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第二章 制药过程质量控制体系第二章 制药过程质量控制体系药品质量控制体系药品质量控制体系为了使药品达到各类药品标准、各法为了使药品达到各类药品标准、各法规文件规定的要求，所构建的由组织机构、规文件规定的要求，所构建的由组织机构、程序、活动、能力和资源等组成的有机整程序、活动、能力和资源等组成的有机整体。体。生产过程质量控制生产过程质量控制是保证和提高药品质量是保证和提高药品质量的关键环节。的关键环节。制药过程质量控制体系的主要组成部分中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范GMPGMP药品非临床研究质量管理规范药品非临床研究质量管理规范GLP GLP 药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范GCPGCP药品经营质量管理规范药品经营质量管理规范GSP GSP 中药材生产质量管理规范中药材生产质量管理规范GAPGAP中国药典及其他药物标准中国药典及其他药物标准第一节第一节质量控制体系概述质量控制体系概述一、质量有关术语一、质量有关术语质量（质量（quality）质量保证质量保证(qualityassurance,QA)质量控制质量控制(qualitycontrol,QC)质量体系质量体系(qualitysystem)二、管理标准二、管理标准ISO9000（internationalorganizationforstandardization）GB/T19000（一）质量管理模式（一）质量管理模式检测质量控制模式阶段检测质量控制模式阶段建立质量控制系统模式阶段建立质量控制系统模式阶段零缺陷质量管理模式阶段零缺陷质量管理模式阶段以人为本以人为本（二）过程控制系统（二）过程控制系统过程过程PDCA(plan-do-check-action)质量螺旋曲线理论质量螺旋曲线理论（三）质量体系及其要素（三）质量体系及其要素质量体系要求：系统性、时效性、预防性、经济性、适合性质量体系要求：系统性、时效性、预防性、经济性、适合性质量体系要素：见质量体系要素：见GMP条款条款质量管理体系：质量控制、质量保证、质量工程质量管理体系：质量控制、质量保证、质量工程三、质量管理三、质量管理制药过程质量控制体系的主要组成部分中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范GMPGMP药品非临床研究质量管理规范药品非临床研究质量管理规范GLP GLP 药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范GCPGCP药品经营质量管理规范药品经营质量管理规范GSP GSP 中药材生产质量管理规范中药材生产质量管理规范GAPGAP中国药典及其他药物标准中国药典及其他药物标准第二节第二节中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法是由人大是由人大常委会制定、修订的法律，是调整与药品管理常委会制定、修订的法律，是调整与药品管理相关的行为和社会关系的法律范畴，相关的行为和社会关系的法律范畴，药品管药品管理法理法对于加强药品监督管理，保证药品质量，对于加强药品监督管理，保证药品质量，保障用药安全，维护人们健康和用药的合法权保障用药安全，维护人们健康和用药的合法权益，具有极其重要的作用。益，具有极其重要的作用。总总 则则药品生产企业管理药品生产企业管理药品经营企业管理药品经营企业管理医疗机构的药剂管理医疗机构的药剂管理药品管理药品管理药品包装的管理药品包装的管理法律责任法律责任药品监督药品监督药品价格和广告的管理药品价格和广告的管理附则附则第三节第三节 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of DrugsGood Manufacturing Practice，GMP GMP是是在在药药品品生生产产全全过过程程实实施施质质量量管管理理，保保证证生生产产出出优优质质药药品品的的一一整整套套系系统统、科科学学的的管管理理规规范范，是是药药品品生生产产和和 质质量量管管理理的基本准则的基本准则GMP是是国国际际贸贸易易药药品品质质量量签签证证体体制制（Certification Scheme in the Quality of Pharmaceutical Moving in International Commerce）不不可可分分割割的的一一部部分分，是是世世界界药品市场的准入证药品市场的准入证一、一、GMP制度概述制度概述（一）（一）GMP制度的由来制度的由来GMP是是医医药药实实践践经经验验、教教训训的的总总结结和和人人类类智智慧慧的的结结晶晶。