细胞因子研究生班.pptx
淋巴因子（淋巴因子（lymphokinelymphokine，LKLK）IL-2IL-2单核因子（单核因子（monokinemonokine，MKMK）IL-1IL-1集落刺激因子（集落刺激因子（colony stimulating factorcolony stimulating factor，CSFCSF）第1页/共61页2.2.共同特性共同特性（1 1）高效性）高效性CKCKCK-RCK-R pmol/mlpmol/ml（一过性（一过性/即时性）即时性）第2页/共61页（2 2）分泌性）分泌性旁分泌旁分泌自分泌自分泌内分泌内分泌TH2组织细胞TTCBIL-4IL-2TNF第3页/共61页（3 3）多向性（）多向性（pleiotropismpleiotropism）IL-2TBNK第4页/共61页（4 4）多元性（重叠性）（）多元性（重叠性）（redundancyredundancy）IL-2IL-4IL-5B第5页/共61页（5 5）协同性（）协同性（synergismsynergism）IL-4 +IL-5B第6页/共61页（6 6）拮抗性（）拮抗性（antigenismantigenism）IL-4IFN-rTH2第7页/共61页（7 7）网络性）网络性第8页/共61页二、分类二、分类1.1.InterleukinsInterleukins IL-1 IL-1、IL-35IL-352.2.InterferonsInterferonsIFN-IFN-、-、-第9页/共61页3.3.Tumor necrosis factorTumor necrosis factorTNF-TNF-TNF-LT-TNF-LT-（LTLT）LT-LT-第10页/共61页4.Colony stimulating factor4.Colony stimulating factor M-CSF M-CSF、G-CSFG-CSF、GM-CSFGM-CSF、EPOEPO、SCFSCF5.Growth factor5.Growth factor（GFGF）EGFEGF、NGFNGF、TGF-TGF-6.Chemokine:CXC,CC,C,CX3C6.Chemokine:CXC,CC,C,CX3C第11页/共61页三、生物学活性三、生物学活性1.1.调节固有免疫应答调节固有免疫应答不同细胞因子分别调节不同细胞不同细胞因子分别调节不同细胞:DC,MO-M:DC,MO-M,中性粒中性粒,NK,NKT,NK,NKT,T T 第12页/共61页IL-1IL-1,TNF-,TNF-:i:iDCDC成熟，成熟，IFN-IFN-上调上调DCDC的的MHCMHC分子表达分子表达IL-2,IFN-IL-2,IFN-,M-CSF,GM-CSF:,M-CSF,GM-CSF:活化活化MO-MMO-M,IFN-IFN-上调上调MO-MMO-M 的的MHCMHC分子表达分子表达IL-1IL-1,TNF-,TNF-，IL-8IL-8：促进中性粒渗出到炎症部位：促进中性粒渗出到炎症部位 IL-2,IL-12,IL-15,IL-18:IL-2,IL-12,IL-15,IL-18:促进促进NKNK杀伤杀伤IL-2,IL-12:IL-2,IL-12:活化活化NKTNKTIL-1,IL-7,IL-12,IL-15:IL-1,IL-7,IL-12,IL-15:活化活化T T 第13页/共61页2.调节适应性免疫应答调节适应性免疫应答IL-4,5,6,13:B IL-4,5,6,13:B 活化活化IL-2,7,18:T IL-2,7,18:T 活化活化第14页/共61页3.3.刺激造血刺激造血 EPOEPO M-CSF M-CSF GM-CSF GM-CSF第15页/共61页4.4.促进凋亡促进凋亡,直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞TNF TNF Fas-FasLFas-FasL第16页/共61页5.5.促进创伤的修复促进创伤的修复TGF-TGF-血管内皮生长因子血管内皮生长因子:VEGF:VEGF成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子 第17页/共61页Th1型细胞因子：SnapshotTh2型细胞因子Th3型细胞因子Th17型细胞因子第18页/共61页第19页/共61页第20页/共61页第21页/共61页第22页/共61页vIL-17与受体结合后，通过活化MAP激酶和NF-kB发挥其生物学活性。