药物基因组学指导心脏病个体化治疗PPT课件.ppt

关于药物基因组学指导心脏病的个体化治疗第一张，PPT共二十七页，创作于2022年6月一一.前言前言1.我国传统医学历来是个体化治疗我国传统医学历来是个体化治疗 中国辩证处方是个体化治疗的典范中国辩证处方是个体化治疗的典范(经验医学经验医学)2.现在的临床试验是固定的药物、恒定的剂量治疗统一的疾病现在的临床试验是固定的药物、恒定的剂量治疗统一的疾病 忽略了个体的差异，但求得了总体肯定的终点忽略了个体的差异，但求得了总体肯定的终点(循证医学循证医学)3.临床医疗的原则应该是在循证医学基础上个体化治疗临床医疗的原则应该是在循证医学基础上个体化治疗4.现代个体化药物治疗离不开遗传学或基因组学的指导现代个体化药物治疗离不开遗传学或基因组学的指导第二张，PPT共二十七页，创作于2022年6月二二.药物基因组学或遗传学任务药物基因组学或遗传学任务1.研究基因多态性影响药物治疗的反应研究基因多态性影响药物治疗的反应2.指导选择药物，寻求最有效的治疗药物指导选择药物，寻求最有效的治疗药物 寻求最小的毒性反应的药物寻求最小的毒性反应的药物 寻求药物间无相互的不良反应寻求药物间无相互的不良反应3.基因多态性为基因组的某些位点上碱基差异，以等位基因基因多态性为基因组的某些位点上碱基差异，以等位基因变异形式表达，此变异造成个体性状质变，此为变异形式表达，此变异造成个体性状质变，此为 突变，如突变，如是量变此为多态性是量变此为多态性第三张，PPT共二十七页，创作于2022年6月三三.药物基因组学药物基因组学(pharmacogenomics)与与药物遗传学药物遗传学(pharmacogenetics)的差别和关系的差别和关系 药物遗传学药物遗传学疾病候选基因疾病候选基因功能多态性功能多态性 药物不良反应候选基因药物不良反应候选基因临床试验设计临床试验设计 SNP数据数据靶点显露靶点显露序列表达数据序列表达数据 基因组序列基因组序列蛋白表达数据蛋白表达数据临床替代标记临床替代标记 数据数据 体外代谢，体外毒理体外代谢，体外毒理 体内毒理，药物作用方式体内毒理，药物作用方式 药物基因组学药物基因组学第四张，PPT共二十七页，创作于2022年6月四四.受基因多态性影响的心脏病药物受基因多态性影响的心脏病药物1.他汀类聚焦于疗效的差异和肌病的风险他汀类聚焦于疗效的差异和肌病的风险2.抗血小板药物，关注抗血小板抵抗抗血小板药物，关注抗血小板抵抗3.口服抗凝药物的剂量选择口服抗凝药物的剂量选择4.阻滞剂治疗的不同反应阻滞剂治疗的不同反应5.ACEI治疗的获益治疗的获益6.药物诱导药物诱导TdP的个体差异的个体差异第五张，PPT共二十七页，创作于2022年6月五五.他汀类药物应用个体差异他汀类药物应用个体差异1.胆固醇酯转运蛋白胆固醇酯转运蛋白(CETP)(1)编码编码CETP基因多态性为基因多态性为Taq IB(RS 708272)(2)B2B2基因型者基因型者 CETP水平低、水平低、HDL-C水平高水平高 CAD进展危险性低进展危险性低 (3)B1B1基因型者基因型者 CETP水平高、水平高、HDL-C水平高水平高 他汀治疗获益比他汀治疗获益比B2B2多态性大多态性大第六张，PPT共二十七页，创作于2022年6月2.APOE多态性多态性 (1)编码编码APOE的等位基因多态性有的等位基因多态性有 2/3/4 (2)其中其中 2携带者应用他汀治疗有较好的降脂效果，携带者应用他汀治疗有较好的降脂效果，降低降低CV事件事件第七张，PPT共二十七页，创作于2022年6月3.肌病风险肌病风险 (1)SLCDIBI基因编码多肽有机阴离子转运物基因编码多肽有机阴离子转运物IBI(OATPIBI),他汀摄取和转运在肝内靠他汀摄取和转运在肝内靠OATPIBI (2)有二个多态性有二个多态性521TC(rs4149056)和和388AG(rs2306283)影响影响OATPIBI功能，改变他汀的药动学功能，改变他汀的药动学 (3)60%的肌病与的肌病与521TC的多态性有关，舒降脂的肌病就是的多态性有关，舒降脂的肌病就是 521TC的多态性引起，它不引起的多态性引起，它不引起Atovastatin和和pravastatin 的肌病的肌病第八张，PPT共二十七页，创作于2022年6月六六.抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗1.ASA抵抗抵抗 (1)ASA抵抗发生率平均在抵抗发生率平均在24%(0-57%)，显出在应用，显出在应用ASA 后仍有新的血栓事件后仍有新的血栓事件 (2)COX-1基因中有二个多态性影响的基因中有二个多态性影响的ASA治疗效果治疗效果 -842AG(rs10306114)和和50CT(rs3842787)ASA对杂合子个体血小板抑制强度大于纯合子野生型对杂合子个体血小板抑制强度大于纯合子野生型 等位基因者等位基因者 (3)现在研究现在研究ASA抵抗的方法没有统一和标准化，因此在抵抗的方法没有统一和标准化，因此在 确定何种基因多态性造成确定何种基因多态性造成ASA抵抗之前，先需标化监抵抗之前，先需标化监 测技术测技术第九张，PPT共二十七页，创作于2022年6月2.氯吡格雷氯吡格雷(clopidogrel)抵抗抵抗 (1)氯吡格雷氯吡格雷(简称简称CLO)抵抗很常见，在抵抗很常见，在PCI后发生率后发生率21%(95%CL 17%-25%)(2)CLO为前药，口服经肠道为前药，口服经肠道P-GP转运吸收转运吸收 P-GP由由ABCB1基因编码。吸收的大部分水解成无活性基因编码。吸收的大部分水解成无活性 的代谢产物的代谢产物 15%经肝脏经肝脏P450酶分二步代谢，首先经酶分二步代谢，首先经CyP2C19氧化氧化 生成生成2-OXO-Clopidogrel，然后经，然后经CyP2C9生成活性生成活性 代谢产物代谢产物 活性代谢产物阻滞血小板活性代谢产物阻滞血小板P2Y12受体，产生不可逆的抑受体，产生不可逆的抑 制作用制作用第十张，PPT共二十七页，创作于2022年6月(3)P450酶系统酶系统CYP2C19多个多态性是功能丧失的等位基因，多个多态性是功能丧失的等位基因，产生产生Clo抵抗，它们是抵抗，它们是 CYP2C19*2 (rs4244285)CYP2C19*3 (rs4896893)CYP2C19*4 (rs28399504)以上多态性中，氯吡格雷抵抗基本都来自以上多态性中，氯吡格雷抵抗基本都来自CYP2C19*2(4)P450酶系统中，酶系统中，CYP2C19*17(rs1248560)等位基因是增强等位基因是增强 Clo的抗血小板活性，增加出血风险的抗血小板活性，增加出血风险第十一张，PPT共二十七页，创作于2022年6月(5)P450酶系统中酶系统中CYP2C9*3 的等位基因的等位基因(rs1057910)是功能是功能 丧失的等位基因，丧失的等位基因，Clo表现低反应状态，需加大剂量，补表现低反应状态，需加大剂量，补 偿反应不足偿反应不足(6)P450酶系统中还包括了酶系统中还包括了3A4、3A5的变异，但对的变异，但对Clo的影的影 响不大响不大(7)ABCBI的的 SNP3435CT(rs1045642)的变异，影响的变异，影响Clo 的生物利用度，使它的峰浓度降低的生物利用度，使它的峰浓度降低2-4倍，削弱倍，削弱Clo的作用的作用(8)编码编码P2Y12受体的候选基因受体的候选基因34CT(rs6809699)变异，使变异，使 Clopidogrel、Prasugrel、Ticagrelor的作用都减弱，显的作用都减弱，显 出此类药物的疗效都降低出此类药物的疗效都降低第十二张，PPT共二十七页，创作于2022年6月3.普拉格雷普拉格雷(prasugrel)(1)主要用于主要用于CYP2C19*2 氯吡格雷抵抗者氯吡格雷抵抗者 (2)普拉格雷主要经普拉格雷主要经CYP3A4和和2B6的代谢，生成活性药物的代谢，生成活性药物 (3)CYP3A4的多态性不多，的多态性不多，CYP2B6的变异与普拉格雷的的变异与普拉格雷的 关系尚不清楚关系尚不清楚第十三张，PPT共二十七页，创作于2022年6月4.