药药品品生生产产过过程程质质量量控控制制和和质质量量保保证证的的大大量量实实践践经经验验，导导致致一一套套规规范化管理制度的形成范化管理制度的形成最最早早的的GMP是是美美国国坦坦普普尔尔大大学学6名名教教授授提提出出的的，仅仅作作为为FDA内内部部文文件件。反反应应停停事件后，美国国会于事件后，美国国会于1963年颁布为法令年颁布为法令1969年年，WHO建建议议各各成成员员国国的的药药品品生生产产采采用用药药品品GMP制制度度并并规规定定：出出口口药药品品必必须须按按药药品品GMP要要求求进进行行，定定期期监监督督检查及出具符合药品检查及出具符合药品GMP要求的证明要求的证明1975年年 11月月 WHO正正 式式 颁颁 布布 GMP。1977年年，又又再再次次向向成成员员国国推推荐荐GMP，并并确定为确定为WHO的法规的法规GMP制制度度是是药药品品生生产产全全面面质质量量管管理理的的一一个个重重要要组组成成部部分分，是是保保证证药药品品质质量量，并并把把发发生生差差错错事事故故、混混药药等等各各种种污污染染的的可可能能性性降降到到最最低低程程度所规定的必要条件和最可靠的办法度所规定的必要条件和最可靠的办法目目前前，全全世世界界已已有有100多多个个国国家家和和地地区区实实行行GMP管管理理制制度度。GMP是是行行之之有有效效的的科科学学化化、系系统化的管理制度统化的管理制度（二）（二）GMPGMP分类分类1 1从从GMPGMP适用范围分适用范围分(1)(1)国际组织制定和推荐的国际组织制定和推荐的GMPGMP如如WHOWHO的的GMPGMP，欧欧洲洲、自自由由贸贸易易联联盟盟的的GMPGMP，东南亚国家联盟的东南亚国家联盟的GMPGMP等等(2)(2)各各国国政政府府颁颁布布的的GMPGMP，如如中中国国、美美国国、日日本本等等许许多多国国家家均均制制定定颁颁布布了了本本国国的的GMPGMP(3)(3)制制药药组组织织制制定定的的GMPGMP，如如美美国国制制药药工工业业联联合合会会、中中国国医医药药工工业业公公司司、瑞瑞典典工工业协会等制定的业协会等制定的GMPGMP2 2从从GMPGMP制度性质分制度性质分 (1)(1)作作为为法法律律规规定定、具具有有法法律律效效应应的的GMPGMP，如如美美国国、日日本本、中中国国等等国国家家，由由政政府或立法机关颁布的府或立法机关颁布的GMPGMP(2)(2)作作为为建建议议性性的的规规定定，不不具具有有法法律律效效应应的的GMPGMP，如如我我国国医医药药工工业业公公司司于于19821982年制定的年制定的GMPGMP、WHOWHO的的GMPGMP（四）我国的四）我国的GMP GMP 19821982年年，中中国国医医药药工工业业公公司司和和中中国国药药材材公公司司分分别别制制定定了了GMP(GMP(试试行行)、中中成成药药生生产产质质量量管管理理办办法法，这这是是我我国国制制药药工工业业组组织织制制定定的的GMPGMP，也也是是我我国国最最早早的的GMPGMP19881988年年，依依法法制制定定了了我我国国法法定定的的GMPGMP。19921992年，卫生部修订颁布了年，卫生部修订颁布了GMPGMP 二、二、GMPGMP的特点和内容的特点和内容GMPGMP是是药药品品生生产产过过程程质质量量管管理理实实践践中中总总结结、抽抽象象、升升华华出出来来的的规规范范化化的的条条款款，目目的的是是为为指指导导药药品品生生产产企企业业克克服服不不良良生生产产导导致致劣劣质质药药品品产产生生，保保证证优优质质生生产产合合格格药药品品。其其覆覆盖盖面面是是所所有有药药品品、所所有有药药品品生生产产企业。因此，企业。