vIL-17的主要生物学功能是促进炎性反应，与类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、银屑病、肿瘤和移植排斥反应密切相关IL-17与炎症第23页/共61页vIL-17可以诱导刺激上皮细胞、内皮细胞或成纤维细胞IL-6,IL-8,G-CSF,PGE2和一些趋化因子的产生vIL-17 和TNF-协同上调小鼠破骨细胞的IL-6和CXC-趋化配体(CXCL1,CXCL2,CXCL5)和CC-趋化配体(CCL2和CCL5)vIL-17刺激后,小鼠胚胎纤维原细胞的CXCL1,CXCL2,CCL7,CCL20和MMP3,MMP13基因都持续上调In vitro第24页/共61页In vivovIL-17受体缺陷鼠显示有宿主抵抗缺陷,当肺部感染时,肺里G-CSF和CXCL2总量低,使招募到肺的中性粒细胞降低vIL-17mRNA及蛋白的表达在 EAE,CIA,MS,RA的外周血,特别是病灶局部与正常对照组相比可高达十几倍v在CIA模型中,IL-17缺陷小鼠和WT小鼠摄入IL-17受体拮抗剂可以抵抗疾病vICOS缺陷鼠对CIA有抵抗,而且选择性地使IL-17低表达vIL-17特异性抗体处理小鼠对EAE模型的诱导有抵抗,其机制不是导致自身反应性T细胞激活的缺陷或细胞因子表达的缺陷,而是在脑组织中抑制相关趋化因子的表达v将来自EAE小鼠富含产生IL-17的CD4+T细胞转输给正常小鼠后，可诱导出严重的EAE，但输入Th1细胞却不能诱导出EAE,上述研究进一步证明了一种新的细胞亚群Th17在自身免疫性疾病发生中的作用第25页/共61页IL-17与肿瘤v未见文献报道Th17细胞产生的IL-17或IL-17的受体与肿瘤的发生存在直接的关系，但是有证据表明IL-17在肿瘤形成过程中可能起着十分重要的作用v动物肿瘤模型研究已证明IL-17可以促进肿瘤血管的发生，并且促进子宫颈癌在无胸腺的裸鼠中形成v将造血系统肿瘤细胞、肥大细胞瘤P815和浆细胞瘤J558L接种给小鼠后，发现IL-17可以抑制这些肿瘤的生长。其机制可能是IL-17诱导巨噬细胞分泌IL-12，而IL-12促进Th1细胞的分化和诱导CTLs活化，这些T细胞参与了肿瘤的免疫过程vTh17与其它细胞因子类似，具有多效性，依据肿瘤的种类和模型的不同，对肿瘤的生长可起到促进或抑制的作用第26页/共61页vIL-17 分化途径不同于Th1和Th2细胞，不依赖于与Th1和Th2分化相关的关键信号转导因子和STAT-1,T-bet,STAT-4,STAT-6vCD4+CD25+Treg细胞能够抑制T细胞产生IFN-和IL-2，却明显增加IL-17的产生,当加入抗TGF-中和抗体后，则抑制IL-17的产生，提示TGF-在诱导初始T细胞分化为Th17细胞中起着重要辅助作用v除了TGF-外，由活化DC 分泌的细胞因子与TGF-共同诱导Th17细胞的分化.IL-6和TGF-可以取代活化DC培养液，诱导Th17细胞的分化v其他细胞因子如IL-1 和TNF-能够促进IL-6和TGF-诱导Th17 细胞的分化，但不能取代IL-6和TGF-Th17的分化与分化的调节第27页/共61页IL-23调节IL-17的表达vIL-12:巨噬细胞、DC分泌,为异二聚体,由p40、p35组成,IL-12受体是异二聚体,由IL-12R1和IL-12R2组成vIL-23:活化的巨噬细胞,DC分泌IL-12 p40,IL-23p19,IL-23受体由IL-12R1和IL-23R组成v当IL-12 p35基因敲除后，对自身免疫性疾病的发生无明显影响，而当IL-23p19基因敲除后，可明显降低自身免疫性疾病的发生率和减轻疾病的严重程度vIL-23促进CD4+T细胞产生炎性细胞因子IL-17,当IL-23p19基因敲除后，降低了IL-17产生的水平或Th17产生细胞的频率vIL-23参与IL-17细胞诱导的自身免疫性疾病的发生，但IL-23不参与IL-17细胞的早期分化第28页/共61页v初始CD4+T细胞在IL-12和IFN-的诱导下分化为Th1细胞，产生IFN-，参与细胞介导的免疫应答；TGF-和IL-6的共同诱导下分化为Th17，分泌IL-17和IL-6，参与炎症反应和自身免疫性疾病；在TGF-单独的诱导下分化为Treg细胞，分泌TGF-并表达Foxp3，参与免疫的调节；在IL-4的诱导下分化为Th2分泌IL-4,IL-5和IL-13，参与体液免疫应答vTh1和Th2细胞因子以及IL-27抑制Th17的分化v孤独受体（RORt）是控制Th17细胞分化的转录因子。RORt诱导编码IL-17和IL-17F细胞因子基因的表达。当小鼠缺乏RORt后，自身免疫性疾病发生率下降，Th17细胞数量也相应减少。STAT3也是控制Th17细胞分化的转录因子。第29页/共61页第30页/共61页四、细胞因子受体四、细胞因子受体CK CK-RCK CK-R1.1.