anca相关小血管炎治疗的进展.pptx

v诱导缓解治疗（初始治疗）v维持缓解治疗v复发治疗第1页/共68页诱导缓解治疗（初始治疗）第2页/共68页激素联合CTX1983年Fauci首次报道以来，目前成为首选的治疗方法；缓解率8590%，其中75%为完全缓解；诱导缓解的平均时间为12个月，少数需要2年以上。毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上皮肿瘤等第3页/共68页其它方案：激素联合MTX“The toxicity associated with CTX administration has prompted studies of alternative immuno-suppression,such as MTX as therapy for patients with early or no renal disease.”NDT 2004,19(Aug):1964-1968第4页/共68页de Groot的前瞻、开放式非对照研究17名非致命性的WG病人，其中11人为初发，6人为复发。激素联合小剂量MTX（0.3mg/kg/w），平均治疗时间24.5个月10人有效，其中6人完全缓解，4人部分缓解7人无效，其中2人在治疗开始时有效，但在激素减量过程中复发。J Rheumatol 1998，25：492495第5页/共68页Langford的前瞻、开放式非对照研究42名名WG病人，Scr2.5mg/dl，无活动性肺出血其中21人有活动性肾脏损害，Scr平均1.4 mg/dl (0.82.5)Pred+MTX（2025 mg/w），平均随访76个月21人中，1人死于感染，20人肾脏病变得以缓解。其中2人Scr升高大于0.2 mg/dl，12人Scr稳定，6人Scr下降大于0.2 mg/dl 11人复发，其中7人再次应用MTX均得以缓解Arthritis&Rheumatism 2000,8:1836-1840第6页/共68页EUVAS的NORAM研究RCT研究，MTX诱导缓解中的作用入选病人：早期血管炎病人，没有肾脏及其他重要脏器受累实验组：激素+MTX（1525mg/w）对照组：激素+CTX（2mg/kg/d）研究终点：病情诱导缓解初步结果：观察6个月，两组病人的缓解率相似（MTX：83%，CTX：84%），但MTX的复发率高Lancet 2004(to be published)第7页/共68页目前关于激素联合MTX诱导缓解的评价可以应用于非致命性的疾病且肾功能正常或接近正常者（Scr177mol/L）；尤其适合于应用CTX有禁忌者。治疗过程中注意补充叶酸。Up To Date 2003第8页/共68页每月静点CTX vs 每日口服“In further effort to lower the burden of CTX exposure and associated toxicity,the use of pulsed rather than continuous administration has been proposed”NDT 2004,19(Aug):1964-1968第9页/共68页Guillevin L(France),RCT研究 5050名名WGWG病人病人 ，MPMP冲击冲击3 3次，次，iv.CTX0.7g/miv.CTX0.7g/m2 2 ，之后随机分为之后随机分为2 2组：组：A A组：组：2727人，人，iv.CTX0.7g/miv.CTX0.7g/m2 2 q3w q3w至缓解至缓解 q4w q4w,4m,4m q5w,4m q5w,4m q6wq6w至至2 2年年;B B组组:23:23人，每日口服人，每日口服CTX CTX，2mg/kg2mg/kg，缓解后每缓解后每4 4月减月减25%25%直至减完。直至减完。