因此，GMPGMP一般具有以下特点一般具有以下特点1 1GMPGMP的的条条款款仅仅指指明明了了要要求求的的目目标标，而没有列出如何达到这些目标的解决办法而没有列出如何达到这些目标的解决办法各各企企业业应应结结合合本本厂厂生生产产实实际际制制定定各各种种文件化程序，才能保证贯彻实施文件化程序，才能保证贯彻实施2 2GMPGMP的条款是有时效性的的条款是有时效性的因因为为GMPGMP条条款款只只能能依依据据该该国国、该该地地区区、现现有有一一般般水水平平来来制制定定，采采用用目目前前可行的、有实际意义的方面作出规定可行的、有实际意义的方面作出规定GMPGMP条条款款均均需需定定期期或或不不定定期期修修订订，这这和和制制订订药药品品标标准准类类似似，对对目目前前有有法法定定效效力力或或约约束束力力或或有有效效性性的的GMPGMP，称称为为现现行行GMPGMP，或或者者现现版版GMPGMP。新新版版GMPGMP颁颁发发后，前版后，前版GMPGMP即废止即废止3 3GMPGMP强强调调药药品品生生产产和和质质量量管管理理法法律律责任责任 凡凡开开办办药药品品生生产产企企业业，必必须须向向药药品品监监督督管管理理部部门门履履行行审审批批手手续续，其其产产品品质质量量严严格格按按GMPGMP的的要要求求，接接受受药药品品监监督督管管理理部部门门的监督的监督4 4GMPGMP强调生产过程的全面质量管理强调生产过程的全面质量管理 凡凡能能引引起起药药品品质质量量的的诸诸因因素素，均均须须严严格格管管理理，强强调调生生产产流流程程的的检检查查与与防防范范紧紧密密结合，且以防范为主要手段结合，且以防范为主要手段5 5重重视视为为用用户户提提供供全全方方位位，及及时时的的服务服务 按按有有关关部部门门要要求求建建立立销销售售档档案案，并并对对用户信息反馈加以重视，及时解决用户信息反馈加以重视，及时解决GMPGMP的中心指导思想的中心指导思想任任何何药药品品的的质质量量形形成成是是生生产产出出来来的的，而而不不是是检检验验出出来来的的。因因此此，必必须须对对影影响响药药品生产质量的因素加强管理品生产质量的因素加强管理从专业性管理的角度，从专业性管理的角度，GMPGMP分两方面分两方面1.1.质量控制质量控制对对原原材材料料、中中间间品品、产产品品的的系系统统质质量量控控制制，主主要要办办法法是是对对这这些些物物质质的的质质量量进进行行检验，并随之产生了一系列工作质量管理检验，并随之产生了一系列工作质量管理2.2.质量保证质量保证对对影影响响药药品品质质量量的的，生生产产过过程程中中易易产产生生的的人人为为差差错错和和污污物物异异物物引引入入，进进行行系系统统严格管理，以保证生产合格药品严格管理，以保证生产合格药品从硬件和软件系统角度，从硬件和软件系统角度，GMPGMP分为分为1.1.硬件系统硬件系统主主要要包包括括人人员员、厂厂房房、设设施施、设设备备等等的的目目标标要要求求，这这部部分分涉涉及及必必需需的的人人财财物的投入，以及标准化管理物的投入，以及标准化管理2.2.软件系统软件系统主主要要包包括括组组织织机机构构、组组织织工工作作、生生产产工工艺艺；记记录录、制制度度、方方法法、文文件件化化程程序序、培培训训等等。可可概概括括为为以以智智力力为为主主的的投投入产出入产出硬硬件件部部分分必必然然涉涉及及较较多多经经费费，以以及及该国、该企业的经济能力该国、该企业的经济能力软件通常反映管理和技术水平问题软件通常反映管理和技术水平问题用用硬硬件件和和软软件件划划分分GMPGMP内内容容，有有利利于于GMPGMP的实施的实施许许多多发发展展中中国国家家推推行行GMPGMP制制度度初初期期，往往往往采采用用对对硬硬件件提提出出最最低低标标准准要要求求，而而侧侧重于抓软件的办法，效果比较好重于抓软件的办法，效果比较好从从不不同同角角度度来来讨讨论论GMPGMP的的内内容容，可可加加深深对对GMPGMP的的理理解解。具具体体内内容容应应以以所所执执行行的的GMPGMP条款为依据条款为依据三、三、GMPGMP与与ISO9000ISO9000比较比较1 1GMPGMP与与IS09000IS09000相同点相同点GMPGMP与与IS09000IS09000的的目目的的都都是是保保证证产产品品质质量量，确确保保产产品品质质量量达达到到一一定定要要求求；都都是是通通过过对对影影响响产产品品质质量量的的因因素素实实施施控控制制来来达达到到确确保保产产品品质质量量的的目目的的；都都强强调调从从事事后后把把关关变变为为预预防防为为主主，实实施施工工序序控控制制，变变管管结结果果为为管管因因素素；都都是是对对生生产产和和质质量量管管理理的的基基本本要要求求，而而且且标标准准是是随随着着科科学学技技术术和和生生产产的的发展而不断发展和完善的发展而不断发展和完善的2 2GMPGMP与与IS09000IS09000不同点不同点(1)(1)性质不同性质不同绝绝大大多多数数国国家家或或地地区区的的GMPGMP具具有有法法律律效效力力，而而IS09000IS09000则则是是推推荐荐性性的的技技术术标标准准。