细胞产生的由白细胞或其他细胞产生的，介导白细，介导白细胞或免疫细胞间相互作用，传递免疫信息的胞或免疫细胞间相互作用，传递免疫信息的细胞因子统称细胞因子统称调节细胞生长与分化，促进免疫应答，介导调节细胞生长与分化，促进免疫应答，介导炎症反应等炎症反应等，目前已有目前已有38种种第14页，共55页，编辑于2022年，星期五第15页，共55页，编辑于2022年，星期五集落刺激因子集落刺激因子（CSF）定义：指能刺激多能定义：指能刺激多能造血干细胞造血干细胞和不同发育分化阶和不同发育分化阶段的段的造血祖细胞造血祖细胞增殖分化，增殖分化，并在半固体培养基中形并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子成相应细胞集落的细胞因子。分类：分类：IL-3、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO和和SCF等等第16页，共55页，编辑于2022年，星期五第17页，共55页，编辑于2022年，星期五CSF与临床与临床肿瘤患者放疗和化疗后肿瘤患者放疗和化疗后-白细胞白细胞 GM-CSF、G-CSF、M-CSF 刺激骨髓造血刺激骨髓造血 白细胞白细胞 骨髓干细胞骨髓干细胞 外周血外周血 采集外周血干细胞进行移采集外周血干细胞进行移植植SCF动员第18页，共55页，编辑于2022年，星期五8第19页，共55页，编辑于2022年，星期五干扰素（干扰素（IFN）定义：是由病毒或干扰素诱生剂刺激白细胞、定义：是由病毒或干扰素诱生剂刺激白细胞、T淋巴淋巴细胞、细胞、NK细胞等细胞分泌和产生的一种能细胞等细胞分泌和产生的一种能干扰病毒感干扰病毒感染和复制、抗肿瘤染和复制、抗肿瘤及发挥及发挥免疫调节免疫调节作用的糖蛋白。作用的糖蛋白。分类：分类：IFN-和和IFN-合称合称I型干扰素型干扰素；IFN-称称II型干型干扰素扰素。第20页，共55页，编辑于2022年，星期五干扰素不能直接灭活不能直接灭活病毒病毒，而是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白（抗病毒蛋白（AVP）发挥效应。抗病毒蛋白主要包括2-5A合成酶和蛋白激酶等。前者降解病毒mRNA、后者抑制病毒多肽链的合成，使病毒复制终止。型干扰素型干扰素(IFN-(IFN-,IFN-,IFN-)的抗病毒作用的抗病毒作用第21页，共55页，编辑于2022年，星期五IIII型干扰素型干扰素(IFN-(IFN-Y)Y)的免疫调节作用的免疫调节作用活化巨噬细胞活化巨噬细胞促促MHC分子表达分子表达促促Th1分化分化促进促进IgG型抗体生成型抗体生成第22页，共55页，编辑于2022年，星期五 I I型型 (IFNIFN,IFN,IFN)IIII型型 (IFN(IFN)主要产生细胞主要产生细胞 成纤维细胞和白细胞成纤维细胞和白细胞 活化活化T T，NKNK 主要诱生剂主要诱生剂 病毒病毒 AgAg，促分裂原，促分裂原 对热稳定性对热稳定性 稳定稳定 不稳定不稳定 对酸碱稳定性对酸碱稳定性 稳定稳定 不稳定不稳定 生物学作用生物学作用 抗病毒抗病毒 免疫调节作用免疫调节作用 抗肿瘤抗肿瘤 抗病毒抗病毒(弱弱)免疫调节作用免疫调节作用(弱弱)抗肿瘤抗肿瘤(弱弱)第23页，共55页，编辑于2022年，星期五TNF-：由活化的单核巨噬细胞产生TNF-：由活化的T细胞产生功能：使肿瘤出血坏死，抑制病毒感染细胞的生长，刺激T、B细胞生长；炎症介质，内源性致热源，高浓度可导致恶液质。肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）已有30种。肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF）家族）家族第24页，共55页，编辑于2022年，星期五第25页，共55页，编辑于2022年，星期五大剂量大剂量大剂量大剂量注射注射注射注射TNFTNFTNFTNF 导致恶液质的小鼠模型导致恶液质的小鼠模型导致恶液质的小鼠模型导致恶液质的小鼠模型第26页，共55页，编辑于2022年，星期五生长因子（生长因子（GF）定义：是定义：是指一类指一类具有刺激细胞生长和分化作用具有刺激细胞生长和分化作用的的 细胞因子。细胞因子。