替卡瑞洛替卡瑞洛(Ticagrelor)(1)它是活性药物，抗血小板强度大于氯吡格雷，与它是活性药物，抗血小板强度大于氯吡格雷，与 普拉格雷相当普拉格雷相当 (2)与功能丧失与功能丧失CYP2C19*2*8等位基因无相互作用，等位基因无相互作用，与功能增强与功能增强CYP2C19*17等位基因，和等位基因，和ABCB1 3435T基因型也无相互作用基因型也无相互作用 (3)可见氯吡格雷抵抗者替卡瑞洛都有效，而且不增加可见氯吡格雷抵抗者替卡瑞洛都有效，而且不增加 替卡瑞洛的出血率替卡瑞洛的出血率第十四张，PPT共二十七页，创作于2022年6月5.GPb/a受体拮抗剂受体拮抗剂 (1)GPb/a受体研究集中于受体研究集中于GPa基因的基因的1565TC 的多态性的多态性(rs5918，PLA1/A2)，其实，其实PLA1/A2变异变异 产生产生ASA抵抗抵抗 (2)GPb/a受体拮抗剂作用不同于受体拮抗剂作用不同于ASA、噻吩吡啶、噻吩吡啶 衍生物和其他的衍生物和其他的P2Y12抑制剂抑制剂 (3)二个二个abciximab和一个和一个orbofiban的研究，发现的研究，发现PLA2 等位基因与削弱这二个等位基因与削弱这二个GPb/a拮抗剂的作用相关拮抗剂的作用相关 (4)也有研究也有研究orbofiban治疗后的再发事件与治疗后的再发事件与10个候选基个候选基 因因(略略)有关，但其解释还有待进一步研究有关，但其解释还有待进一步研究第十五张，PPT共二十七页，创作于2022年6月七七.口服抗凝剂华法林口服抗凝剂华法林1.影响华法林治疗因素影响华法林治疗因素 (1)病人因素：年龄、体重、饮食病人因素：年龄、体重、饮食 (2)临床因素：肝、肾功能，相伴治疗临床因素：肝、肾功能，相伴治疗 (4)药物基因组影响药物基因组影响 第十六张，PPT共二十七页，创作于2022年6月2.CYP2C9多态性影响多态性影响 (1)以野生基因以野生基因CYP2C9*1/*1为标准，其他多态性者为标准，其他多态性者 应用华法林剂量与野生型比较，以维持应用华法林剂量与野生型比较，以维持INR2-4之之 间为准间为准 (2)CYP2C9多态性都降低多态性都降低CYP2C9的活性，减少华的活性，减少华 法林的代谢，因此多态性者法林的代谢，因此多态性者(CYP2C9*1/*2、CYP2C9*1/*3、CYP2C9*2/*2、CYP2C9*2/*3、CYP2C9*3/*3)应降低华法林剂量应降低华法林剂量 第十七张，PPT共二十七页，创作于2022年6月3.编码编码VKORC1基因多态性基因多态性 (1)VKORC1(维生素维生素K环氧化物还原酶复合体亚基环氧化物还原酶复合体亚基1)使使 氧化型无活性氧化型无活性Vitk转化成还原型转化成还原型Vitk，Warfarin抑制抑制 VKORC1活性，也就抑制了活性，也就抑制了Vitk依赖凝血因子依赖凝血因子、VII、1X和和X的活性的活性 (2)VKORC1多态性有多态性有 1173TC rs9934438 3730GA rs7294 -1639AG rs9923231 warfarin维持量与多态性有关，维持量与多态性有关，1173TC和和-1639AG 携带者需较大的携带者需较大的 warfarin维持量。维持量。第十八张，PPT共二十七页，创作于2022年6月4.可见可见CYP2C9和和VKORC1基因多态性影响了基因多态性影响了warfarin剂剂 量，美国量，美国FDA推荐明确为推荐明确为2C9、VKORC1多态性者，多态性者，warfarin从小剂量开始应用从小剂量开始应用第十九张，PPT共二十七页，创作于2022年6月八八.受体和治疗反应受体和治疗反应1.阻滞剂治疗反应取决于阻滞剂治疗反应取决于肾上腺素能受体基因肾上腺素能受体基因(ADRB 1)和它的二个多态性，和它的二个多态性，Ser49Gly(rs1801252)和和Arg389Gly (rs1801253 65%的居民为的居民为Ser49和和Arg389携带者，携带者，Arg389纯合子纯合子 的个体应用的个体应用阻滞剂改善阻滞剂改善LVEF比比Gly携带者大携带者大2.ADRB2的二个常见多态性为的二个常见多态性为Gly16Arg(rs104213)和和 Gln27Glu(rs1042714)，显出，显出Glu27等位基因者应用等位基因者应用阻阻 滞剂后滞剂后LVEF增加比增加比Gln等位基因者大等位基因者大 ADRB2第三个多态性为第三个多态性为Thr164Le(rs1800888)，只占高，只占高 加索人种的加索人种的1%第二十张，PPT共二十七页，创作于2022年6月(3)很多很多阻滞剂代谢经肝脏阻滞剂代谢经肝脏CYP2D6，它有很多等位基因，它有很多等位基因 多态性，表现功能降低或丧失，影响着多态性，表现功能降低或丧失，影响着阻滞剂浓度，阻滞剂浓度，尤其见于尤其见于metoprolol。