Arthritis&Rheum 1997,40(12):2187-2198Arthritis&Rheum 1997,40(12):2187-2198第10页/共68页A A组组组组B B组组组组6 6mm时缓解率时缓解率时缓解率时缓解率24/2724/27（88.9)88.9)18/23(78.3)18/23(78.3)结束时缓解率（结束时缓解率（结束时缓解率（结束时缓解率（6060mm）18/27(66.7)18/27(66.7)13/23(56.5)13/23(56.5)副反应发生率副反应发生率副反应发生率副反应发生率66.7%66.7%69.6%69.6%感染感染感染感染40.7%40.7%69.6%*69.6%*卡氏肺囊虫感染卡氏肺囊虫感染卡氏肺囊虫感染卡氏肺囊虫感染11.1%11.1%30.4%30.4%死亡死亡死亡死亡9/27(33.3)9/27(33.3)10/23(43.5)10/23(43.5)复发复发复发复发59.2%59.2%13%*13%*Arthritis&Rheum 1997,40(12):2187-2198Arthritis&Rheum 1997,40(12):2187-2198第11页/共68页Haubitz，RCT研究4747名名ANCAANCA相关小血管炎病人（相关小血管炎病人（WGWG或或MPAMPA），），随机分为激素随机分为激素+每日口服每日口服CTXCTX（2mg/kg2mg/kg）和激素和激素+每月静点每月静点CTXCTX（0.75g/m0.75g/m2 2 ）两两组。组。CTXCTX用至病情缓解至少用至病情缓解至少6 6个月后停药，随访个月后停药，随访3 3年。年。两组病人存活率、缓解率、缓解时间、复发率、两组病人存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别；肾脏预后均无显著性差别；第12页/共68页CTX每月静点组：WBCWBC减少发生率低（减少发生率低（P0.01P0.01）严重感染发生率低（严重感染发生率低（P0.05P0.05）性腺抑制发生率低（性腺抑制发生率低（P0.05P0.05）累积剂量小（累积剂量小（16.416.43.7 3.7 vs 38.4 vs 38.4 10.4 10.4，P0.05P0.05）Arthritis&Rheum 1998,41(10):1835-1844Arthritis&Rheum 1998,41(10):1835-1844第13页/共68页EUVAS的CYCLOPS研究RCT研究验证的假说：对于非致命性的小血管炎患者的诱导缓解治疗，间断静点CTX与每日口服CTX相比是否效果相似且毒副作用较少？入选病人：普通血管炎患者（Scr150500）实验组（N=80）：激素+间断静点CTX对照组（N=80）：激素+每日口服CTX第14页/共68页研究进展：随访已完成，资料正在收集和整理中。部分研究结果捷克中心：18/28人完成实验，7人静点，11人口服；口服组死亡率高（4/11 vs 1/7），缓解率相似，静脉组1人复发。与NDT2001年的meta-analysis相似：静脉组累积量低（17g vs 34g），感染率低，但复发率高第15页/共68页甲基强的松龙冲击治疗用于ANCA相关小血管炎的急重症者，例如：新月体性肾炎纤维素样坏死肺出血第16页/共68页血浆置换的指征v合并抗GBM抗体v肺出血v急性肾衰竭依赖透析第17页/共68页合并抗GBM抗体证据缘于单纯抗GBM抗体阳性者第18页/共68页肺出血理论基础：血浆置换可以祛除具有致病作用的ANCA；血浆置换对于抗GBM抗体疾病的肺出血治疗有效。没有对照性的研究。只有零星的资料证据第19页/共68页GallagherGallagher（CambridgeCambridge，UKUK）等等20022002年的回顾年的回顾性研究性研究1996200019962000年间的年间的1414名肺肾综合征病人（其中名肺肾综合征病人（其中MPA13MPA13人，人，SLE1SLE1人；人；MPAMPA中中2 2人合并抗人合并抗GBMGBM抗抗体）。体）。治疗前：治疗前：Scr554 Scr554 70.4 70.4，1212人需要透析；人需要透析；PaOPaO2 26.0 6.0 0.5kPa 0.5kPa，8 8人依赖呼吸机；人依赖呼吸机；BVASBVAS积分积分28.7 28.7 1.41.4；12/1412/14人应用血浆置换，平均人应用血浆置换，平均6.1 6.1 0.70.7次；次；8/14 8/14 人人MPMP，13/1413/14人每日口服人每日口服CTXCTX，随访随访22 22 99月。月。随访结束时，随访结束时，7 7人存活。人存活。5 5人在第一个月内死亡。人在第一个月内死亡。