但但随随着着竞竞争争的不断加剧，的不断加剧，ISO9000ISO9000也可能演变成强制性标准也可能演变成强制性标准(2)(2)适用范围不同适用范围不同ISO9000ISO9000标标准准适适用用于于各各行行各各业业，而而GMPGMP只只适适于药品生产企业于药品生产企业从从全全球球产产品品质质量量认认证证的的总总体体情情况况来来看看，绝绝大大多多数数产产品品的的生生产产企企业业均均实实行行ISO9000ISO9000认认证证，但但国国际际对对药药品品生生产产企企业业却却依依然然采采用用GMPGMP作作为为质质量量认认证标准证标准GMPGMP与与ISO9000ISO9000不不是是对对立立的的，而而是是密密切切相相关关的的：ISO9000ISO9000标标准准系系列列是是对对各各行行各各业业具具有有普普遍遍适适用用性性的的指指导导性性标标准准；GMPGMP是是具具有有较较强强针针对对性性和和可可操操作作性性的的专专用用性性标标准准。两者的指导思想是完全一致的两者的指导思想是完全一致的四四、中中国国药药品品生生产产质质量量管管理理规规范范（19981998年修订）年修订）药药品品管管理理法法规规定定：药药品品生生产产企企业业必必须须按按GMPGMP组组织织生生产产；药药品品监监督督管管理理部部门门按按规规定定对对药药品品生生产产企企业业是是否否符符合合GMPGMP要要求求进行认证，对合格的发给认证证书进行认证，对合格的发给认证证书19981998年年,SFDA,SFDA发布发布GMPGMP19991999年年8 8月月1 1月起施行月起施行19991999年年6 6月印发药品月印发药品GMPGMP的附录的附录20022002年年1212月月发发布布修修订订的的药药品品GMPGMP认证办法认证办法20032003年年1 1月月1 1日起施行日起施行药品生产质量管理规范l共十四章，88条：第一章 总则（12）；第二章 机构与人员（37）：第三章 厂房与设施（830）；第四章 设备（3137）；第五章 物料（3847）；第六章 卫生（4856）；第七章 验证（5760）；第八章 文件（6165）；第九章 生产管理(6673)；第十章 质量管理（7476）；第十一章 产品销售与收回（7779）；第十二章 投诉与不良反应报告（8082）；第十三章 自检（8384）；第十四章 附则（8588）。（一）总则（一）总则制定药品制定药品GMPGMP的依据是药品管理法的依据是药品管理法药药品品GMPGMP是是药药品品生生产产和和质质量量管管理理的的基基本准则本准则药品药品GMPGMP的适用范围的适用范围指指药药品品制制剂剂生生产产全全过过程程，以以及及原原料料药药生生产产中中影影响响成成品品质质量量的的关关键键工工序序。关关键键工工序主要指精制、烘干、包装等工序序主要指精制、烘干、包装等工序医医疗疗机机构构制制剂剂许许可可证证验验收收标标准准也也参参照照药品药品GMPGMP（二）机构和人员（二）机构和人员 1 1药药品品生生产产企企业业应应建建立立生生产产和和质质量量管管理理机机构构，各各级级机机构构和和人人员员职职责责应应明确明确2 2企企业业主主管管药药品品生生产产管管理理和和质质量量管管理理负负责责人人应应具具有有医医药药或或相相关关专专业业大大专专以以上上学学历历，药药品品生生产产管管理理部部门门和和质质量管理部门负责人不得互相兼任量管理部门负责人不得互相兼任3 3有有关关生生产产、检检验验人人员员培培训训和和考考核规定核规定（三）厂房与设施（三）厂房与设施为为硬硬件件，对对药药品品生生产产过过程程的的质质量量、产产品品质质量量的的影影响响大大，是是药药品品生生产产企企业业建建立立质质量量管管理理体体系系，进进行行药药品品生生产产质质量量管管理理的的基基础础1 1厂房设施总体设计与要求厂房设施总体设计与要求对对药药品品生生产产企企业业厂厂址址选选择择、厂厂区区规规划划布布局局、厂厂房房的的设设计计要要求求必必具具有有的的设设施施等等作作出规定出规定2 2药品生产洁净室药品生产洁净室(区区)规定规定对对药药品品生生产产洁洁净净室室(区区)有有关关问问题题作作出出规定规定(1)(1)药品生产洁净室药品生产洁净室(区区)空气洁净度空气洁净度洁洁净净室室区区空空气气洁洁净净度度划划分分为为4 4个个级级别别，即即100100级级；1000010000级级；100000100000级级；300000300000级级。