结构结构胞外区胞外区接受信号接受信号跨膜区跨膜区固定固定胞浆区胞浆区信号转导信号转导第31页/共61页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室第32页/共61页2.2.分类分类（1 1）免疫球蛋白超家族）免疫球蛋白超家族 IL-1,IL-18IL-1,IL-18受体受体（2 2）I I 型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族 造血因子受体造血因子受体（3 3）II II 型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族 干扰素受体干扰素受体（4 4）III III 型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族 TNFTNF受体受体 （5）趋化性细胞因子受体家族趋化性细胞因子受体家族（6 6）蛋白酪氨酸激酶受体家族（胞内区）蛋白酪氨酸激酶受体家族（胞内区）M-CSFM-CSF受体受体第33页/共61页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室第34页/共61页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室3.3.多亚单位受体和共同亚单位多亚单位受体和共同亚单位c c：共享链：共享链 第35页/共61页医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室第36页/共61页4.4.可溶性可溶性CK-RCK-RsIL-2RsIL-2R：AIDSAIDS 感染感染 tumortumor sIL-2RsIL-2R：自身免疫病：自身免疫病 SLE SLE RA RA 第37页/共61页细胞因子受体介导的信号转导细胞因子受体介导的信号转导1.1.受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径2.2.细胞因子受体酪氨酸激酶介导的信号途径细胞因子受体酪氨酸激酶介导的信号途径3.3.G G 蛋白结合受体介导的信号途径（趋化因子受体）蛋白结合受体介导的信号途径（趋化因子受体）第38页/共61页1.1.受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径第39页/共61页受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径第40页/共61页第41页/共61页第42页/共61页chemokinechemokine本质：小分子多肽本质：小分子多肽功能：直接参与白细胞的游走和活化，参与功能：直接参与白细胞的游走和活化，参与炎症反应并在其中具有多效性功能。炎症反应并在其中具有多效性功能。第43页/共61页 分类分类 C:C:半胱氨酸半胱氨酸 （1 1）CxCCxC型型（2 2）CCCC型型（3 3）C C型型 （4 4）Cx3CCx3C型型第44页/共61页C C：趋化淋巴细胞：趋化淋巴细胞CCCC：主要趋化单核巨：主要趋化单核巨噬细胞、淋巴细胞噬细胞、淋巴细胞CXCCXC：主要趋化中性粒：主要趋化中性粒细胞细胞CX3CCX3C：游离型趋化细：游离型趋化细胞，膜结合型与单核胞，膜结合型与单核细胞、细胞、T T、NKNK黏附，传黏附，传递活化信号递活化信号第45页/共61页组成性表达的趋化因子组成性表达的趋化因子SDFSDF（基质衍生因子）：表达水平低，与白细胞（基质衍生因子）：表达水平低，与白细胞迁移和胚胎发育有关，与受体一一对应迁移和胚胎发育有关，与受体一一对应诱导性表达的趋化因子诱导性表达的趋化因子 MIP-1MIP-1、MCP-1MCP-1、RANTESRANTES：表达水平较高，与疾：表达水平较高，与疾病有关，一种受体结合多种趋化因子病有关，一种受体结合多种趋化因子 第46页/共61页趋化因子受体：七次跨膜受体趋化因子受体：七次跨膜受体第47页/共61页第48页/共61页功能功能免疫调节免疫调节病理意义病理意义AIDSHIV共受体（共受体（Hongkui Deng）CD4HIVCCR5T第49页/共61页RANTES，MIP-1，MIP-1CCR5突变者不能与HIV结合，且分泌大量趋化因子，竞争结合CCR5第50页/共61页五、细胞因子的临床应用五、细胞因子的临床应用生物应答调节剂（生物应答调节剂（BRMBRM）1.1.感染感染IFNIFN2.2.肿瘤肿瘤IL-2IL-2、LAKLAK、TILTIL3.3.移植移植抗抗IL-2IL-2、抗、抗IL-2RIL-2R4.4.血细胞减少血细胞减少CSFCSF、EPOEPO5.5.超敏反应超敏反应抑制抑制IL-4IL-46.6.