AJKD 2002（Jan），），39（1）：）：42-47第20页/共68页Klemmer（North Carolina，USA）2003年的回顾性研究19952001年间20名伴有肺出血的小血管炎病人（1CSS，2WG，17MPA，均没有抗GBM抗体），9/20依赖呼吸机；予以血浆置换+免疫抑制治疗，平均6.151.42（49）次。所有病人肺部症状均缓解。AJKD 2003（Dec），），42（6）：）：11491153第21页/共68页急性肾衰竭依赖透析是近年来ANCA相关小血管炎治疗问题中争论的热点之一第22页/共68页Pusey（Hammersmith，UK）1991年的RCT研究48名ANCA相关小血管炎伴ARF的病人，按肾功能分为三组：Scr500但不用透析；需要透析（包括少尿无尿、急性水潴留、高血钾、Scr 1000等）。随机分为两组：药物+PE；药物PE：每次4L，至少4次药物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/dPred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/dPusey：Kidney-Int 1991（40）：）：757-763第23页/共68页药物药物药物药物+PEPE（2525）药物药物药物药物（2323）Scr500Scr500Scr 500但不用但不用但不用但不用透析透析透析透析5/55/57/77/7需要透析需要透析需要透析需要透析10/1110/113/83/8Pusey：Kidney-Int 1991（40）：）：757-763观察观察1个月后肾功能改善的情况个月后肾功能改善的情况第24页/共68页Cole（Canada）的多中心RCT研究将III型新月体性肾炎病人随机分为PE+药物治疗与单纯药物治疗组血浆置换：10次，每次量相当于人体全部血浆容量药物治疗：MP冲击3次，每次10mg/kg；继以Pred+免疫抑制剂Cole：Am J Kid Dis 1992;20:261 269第25页/共68页结果对于起病时不依赖透析的病人，两组无显著性差异。对于起病时依赖透析的ARF病人，PE+药物者3/4摆脱透析，而单纯药物治疗者仅2/7摆脱透析。Cole：Am J Kid Dis 1992;20:261 269第26页/共68页Frasca（Italy）2003年的回顾性研究26名ANCA相关小血管炎所致新月体肾炎病人；接受药物+PE或单纯药物治疗。药物治疗：MP初始剂量34mg/kg/d，CTX 2mg/kg/d血浆置换：411次，Qd或Qod治疗前两组病人情况基本一致Frasca GM:Therapeutic Aphresis and Dialysis 2003,Dec,7(6):540-546第27页/共68页近期疗效（3个月）药物药物药物药物+PEPE（1313）药物（药物（药物（药物（1313）死亡人数死亡人数死亡人数死亡人数0 04 4不依赖透析不依赖透析不依赖透析不依赖透析12128 8Acute DialysisAcute Dialysis的存活的存活的存活的存活9/99/92/5(2/5(P=0.027)P=0.027)4 4WW内内内内ANCAANCA滴度滴度滴度滴度下降下降下降下降 8989101061 61 5050Frasca GM:Therapeutic Aphresis and Dialysis 2003,Dec,7(6):540-546第28页/共68页远期疗效（96个月）药物药物药物药物+PEPE（1313）药物（药物（药物（药物（1313）复发人次复发人次复发人次复发人次6 6人，人，人，人，12 12次次次次4 4人，人，人，人，6 6次次次次进入进入进入进入ESRDESRD人数人数人数人数3 33 3存活且肾功能正存活且肾功能正存活且肾功能正存活且肾功能正常者常者常者常者9/139/135/135/13Acute DialysisAcute Dialysis肾肾肾肾功能维持正常者功能维持正常者功能维持正常者功能维持正常者5/95/90/50/5Frasca GM:Therapeutic Aphresis and Dialysis 2003,Dec,7(6):540-546第29页/共68页日本一项最新的研究22名ANCA相关的RPGN病人，分为A、B两组A组(n=10)：Pred 60mg/d+CTX 