空空气气洁洁净净级级别别不不同同的的相相邻邻房房间间之之间间静静压压差差，应应大大于于5 5帕帕，洁洁净净度度要要求求高高的的房房间间对对相相邻邻的的洁洁净净度度要要求求低的房间呈相对正压低的房间呈相对正压(2)(2)洁净室区要求规定洁净室区要求规定进进入入洁洁净净室室区区的的空空气气必必须须净净化化。应应定定期期消消毒毒，消消毒毒剂剂品品种种应应定定期期更更换换。温温度度应应控控制制在在181826 26，相相对对湿湿度度应应控控制制在在45456565。安安装装的的地地漏漏、水水池池不不得得对对药药品品产产生生污污染染；100100级级洁洁净净室室区区内内不不得得设设地地漏漏。1000010000级级洁洁净净室室区区使使用用的传输设备不得穿越较低级别区域的传输设备不得穿越较低级别区域(3)(3)控制人流物流，防止交叉污染控制人流物流，防止交叉污染不不同同空空气气洁洁净净级级别别的的洁洁净净室室区区之之间间人人员员及及物物料料出出入入，应应有有防防止止交交叉叉污污染染措措施施。洁洁净净室室区区内内的的人人员员数数量量要要严严格格控控制制，仅仅限限于于该该区区域域生生产产操操作作人人员员和和经经批批准准的的人人员员进进入入；不不得得化化妆妆和和佩佩带带饰饰物物，不不得得裸裸手手直直接接接触药品接触药品(4)(4)洁净室区称量室洁净室区称量室备备料料室室和和仓仓储储室室的的取取样样室室，空空气气洁洁净净级别应与生产要求一致级别应与生产要求一致所有的设施光洁易于清洁所有的设施光洁易于清洁3 3产品厂房设施规定产品厂房设施规定生生产产青青霉霉素素类类等等高高致致敏敏性性药药品品必必须须使使用用独独立立的的厂厂房房与与设设施施，分分装装室室应应保保持持相相对对负负压压。生生产产-内内酰酰胺胺结结构构类类药药品品必必须须使使用用专专用用设设备备和和独独立立的的空空气气净净化化系系统统并与其它药品生产区域严格分开并与其它药品生产区域严格分开避避孕孕药药品品的的生生产产厂厂房房应应与与其其他他药药品品生生产产厂厂房房分分开开，独独立立的的专专用用空空气气净净化化系系统统。激激素素类类、抗抗肿肿瘤瘤类类化化学学药药品品生生产产应应避避免免与与其其它它药药品品使使用用同同一一设设备备和和空空气气净净化系统化系统。强强毒毒微微生生物物及及芽芽孢孢菌菌制制品品的的区区域域与与相相邻邻区区域域保保持持相相对对负负压压，并并有有独独立立的的空空气净化系统气净化系统中中药药材材和和脏脏器器制制剂剂的的制制剂剂生生产产，必必须须与与其其前前处处理理、提提取取、浓浓缩缩或或脏脏器器组组织织的洗涤处理，严格分开的洗涤处理，严格分开4 4仓仓储储区区、检检验验室室、实实验验室室、实实验动物房的有房间、布局、设施等规定验动物房的有房间、布局、设施等规定（四）设备（四）设备1总要求总要求设设备备设设计计、选选型型、安安装装应应符符合合生生产产要要求求；易易清清洗洗、消消毒毒或或灭灭菌菌；便便于于生生产产操操作作和和维维修修、保保养养；并并能能防防止止差差错错和和减减少污染少污染用用于于生生产产和和检检验验的的仪仪器器、仪仪表表、量量具具、衡衡器器等等，其其适适用用范范围围和和精精密密度度应应符符合生产和检验要求，并有合格标志合生产和检验要求，并有合格标志 2具体规定及管理规定具体规定及管理规定与与药药品品直直接接接接触触的的设设备备表表面面，不不与与药药品品发发生化学变化或吸附药品生化学变化或吸附药品制制备备、储储存存和和分分配配纯纯水水、注注射射用用水水应应能能防防止止微微生生物物的的滋滋生生污污染染。其其储储罐罐和和输输运运管管道道的的材材料料应应无无毒毒、耐耐腐腐蚀蚀；安安装装避避免免死死角角、盲盲角角、定定期清洗、灭菌期清洗、灭菌与与设设备备连连接接的的主主要要固固定定管管道道应应标标明明物物料料名名称和流向称和流向生生产产设设备备应应有有明明显显状状态态标标志志，并并定定期期维维修修、保养和验证保养和验证检检验验设设备备要要定定期期检检验验。