弱代谢基因型增加。弱代谢基因型增加metoprolol 血浆浓度，显著地增加临床疗效血浆浓度，显著地增加临床疗效(4)可见可见ADRB1基因基因Arg389Gly多态性影响着多态性影响着阻滞剂的阻滞剂的 治疗效果，治疗效果，CYP2D6基因多态性影响着基因多态性影响着阻滞剂的代谢，阻滞剂的代谢，弱代谢者加大疗效，不良反应也上升弱代谢者加大疗效，不良反应也上升第二十一张，PPT共二十七页，创作于2022年6月九九.ACEI的不同反应的不同反应1.ACE基因插入基因插入/缺失多态性缺失多态性(rs4646994)最近研究未显示对最近研究未显示对 CV事件的影响，不改善事件的影响，不改善ACEI治疗效果治疗效果2.血管紧张素原血管紧张素原(AGT)基因多态性基因多态性Met235Thr(rs699)，Thr等位基因者应用等位基因者应用ACEI，增加，增加MI、卒中风险，此、卒中风险，此AGT多多 态性可能增加了态性可能增加了ACEI治疗后粥样硬化风险治疗后粥样硬化风险第二十二张，PPT共二十七页，创作于2022年6月3.预示预示ACEI治疗获益治疗获益 (1)PERGENE试验应用培哚普利治疗稳定型冠心病，随访试验应用培哚普利治疗稳定型冠心病，随访 4.2年，观察终点年，观察终点CV死亡、非致死死亡、非致死MI、心脏停跳复苏、心脏停跳复苏 (2)在在12个候选基因中研究了个候选基因中研究了52个单倍型个单倍型SNP，显出，显出AGTR1 基因的二个多态性基因的二个多态性(rs275651和和rs5182)，和缓激肽，和缓激肽1型受型受 体基因的一个多态性体基因的一个多态性(rs12050217)为危险等位基因，它们为危险等位基因，它们 与培哚普利治疗获益相关与培哚普利治疗获益相关 (3)结果表明，具三个危险等位基因的个体结果表明，具三个危险等位基因的个体ACEI治疗不能获治疗不能获 益，具二个危险等位基因者治疗为中性结果，具一个等位益，具二个危险等位基因者治疗为中性结果，具一个等位 危险基因或无危险等位基因者可从危险基因或无危险等位基因者可从ACEI治疗中获益治疗中获益 提出具备三个以上危险等位基因者不能接受提出具备三个以上危险等位基因者不能接受ACEI治疗治疗第二十三张，PPT共二十七页，创作于2022年6月十十.药物致心律失常易感患者药物致心律失常易感患者1.药物致心律失常药物致心律失常 (1)抗心律失常药物抗心律失常药物 类类AAD诱导无休止室速，多形性室速诱导无休止室速，多形性室速 类类AAD诱导诱导TdP (2)非心血管病药物如抗生素、抗抑郁、抗组织胺、抗非心血管病药物如抗生素、抗抑郁、抗组织胺、抗 肿瘤等药物引起肿瘤等药物引起QT间期延长，诱导间期延长，诱导TdP第二十四张，PPT共二十七页，创作于2022年6月2.基因多态性造成易感患者基因多态性造成易感患者 (1)常染色体显性遗传，表现常染色体显性遗传，表现LQTS、BrS等为单基因疾病，等为单基因疾病，不至于去使用不至于去使用“火上加油火上加油”的药物的药物 (2)也有不完全外显的也有不完全外显的LQTS或或BrS，只有在应用药物后才，只有在应用药物后才 导致导致TdP或多形性或多形性VT/VF，它占，它占LQTS-TdP的的10%。此。此 仍属于通道基因突变，仅不完全外显而已仍属于通道基因突变，仅不完全外显而已第二十五张，PPT共二十七页，创作于2022年6月(3)多态性在人体基因中很常见，有的多态性在人体基因中很常见，有的SNP改变后，其翻改变后，其翻 译的蛋白质功能没有改善，有的译的蛋白质功能没有改善，有的SNP改变后其翻译的改变后其翻译的 蛋白质氨基酸序列起了变化，功能也不一致了，如钠蛋白质氨基酸序列起了变化，功能也不一致了，如钠 通道通道S1103y变异，变异，(蛋白质蛋白质1103位点酪氨酸代替了丝位点酪氨酸代替了丝 氨酸氨酸)，和在，和在LQT1 Mink多态性中多态性中D85N最多见，它们最多见，它们 分别对分别对类类AAD、类类AAD特别敏感特别敏感(4)可见在药物诱导可见在药物诱导TdP的易感者其实是由基因多态性引起的易感者其实是由基因多态性引起 ，因此预防药物，因此预防药物TdP应有基因组分析指导应有基因组分析指导第二十六张，PPT共二十七页，创作于2022年6月感谢大家观看第二十七张，PPT共二十七页，创作于2022年6月