100mg/dB组(n=12)：Pred+CTX+PE随访6个月NDT2004，19(Jul)：1935-1936第30页/共68页NDT2004，19(Jul)：1935-1936第31页/共68页所有B组的病人在停止血浆置换6个月内均没有复发，而A组的复发率高达38%血浆置换的次数与尿中Podocyte数呈良好的负相关(r=-0.984,P0.001)、与Scr水平呈良好的负相关(r=-0.975,P0.001)该研究的主要问题：没有对比该研究的主要问题：没有对比PE vs MP冲击冲击NDT2004，19(Jul)：1935-1936第32页/共68页其他关于PE对肾功能恢复作用的研究 Glockner:9/13(Clin Nephrol 1988)Guillevin:4/6(Ann Med Interne 1997)Levy:9/11(PE+Pred+CTX)vs 5/9(Pred+CTX)(Nephron 1994)第33页/共68页欧洲10余个国家的多中心（EUVAS）联合研究试图证明在血浆置换在小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者中，血浆置换优于MP冲击（MEPEX研究）。第34页/共68页MEPEX研究RCT研究，血浆置换在诱导缓解中的作用入选病人：急性肾衰竭依赖透析的重症血管炎患者 实验组：接受7次血浆置换对照组：MP冲击3次，15mg/kg研究终点：病情诱导缓解第35页/共68页初步结果：随访3个月，两组病人死亡率均为16%，血浆置换组的肾脏存活率高（依赖透析者36.5%vs 14.8%）进展：资料正在最后的分析中。有作者认为：MEPEX的研究结果可能能够应用于ANCA相关小血管炎的其它严重表现，例如CNS。第36页/共68页关于难治性血管炎EUVASEUVAS的的SOLUTIONSOLUTION研究：研究：传统的激素传统的激素+CTX+CTX方案方案治疗无效或复发的治疗无效或复发的WGWG病人（病人（1515人），应用人），应用抗胸腺细胞球蛋白抗胸腺细胞球蛋白（ATGATG）进行治疗。进行治疗。13/1513/15人有效，其中人有效，其中9 9人部分缓解，人部分缓解，4 4人完全缓解。人完全缓解。随访随访21.821.8个月（个月（668668），），7 7人复发，人复发，6 6人病情保人病情保持平稳达持平稳达22.322.3个月，个月，2 2人死亡。人死亡。副作用：多数病人耐受性良好。副作用：多数病人耐受性良好。结论：结论：ATGATG对严重的难治性对严重的难治性WGWG病人提供了一个病人提供了一个新的治疗方案。新的治疗方案。KI 2004，65（April）：）：14401448第37页/共68页其它尚不成熟的新方法MMF脱氧精胍素（DSG）抗TNF-治疗：Infliximab免疫吸附第38页/共68页卡氏肺囊虫（PCP）的预防TMP-SMX（160+800mg，Tiw）Arthritis&Rheum 1995,38(5):608-613Arthritis&Rheum 1995,38(5):608-613Up To Date 2003Arthritis&Rheum 1999,42(12):2666-2673Arthritis&Rheum 1999,42(12):2666-2673第39页/共68页维持缓解治疗第40页/共68页免疫抑制药物的选择CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等第41页/共68页免疫抑制药物的选择CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等第42页/共68页应用CTX维持缓解无疑可以减少复发，但鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用CTX，而应代之以其他免疫抑制剂。