设设备备仪仪器器的的使使用用维维修、保养均应作记录，并有专人管理修、保养均应作记录，并有专人管理（五）物料（原料、辅料、包装材料等）（五）物料（原料、辅料、包装材料等）1 1物料购入、储存、发放、使用物料购入、储存、发放、使用应制定管理制度应制定管理制度2 2物料购入物料购入 应应从从符符合合规规定定的的单单位位购购入入。物物料料应应符符合合国国家家药品、包装材料标准药品、包装材料标准3 3物料储存规定物料储存规定待待检检、合合格格、不不合合格格物物料料要要严严格格管管理理，分分别别存存放放，并并有有明明显显标标志志。应应按按物物料料质质量量性性能能、不不同同属属性性分分类类储储存存。特特殊殊管管理理药药品品及及易易燃燃、易易爆爆及及危危险品储存保管，应严格执行国家有关规定险品储存保管，应严格执行国家有关规定物物料料应应按按规规定定使使用用期期储储存存，无无规规定定使使用用期期限限的的，其其储储存存一一般般不不超超过过3 3年年，期期满满后复验后复验4 4药品的标签、说明书管理药品的标签、说明书管理标标笺笺说说明明书书的的内内容容、式式样样、文文字字必必须须与与国国家家食食品品药药品品监监督督管管理理局局批批准准的的一一致致标标笺笺、说说明明书书应应有有专专人人保保管管，按按品品种种规规格格专专柜存放，凭批包装指令发放柜存放，凭批包装指令发放标标笺笺要要计计数数发发放放。发发放放、使使用用、销销毁毁应有记录应有记录（六）卫生（六）卫生1 1制定制度规程制定制度规程药药品品生生产产企企业业应应有有防防止止污污染染的的卫卫生生措措施施，制制定定各各项项卫卫生生制制度度，并并由由专专人人负负责责。车车间间、工工序序、岗岗位位应应制制定定清清洁洁规规程程。药药品品生生产产人人员员应应有有健健康康档档案案，直直接接接接触触药药品品的的生生产产人人员员每每年年至至少少体检一次体检一次2 2生产区卫生规定生产区卫生规定生生产产区区不不得得存存放放非非生生产产物物品品及及个个人人杂杂物物。生产中的废弃物应及时处理生产中的废弃物应及时处理更更衣衣室室、浴浴室室厕厕所所的的设设置置不不得得对对清清洁洁室室区区产生不良影响。清洁室区应定期消毒。产生不良影响。清洁室区应定期消毒。3 3对工作服的规定对工作服的规定工工作作服服选选材材、式式样样及及穿穿戴戴方方式式应应与与生生产产操操作作和和洁洁净净级级别别要要求求相相适适应应，并并不不得混用得混用无无菌菌工工作作服服必必须须包包盖盖全全部部头头发发、胡胡须及腰部，并能阻留人体脱落物须及腰部，并能阻留人体脱落物不不同同洁洁净净级级别别使使用用的的工工作作服服应应分分别别清清洗洗、整整理理，必必要要时时消消毒毒或或灭灭菌菌。100 100 000000级级以以上上区区域域的的洁洁净净工工作作服服应应在在洁洁净净室区内洗涤、干燥、整理室区内洗涤、干燥、整理（七）验证（七）验证证证明明任任何何程程序序、生生产产过过程程、设设备备、物物料料、活活动动或或系系统统确确实实能能达达到到预预期期结结果果的有文件证明的一系列活动的有文件证明的一系列活动1 1范围范围药药品品生生产产验验证证；产产品品的的生生产产工工艺艺及及关关键键设设施施、设设备备验验证证；当当影影响响产产品品质质量量的的主主要要因因素素发发生生改改变变，及及生生产产一一定定周周期期后，应进行再验证。后，应进行再验证。2 2程序程序（八）文件（八）文件（信息及其承载媒体）信息及其承载媒体）记记录录、规规范范、程程序序文文件件、图图样样、报报告、标准告、标准 (IS09000(IS09000：2000)2000)1 1药药品品生生产产企企业业生生产产管管理理和和质质量量管管理应有制度和记录范围理应有制度和记录范围2 2药品生产管理文件药品生产管理文件生生产产工工艺艺规规程程；岗岗位位操操作作法法或或标标准准操操作作规规程程；批批生生产产记记录录。并并明明确确上上述述文文件的内容件的内容3 3药品质量管理文件药品质量管理文件药药品品的的申申请请和和审审批批文文件件；物物料料、中中间间产产品品和和成成品品质质量量标标准准及及其其检检验验操操作作规规程程；产产品品质质量量稳稳定定性考察；批检验记录性考察；批检验记录4 4文文件件的的要要求求及及文文件件管管理理制度制度（九）生产管理（九）生产管理1防止药品生产随意性防止药品生产随意性生生产产工工艺艺规规程程、岗岗位位操操作作法法和和标标准准操操作作规规程不得任意更改程不得任意更改2.