自身免疫病自身免疫病IFN-IFN-第51页/共61页药物名称适应症IFN白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、恶性肿瘤、AIDSIFN慢性肉芽肿、生殖器疣、恶性肿瘤、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎G-CSF自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS、白血病、再生障碍性贫血GM-CSF自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、AIDS、再生障碍性贫血、MDSEpo慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血IFN多发性硬化症已批准生产的细胞因子多肽药物第52页/共61页IL-1放疗、化疗所致的骨髓抑制、恶性肿瘤放疗、化疗所致的骨髓抑制、恶性肿瘤IL-1放化疗所致的骨髓抑制、癌症、促进伤口愈合放化疗所致的骨髓抑制、癌症、促进伤口愈合IL-3骨髓衰竭、血小板缺乏、自身骨髓移植、化疗佐剂、骨髓衰竭、血小板缺乏、自身骨髓移植、化疗佐剂、外周血干细胞移植外周血干细胞移植IL-4免疫缺陷、恶习性肿瘤、疫苗佐剂免疫缺陷、恶习性肿瘤、疫苗佐剂IL-6放化疗所致血小板减小、恶习性肿瘤、疫苗佐剂放化疗所致血小板减小、恶习性肿瘤、疫苗佐剂M-CSF恶性肿瘤、白血病、骨髓移植、降胆固醇恶性肿瘤、白血病、骨髓移植、降胆固醇TNF恶性肿瘤恶性肿瘤干细胞因子（干细胞因子（SCF）骨髓衰竭骨髓衰竭TGF-炎症炎症IL-11血小板减少症血小板减少症IL-1受体拮抗剂受体拮抗剂败血性休克，类风湿关节炎败血性休克，类风湿关节炎PLXY321骨髓衰竭骨髓衰竭已批准临床试验的细胞因子多肽药物第53页/共61页第54页/共61页AutoreactiveT cellSynovial fibroblastMIFN-,IL-17IL-1,IL-15IL-1,TNF-ChondrocyteOsteoclastMMPs,IL-6,IL-8,GM-CSFCartilage and bone destructionTNF inhibitorsIL-1 inhibitorIL-6 inhibitorOral toleranceT cell vaccineMMPsT cell costimulatory blockers Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis(AITE),2010,58：27-36第55页/共61页TargetName of therapeuticProduct of descriptionStage of developmentCurrentTNF-EtanerceptSoluble p75 TNFRhuman IgG1Fc fusion proteinLisencedInfliximabChimeric mAb specific for TNF-LisencedAdalimumabHumanized mAb specific for TNF-LisencedIL-1AnakinraIL-1raLisencedIL-6TocilizumabHumanized mAb specific for IL-6RPhase III clinical trialsIn perspectiveIL-1AMG 108Humanized mAb specific for IL-1Phase II clinical trialsIL-15HuMaxIL-15(AMG 714)HuMax IL-15(AMG 714)Phase II clinical trialsIL-17Lubberts E(2008)IL-21Andersson AK et al(2008)Biological therapeutics that target inflammatory cytokines in RA第56页/共61页细胞因子基因疗法第57页/共61页临床治疗的思考？转何种细胞因子或趋化因子基因？转到什么细胞？第58页/共61页细胞因子模拟肽细胞因子模拟肽 利用已知细胞因子的受体从肽库内筛选细胞因子模拟肽，近年成为国内外研究的热点。国外已筛选到了人促红细胞生成素，人促血小板生成素，人生长激素、人神经生长因子及白细胞介素1等多种生长因子的模拟肽,这些模拟肽的氨基酸序列与其相应的细胞因子的氨基酸序列不同，但具有细胞因子的活性，并且具有分子量小的优点。这些细胞因子模拟肽正处于临床前或临床研究阶段。第59页/共61页第60页/共61页感谢您的观看！第61页/共61页