第43页/共68页免疫抑制药物的选择CTXAZA：目前用于维持期证据最强的药物MTXMMF莱氟米特其它：CsA等第44页/共68页EUVAS的CYCAZAREM研究A RCT Trial of maintenance Therapy for Vasculitis Associated with ANCA，以AZA替代CTX来维持缓解入选病人：在应用激素+CTX治疗36个月后达到诱导缓解的血管炎患者N Engl J Med 2003;349:36-44第45页/共68页诱导缓解治疗（诱导缓解治疗（3-6m3-6m）n nCTXCTX：2mg/kg/d x 3-6m2mg/kg/d x 3-6mn nPredPred：1/mg/d-121/mg/d-12周周0.25mg/kg/d0.25mg/kg/d维持治疗维持治疗1 1（-12m-12m）-分组分组n nCTXCTX：1.5mg/kg/d x 6-9m1.5mg/kg/d x 6-9mn nAZA:2.0mg/kg/d x 6-9mAZA:2.0mg/kg/d x 6-9mn nPred:10mg/dPred:10mg/d维持治疗维持治疗2 2（-18m-18m）n nAZA:1.5mg/kg/dAZA:1.5mg/kg/dn nPred:7.5mg/dPred:7.5mg/d随访随访1818个月个月研究终点：复发研究终点：复发N Engl J Med 2003;349:36-44第46页/共68页研究结果：研究结果：研究结果：研究结果：144/155144/155（93%93%）缓解，）缓解，）缓解，）缓解，8 8例死亡（例死亡（例死亡（例死亡（7 7例在例在例在例在3 3个月内）个月内）个月内）个月内）维持期维持期维持期维持期AZAAZACTXCTXNo.No.71717373复发复发复发复发(%)(%)11(15.5)11(15.5)10(13.7)10(13.7)p=0.65p=0.65严重副作用严重副作用严重副作用严重副作用(%)(%)8(11)8(11)7(10)7(10)P=0.94P=0.94MPAMPA患者的复发率较患者的复发率较患者的复发率较患者的复发率较WGWG患者低，患者低，患者低，患者低，p0.05p0.05结论：在维持缓解阶段，应用结论：在维持缓解阶段，应用结论：在维持缓解阶段，应用结论：在维持缓解阶段，应用AZAAZA的复发率与继续应的复发率与继续应的复发率与继续应的复发率与继续应用用用用CTXCTX的复发率相似的复发率相似的复发率相似的复发率相似N Engl J Med 2003;349:36-44第47页/共68页但在著名的CYCAZAREM研究发表不久，又有荷兰的权威作者提出了不同观点，后者的最新研究显示，对于PR3-ANCA（+）的病人，在用激素+CTX诱导缓解完成后、将CTX改为AZA时，PR3-ANCA持续阳性者复发率显著增高，从而又对这一亚组的病人在诱导缓解完成后能否将CTX改为AZA提出了质疑。N Engl J Med 2003 Nov,349(21):2072-2073N Engl J Med 2003 Nov,349(21):2072-2073Arthritis&Rheum 2004 April,51(2):269-273Arthritis&Rheum 2004 April,51(2):269-273第48页/共68页免疫抑制药物的选择CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等第49页/共68页de Groot1996年的研究65名经激素+CTX诱导缓解的WG病人，分为4组A组（n=22）：MTX（0.3mg/kg/w）B组（n=24）：TMP/SMZC组（n=11）：MTX（0.3mg/kg/w）+小剂量PredD组（n=8）：TMP/SMZ+小剂量PredArthritis&Rheum 1996,39(12):2052-2061Arthritis&Rheum 1996,39(12):2052-2061第50页/共68页结果A A（MTXMTX）B B（T/ST/S）C C（MTXMTX+Pred+Pred）D D（T/S+T/S+PredPred）随访时随访时随访时随访时间（月）间（月）间（月）间（月）1616（630630）36.536.5（667373）2222（514514）14.514.5（222424）维持缓维持缓维持缓维持缓解率解率解率解率86%86%58%58%91%91%0%0%Arthritis&Rheum 1996,39(12):2052-2061Arthritis&Rheum 1996,39(12):2052-2061第51页/共68页Langford 1999年的研究31名经激素+CTX诱导缓解的WG病人，其中16人起病时病情严重，包括ARF、肺出血、低氧血症、CNS病变等。