防止生产中药品被污染和混淆的措施防止生产中药品被污染和混淆的措施生生产产前前应应确确认认无无上上次次生生产产遗遗留留物物。防防止止尘尘埃产生和扩散埃产生和扩散不不同同产产品品品品种种、规规格格的的生生产产操操作作不不得得在在同同一生产操作间同时进行一生产操作间同时进行防防止止物物料料、产产品品所所产产生生的的气气体体等等引引起起的的交交叉叉污污染染。生生产产操操作作间间、设设备备、容容器器应应有有状状态态标标志。加强药材前处理管理志。加强药材前处理管理3批生产管理批生产管理（1）定义）定义批（批（batch）在在规规定定限限度度内内，具具有有同同一一性性质质和和质质量量，并并在在同同一一连连续续生生产产周周期期中中生生产产出出来来的的一一定定数数量量的的药药品品为为一一批批。每每批批药药品品均均应应编编制生产批号制生产批号批号批号(batch number)用用于于识识别别“批批”的的一一组组数数字字或或字字母母加加数数字字。用用以以追追溯溯和和审审查查该该批批药药品品的的生生产产历史历史批生产记录批生产记录(batch record)一个批次的待包装品或成品的所有一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况的生产历史、以及与质量有关的情况(2)(2)各类药品批的划分原则各类药品批的划分原则注射剂注射剂以以同同一一配配液液罐罐一一次次所所配配制制的的药药液液所所生产的生产的粉针剂粉针剂以以同同一一批批原原料料药药在在同同一一连连续续生生产产周周期内生产的期内生产的冻干粉针冻干粉针以以同同一一批批药药液液使使用用同同一一台台冻冻干干设设备在同一生产周期内所生产的备在同一生产周期内所生产的固体半固体固体半固体(中西药中西药)在在成成型型或或分分装装前前使使用用同同一一台台混混合合设备一次混合量所生产的设备一次混合量所生产的液体制剂液体制剂在在灌灌装装(封封)前前经经最最后后混混合合的的药药液液所生产的所生产的中中药药液液体体制制剂剂及及膏膏滋滋、浸浸膏膏、流流浸浸膏膏以以灌灌装装前前经经同同一一台台混混合合设设备备，最最后后一一次混合的药液所生产的次混合的药液所生产的连续生产的原料药连续生产的原料药在在一一定定时时间间间间隔隔内内生生产产，在在规规定定限限度度内的内的间歇生产的原料药间歇生产的原料药由由一一定定数数量量产产品品，经经最最后后混混合合所所得得，在规定限度内的在规定限度内的(3)(3)每批产品的生产管理每批产品的生产管理应按产量和数量的物料平衡检查应按产量和数量的物料平衡检查批批生生产产记记录录应应字字迹迹清清晰晰、内内容容真真实实、数数据据完整，由操作人、复核人签字完整，由操作人、复核人签字批批生生产产记记录录应应按按批批号号归归档档，保保存存至至药药品品有有效效期期后后一一年年。未未规规定定有有效效期期的的药药品品，其其批批生生产产记录至少保存记录至少保存3 3年年清清场场记记录录应应纳纳入入批批生生产产记记录录。产产品品应应有有批批包装记录包装记录4 4工工艺艺用用水水(包包括括饮饮用用水水、纯纯化化水水、注注射射用水用水)应符合质量标准，并定期检验应符合质量标准，并定期检验(十十)质量管理质量管理1 1企业的质量管理部门企业的质量管理部门受受企企业业负负责责人人直直接接领领导导，负负责责药药品生产全过程的质量管理和检验品生产全过程的质量管理和检验2 2质量管理部门的主要职责质量管理部门的主要职责(1)(1)制制定定、修修订订内内控控标标准准、检检验验操操规规；取取样样留留样样的的制制度度；仪仪器器、设设备备、试试剂剂等等管管理理方方法法。以以及及质质管管、质质检检人人员职责员职责(2)(2)决决定定物物料料和和中中间间产产品品的的使使用用；决决定定成成品品发发放放；审审核核不不合合格格品处理程序品处理程序(3)(3)对对物物料料中中间间产产品品、成成品品进进行行检检验验工工作作，出出具具检检验验报报告告，并并评评价价其其稳稳定定性性。监监测测洁洁净净室室区区尘尘粒数和微生物数粒数和微生物数第四节第四节 药品质量标准药品质量标准一、药品质量标准 药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。和药政管理部门共同遵循的法定依据。我国制定药品质量标准的指导思想：中药标准立我国制定药品质量标准的指导思想：中药标准立足于特色，西药标准立足于赶超。足于特色，西药标准立足于赶超。1.