种类：种类：转化生长因子转化生长因子-（TGF-TGF-）表皮细胞生长因子（表皮细胞生长因子（EGFEGF）血管内皮细胞生长因子（血管内皮细胞生长因子（VEGFVEGF）成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（FGFFGF）第27页，共55页，编辑于2022年，星期五TGF-损伤组织的修复免疫抑制作用 肿瘤细胞 TGF-抑制大多数免疫细胞的增抑制大多数免疫细胞的增殖和分化殖和分化 利于肿瘤细胞的扩散利于肿瘤细胞的扩散第28页，共55页，编辑于2022年，星期五趋化因子趋化因子(chemokine)101）概念）概念 能招募血液中的单核细胞、中性粒能招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生部位细胞、淋巴细胞等进入感染发生部位的的CK CK 第29页，共55页，编辑于2022年，星期五 CXC亚家族亚家族 cys-X-cys 如：如：IL-8 CC亚家族亚家族 cys-cys 如：如：MCP-1 C亚家族亚家族 cys 如：淋巴细胞趋化蛋白如：淋巴细胞趋化蛋白 CX3C亚家族亚家族 cys-x-x-x-cys 如：如：Fractalkin 2）分类）分类按按cyscys的位置、排列和数量，分四个亚家族的位置、排列和数量，分四个亚家族所有的趋化因子都含有2对或1对保守的cys残基命名：亚家族名称+L+数字序号，如CXCL8第30页，共55页，编辑于2022年，星期五第31页，共55页，编辑于2022年，星期五 第三节第三节 细胞因子受体细胞因子受体细胞因子与其受体结合后，将信号传细胞因子与其受体结合后，将信号传入细胞内，引起细胞基因转录的变化，入细胞内，引起细胞基因转录的变化，这一过程称为这一过程称为细胞的信号转导细胞的信号转导。CKR都是跨膜蛋白都是跨膜蛋白27第32页，共55页，编辑于2022年，星期五膜外区（膜外区（CK结合区）结合区）跨膜区（疏水性氨跨膜区（疏水性氨 基酸富含区）基酸富含区）膜内区（信号传导区）膜内区（信号传导区）第33页，共55页，编辑于2022年，星期五28(一一)分类：分类：根据根据结构结构，分为五个家族：，分为五个家族：1.IgSFR1.IgSFR成员：成员：IL-1,18R,SCFR IL-1,18R,SCFR 结构：数个结构：数个IgSFIgSF第34页，共55页，编辑于2022年，星期五2.I2.I类类CKRCKR家族家族 成员：成员：IL-2IL-2，3 3，4 4，5 5，7 7，9 9，1313，1515；GM-CSFGM-CSF，EPOEPO等的受体等的受体 特征性基序：特征性基序：WSXWSWSXWS第35页，共55页，编辑于2022年，星期五3.II3.II类细胞因子受体家族类细胞因子受体家族 成员：成员：IFN-,IFN-,、IFN-IFN-，IL-10IL-10的受体的受体 结构：同源二聚体结构：同源二聚体 第36页，共55页，编辑于2022年，星期五4.肿瘤坏死因子受体超家族肿瘤坏死因子受体超家族 成员：成员：TNFR、神经生长因子受体、神经生长因子受体、CD40、Fas分子分子 结构：同源三聚体结构：同源三聚体亚基第37页，共55页，编辑于2022年，星期五5.5.趋化因子受体家族趋化因子受体家族 29成员：成员：CCRCCR、CXCRCXCR、CRCR、CX3CRCX3CR结构：结构：G G蛋白偶联受体，蛋白偶联受体，7 7次跨膜蛋白次跨膜蛋白第38页，共55页，编辑于2022年，星期五如：如：CCR5CCR5是是HIVHIV在巨在巨噬细胞和噬细胞和T T淋巴细胞淋巴细胞上的辅助受体，上的辅助受体，HIVHIV借助它进入细胞造成借助它进入细胞造成原发性感染。原发性感染。第39页，共55页，编辑于2022年，星期五30细胞因子受体的分类细胞因子受体的分类 第40页，共55页，编辑于2022年，星期五（二）（二）可溶性可溶性CKRCKR及其拮抗剂及其拮抗剂1 1sCKRsCKR 生物学功能生物学功能:相应相应CKCK的运载体的运载体 调节调节CKCK生物学活性（抑制作用）生物学活性（抑制作用）产生机制产生机制：膜受体脱落；膜受体脱落；第41页，共55页，编辑于2022年，星期五 sCKRsCKR的临床意义的临床意义 与疾病的诊断和预后与疾病的诊断和预后 如：类风湿性关节炎如：类风湿性关节炎滑膜液滑膜液sIL-2RsIL-2R水平升高水平升高 毛细胞白血病毛细胞白血病对对IFN-IFN-治疗有效者，治疗有效者，sIL-2RsIL-2R水平下降，复发时上升。