应用MTX维持缓解，2025mg/w，维持2年如平稳则后每月减2.5mg，平均随访16个月（449个月）只有5人（16%）复发，平均在缓解后的第13个月；只有2人（6%）不能出现严重副作用而停药（感染）Arthritis&Rheum 1999,42(12):2666-2673Arthritis&Rheum 1999,42(12):2666-2673第52页/共68页以上两项研究均认为：MTX应用于维持缓解期治疗，安全有效第53页/共68页相反的观点：Reinhold-Keller2002年的研究 7171名经激素名经激素+CTXCTX诱导缓解的诱导缓解的WGWG病人，应用病人，应用MTX0.3mg/kg/wMTX0.3mg/kg/w维持（部分人同时应用少量激维持（部分人同时应用少量激素），平均随访素），平均随访25.225.2个月；个月；26/7126/71人复发，平均时间在维持缓解的人复发，平均时间在维持缓解的19.419.4个月，个月，16/2616/26的复发累及肾脏。与是否联合应用激素无的复发累及肾脏。与是否联合应用激素无关。关。该研究认为该研究认为MTXMTX用于维持缓解治疗，复发率很用于维持缓解治疗，复发率很高，且多数累及肾脏。高，且多数累及肾脏。Arthritis&Rheum 2002,47(3):326-332Arthritis&Rheum 2002,47(3):326-332第54页/共68页关于MTX用于维持期的总体评价可以应用于激素+CTX诱导缓解后的维持治疗，限于Scr177mol/L者；治疗过程中注意补充叶酸。Up To Date 2003第55页/共68页免疫抑制药物的选择CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等第56页/共68页Nowack1999年的研究11名经激素+CTX诱导缓解的病人，改用MMF（2g/d）+激素维持缓解，随访15个月。结果：10人病情均保持稳定，只有1人在第14个月时复发。所有病人的肾功能均未进一步恶化，且尿蛋白水平有进一步的下降。副作用：多数病人耐受性良好，腹痛3人，腹泻2人，呼吸道感染2人，WBC减少2人。结论：MMF用于维持期治疗安全有效。JASN1999，10：1965-1971第57页/共68页EUVAS的IMPROVE研究RCT研究入选病人：激素+CTX诱导缓解的病人实验组：激素+MMF对照组：激素+AZA；观察4245个月研究进展：正在收集病人第58页/共68页免疫抑制药物的选择CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等第59页/共68页Metzier等报道12例WG病人用莱氟米特维持（3050mg/d）缓解，随访15（1224）个月，11例保持缓解，活动积分进一步下降，c-ANCA滴度下降。CEI 1998，112（Suppl 1）：）：56第60页/共68页免疫抑制药物的选择CTXAZAMTXMMF莱氟米特其它：CsA等第61页/共68页Haubitzs等：7例经激素+CTX诱导缓解的病人，在激素和CTX减量过程中加用CsA（维持血药浓度6090g/L），随访24个月无一复发。NDT1998，13：2074-2076第62页/共68页WG病人鼻腔常有慢性金黄色葡萄球菌的感染，根除金葡菌可能有利于预防复发：v磺胺药v鼻腔局部应用莫罗匹星（mupirocin）EUVAS的MUPIBAC研究，正在进行中。第63页/共68页关于维持缓解的持续时间一般认为应在诱导缓解完成后维持至少2年，也有作者认为应延长到4年EUVAS正在进行REMAIN研究以确定是否需要将维持治疗延长到4年第64页/共68页REMAIN研究RCT研究入选病人：处于稳定缓解状态的肾脏血管炎病人实验组：激素+AZA4年对照组：激素+AZA2年研究终点：复发第65页/共68页复发的治疗第66页/共68页目前缺乏这方面循证医学的证据。建议：病情出现小的波动（minor relapse）时，可以适当增加激素和免疫抑制剂的剂量；病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。Up To Date 2003第67页/共68页感谢您的观看！第68页/共68页