中华人民共和国药典，简称中国药典中华人民共和国药典，简称中国药典 2.药品标准（临床研究用药质量标准、暂行药品标准（临床研究用药质量标准、暂行或试行药品标准、企业标准）或试行药品标准、企业标准）我国现行药品质量标准我国现行药品质量标准 GCP (Good Clinical Practice)药品临床试验管理规药品临床试验管理规范（良好药品临床试验规范）范（良好药品临床试验规范）1999.9.1GMP (Good Manufacture Practice)药品生产质量药品生产质量管理规范管理规范 1999.8.1GSP(Good Supply Practice)药药品品经营质经营质量管理量管理规规范范（良好（良好药药品供品供应规应规范）范）2000.7.1GLP (Good Laboratory Practice)药品非临床研究质药品非临床研究质量管理规范（良好药物实验研究规范）量管理规范（良好药物实验研究规范）1999.11.1GAP （Good Agriculture Practice,GAP）中中药药材材生生产质产质量管理量管理规规范范AQC(Analytical Quality Control,AQC)分析质分析质量管理量管理药品法药品法第十二条第十二条 药品生产企业必须对其生产的药品进行质药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制的，不得出厂。定的中药饮片炮制的，不得出厂。药典的性质药典的性质药典是一个国家关于药品标准的法典，和其他法药典是一个国家关于药品标准的法典，和其他法令一样具有法律效力，作为法，具有令一样具有法律效力，作为法，具有权威性权威性(本版药典本版药典收载的原料药及制剂均应按规定的方法进行检验，如需收载的原料药及制剂均应按规定的方法进行检验，如需采用其他方法应将该方法与其他方法作比较试验采用其他方法应将该方法与其他方法作比较试验)、严严肃性和普适性肃性和普适性。收载的药物，临床需要，疗效较好，质。收载的药物，临床需要，疗效较好，质量稳定；采用的分析方法以准确、可靠为前提，具有经量稳定；采用的分析方法以准确、可靠为前提，具有经典、稳重的特征，但药典方法又是不断前进的。典、稳重的特征，但药典方法又是不断前进的。二、中国药典的内容与进展二、中国药典的内容与进展 药典：（药典：（Pharmacopoeia）是记载药品质量标准是记载药品质量标准的典籍。一般由政府主持编篡，并颁布施行。我的典籍。一般由政府主持编篡，并颁布施行。我国药典收载疗效肯定的中、西药品和制剂，并规国药典收载疗效肯定的中、西药品和制剂，并规定其标准规格和检验方法，作为药品生产，检验定其标准规格和检验方法，作为药品生产，检验供应，使用和管理的依据。供应，使用和管理的依据。中国药典：中国药典：中华人民共和国药典中华人民共和国药典原由国家卫原由国家卫生部药典委员会编篡出版，现由国家药品监督管生部药典委员会编篡出版，现由国家药品监督管理局药典委员会编篡，经国务院同意由国家药品理局药典委员会编篡，经国务院同意由国家药品监督管理局颁布执行。监督管理局颁布执行。（一）中国药典的沿革（一）中国药典的沿革 建国以来，先后出版了八版药典，建国以来，先后出版了八版药典，1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000和和2005年版药典，现行使年版药典，现行使用的是中国药典（用的是中国药典（2005年版）。其英年版）。其英文名称是文名称是 Chinese Pharmacopiea，缩写为缩写为ChP（2005）。）。中国药典中国药典英文版英文版 临床用药需知临床用药需知 各年的增补本各年的增补本 药典注释（一部、二部）药典注释（一部、二部）操作标准：中华人民共和国医药行操作标准：中华人民共和国医药行业标准业标准药品检验操作规程药品检验操作规程 第一部第一部中国药典中国药典1953年版由卫生部年版由卫生部编印发行。编印发行。1953年版药典共收载药品年版药典共收载药品531种，其中化学药种，其中化学药215种，植物药与油种，植物药与油脂类脂类65种，动物药种，动物药13种，抗生素种，抗生素2种，种，生物制品生物制品25种，各类制剂种，各类制剂211种。药典出种。药典出版后，于版后，于1957年出版年出版中国药典中国药典1953年版第一增补本。年版第一增补本。第二部第二部1965年年1月月26日卫生部