水平下降，复发时上升。与临床治疗与临床治疗 如：应用如：应用sTNFRsTNFR可减轻可减轻TNFTNF在自身免疫病中介导在自身免疫病中介导 的病理损害，缓解内毒素性休克的病情；的病理损害，缓解内毒素性休克的病情；内毒素性休克内毒素性休克TNF-与膜型与膜型TNFR结合结合炎症发生炎症发生；而；而 sTNFR与与TNF-结结合合后使后者不能再与膜型TNFR结合结合TNF-不能发挥促炎作用不能发挥促炎作用症状减轻症状减轻第42页，共55页，编辑于2022年，星期五2.CKR2.CKR拮抗剂拮抗剂 CKCK拮抗剂拮抗剂：如病毒产生的如病毒产生的CKCK结合蛋白结合蛋白 （TNFTNF，IL-1IL-1结合蛋白）结合蛋白）CKRCKR拮抗剂拮抗剂：IL-1RIL-1R35第43页，共55页，编辑于2022年，星期五36第44页，共55页，编辑于2022年，星期五第四节第四节 细胞因子的免疫学功能细胞因子的免疫学功能（一）调控免疫细胞的发育、分化和功能（一）调控免疫细胞的发育、分化和功能（二）调控机体的免疫应答（二）调控机体的免疫应答 1.抗感染作用抗感染作用 2.抗肿瘤作用抗肿瘤作用 3.诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡18第45页，共55页，编辑于2022年，星期五第五节第五节 细胞因子与临床细胞因子与临床38 一、一、CKsCKs与疾病与疾病 TNF-TNF-：RARA，强制性脊柱炎，银屑病，强制性脊柱炎，银屑病 趋化因子：趋化因子：RARA，过敏性哮喘，过敏性哮喘/鼻炎鼻炎 细胞因子风暴细胞因子风暴第46页，共55页，编辑于2022年，星期五二、二、CKCK及其相关制剂的临床应用及其相关制剂的临床应用1.感染性疾病感染性疾病u细菌性脓毒血症休克（细菌性脓毒血症休克（BSS）细菌细菌内毒素内毒素MM产生产生IL-1,TNF-IL-1,TNF-休克休克 IL-1RIL-1R拮抗剂拮抗剂 TNF-TNF-的的mAbmAbu病毒感染性疾病病毒感染性疾病 IFNIFN治疗病毒感染性肝炎、角膜炎治疗病毒感染性肝炎、角膜炎38第47页，共55页，编辑于2022年，星期五2.肿瘤肿瘤u应用应用IL-2制备制备LAK细胞细胞和和肿瘤疫苗肿瘤疫苗 LAKLAK细胞细胞(淋巴细胞激活的杀伤细胞淋巴细胞激活的杀伤细胞)外周血淋巴细胞外周血淋巴细胞 转化为广谱抗瘤的转化为广谱抗瘤的LAKLAK 肿瘤疫苗：肿瘤疫苗：uIL-6mAb 抑制多发性骨髓瘤的发展抑制多发性骨髓瘤的发展39体外IL-235d第48页，共55页，编辑于2022年，星期五3.移植物的排斥移植物的排斥 抗抗IL-2或或IL-2R 的制剂的制剂可抑制同种移植可抑制同种移植 物的排斥。物的排斥。eg:用偶联白喉毒素的用偶联白喉毒素的IL-2IL-2选择杀伤活化选择杀伤活化的的T T细胞可抑制肾及心脏移植后的排斥反细胞可抑制肾及心脏移植后的排斥反应。应。40第49页，共55页，编辑于2022年，星期五4.其他其他u血细胞减少症：血细胞减少症：GM-CSF,M-CSF,G-CSF GM-CSF,M-CSF,G-CSF 白细胞减少症白细胞减少症 EPO EPO 红细胞减少症红细胞减少症 IL-11 IL-11 血小板减少症？血小板减少症？IL-11IL-11参与巨核细胞的活化参与巨核细胞的活化巨核细胞是血小板的前体细胞巨核细胞是血小板的前体细胞41第50页，共55页，编辑于2022年，星期五u超敏反应：超敏反应：抑制抑制IL-4,13IL-4,13的制剂可预防、治疗的制剂可预防、治疗型超型超敏反应。敏反应。自身免疫性疾病自身免疫性疾病 IL-10IL-10可治疗由可治疗由Th1Th1细胞引起的自身免疫细胞引起的自身免疫性疾病。性疾病。42第51页，共55页，编辑于2022年，星期五第52页，共55页，编辑于2022年，星期五第53页，共55页，编辑于2022年，星期五细胞因子临床应用存在下列问题细胞因子临床应用存在下列问题体内效果远不如在体外理想体内效果远不如在体外理想体内应用毒性反应相当严重体内应用毒性反应相当严重细胞因子的半衰期过短（以分钟计细胞因子的半衰期过短（以分钟计TNF=15min）43第54页，共55页，编辑于2022年，星期五思考题1.名词：CK,IL,IFN,CSF,TNF，趋化性细胞因子2.细胞因子有哪些共性？3.简述细胞因子的种类及生物学功能。第55页，共55页，编辑于2022年，星期五