物理制药用水系统.pptx
制药用水的用途制药用水的选择应根据生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。第1页/共92页制药用水的用途饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合 现行中华人民共和国国家标准生活饮用水。用途 制备纯化水的水源。药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。设备、容器的初洗。第2页/共92页制药用水的用途纯化水 为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂，其质量应符合二部纯化水项下的规定。用途制备注射用水的水源。配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水。中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂。口服外用制剂配制用溶剂或稀释剂。非灭菌制剂用器具的精洗。非灭菌制剂所用药材的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。第3页/共92页制药用水的用途注射用水 为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验的要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、储藏及分装。其质量应符合注射用水项下规定。用途 无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗。配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。第4页/共92页制药用水的用途灭菌注射用水注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。用途灭菌注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。第5页/共92页制药用水的用途纯蒸汽杂质含量较少的、高质量蒸汽、清洁蒸汽用途与注射剂产品直接接触的器具、部件（如过滤器、软管等）或中间药液样品取样容器的灭菌。其质量标准为冷凝水要符合注射用水的标准。第6页/共92页2010版GMP要求第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。检查要点软件：饮用水、纯化水、注射用水STP和SOP第7页/共92页2010版GMP要求第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。检查要点:工艺用水的工艺流程图和分配管路图工艺用水操作规程、过程控制规程，含取样和记录系统的清洁、消毒方法、频率及日常监控结果纯化水、注射用水系统的验证第8页/共92页2010版GMP要求第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。检查要点：1、结构设计应简单、可靠、拆装简便需提供材质证明2、储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器（档案，验证要体现）3、管路分布图，管道是否存在死角、盲管、光洁度4、支管的长度是否小于其管径的的6倍，并小于主管路径的3倍。5、为了有效和可重复的清洗通常要求管路系统中的分叉口或交接口的L/D2.0（通常仪器和阀门）第9页/共92页2010版GMP要求第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。检查要点：纯化水、注射用水系统的储存、分布措施验证方案 第10页/共92页2010版GMP要求第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录检查要点:工艺用水的定期监测规程相应的监测记录和报告第11页/共92页2010版GMP要求第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。软件：水系统清洗消毒灭菌操作规程水系统微生物污染警戒限度和纠偏限度操作规程（应采取的应对措施)第12页/共92页2010版GMP要求警戒限度系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。纠偏限度系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。第13页/共92页2010版GMP要求警戒限度和纠偏限度只适用于工艺用水系统的运行监控警戒限度和纠偏限度只能在法定标准之内超出警戒限度和纠偏限度不等于水系统已危及产品质量第14页/共92页2010版GMP要求第四十九条无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。硬件：各使用点软件：查看消毒剂和清洁剂的配制记录第15页/共92页2010版GMP要求必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。软件：文件和记录第16页/共92页概述常见的纯化水系统呼吸器原水PW储罐UV往使用点方向回 水总有机碳TOC砂滤反渗透、EDI絮凝剂水箱R3巴氏消毒器原水罐炭滤软水器中间储罐呼 吸过滤器保安滤器预处理系统制备系统分配系统第17页/共92页纯化水的制备纯化水制备系统的配置应根据源水水质、水质变化、用户对纯化水质量的要求、投资费用、运行费用等技术经济指标综合考虑确定。源水进水的含盐量在500mg/L以下时，一般采用普通的离子交换法去除盐类物质。对含盐量5001000mg/L的源水，可结合源水中硬度与碱度的比值，考虑采用弱酸、强碱阳床串联或组成双层床。第18页/共92页纯化水的制备当源水的含盐量为10003000mg/L，属高含盐量的苦咸水时（一般指海水），可采用反渗透的方法先将含盐量降至500mg/L以下，再用离了交换法脱盐处理。目前制备纯化水普遍流行的方法是采用全膜法、双级反渗透法、一级反渗透加混床法、一级反渗透加EDI法等等；阴、阳树脂单床加混床处理方法正在被淘汰。第19页/共92页纯化水的制备预处理普通的自来水往往都不能够满足反渗透膜对玷污物质的进水要求。源水只有经过适当的预处理后，方能满足后道制水制备系统对进水的水质要求。源水预处理的主要对象是水中的悬浮物、微生物、胶体、有机物、重金属和游离状态的余氯等。第20页/共92页纯化水的制备生产纯化水设备分成两部分 -预处理部分 -纯化部分 预处理部分：-去除原水中的颗粒、悬浮物、胶体、微生物、硬度、余氯和臭味等。-常用设备：机械(砂)过滤器、软化器、活性炭过滤器、超滤设备 纯化部分：-进一步去除微生物、内毒素、无机物、有机物。-常用设备：两级RO 或RO+EDI第21页/共92页纯化水的制备工艺示例 原水 -原水加压泵-多介质过滤器 -活性炭过滤器 -板式换热器-软水器 -精密过滤器 -第一级反渗透 -中间水箱-PH调节 -板式换热器 -第二级反渗透 -纯化水罐-紫外线灭菌器 -微孔过滤器 -用水点第22页/共92页纯化水的制备原水贮罐一般原水贮罐应设置高、低水位电磁感应液位计，动态检测水箱液位。水箱材料多采用非金属，如聚乙烯（PE）。我们采用304材质第23页/共92页纯化水的制备原水泵为后续设备提供工作所需要的水压和流量型号：CM10-3数量：1台材质：不锈钢厂家：丹麦格兰富控制形式：全自动启停第24页/共92页纯化水的制备多介质过滤器去除原水中的胶体、悬浮物、泥沙等以降低原水浊度对膜系统的影响，同时降低SDI（污染指数）值，出水浊度1，SDI4，达到反渗透系统进水要求。数量：1台直径：800材质：304要求过滤器耐水压0.6Mpa。过滤器的反洗膨胀率为30-50%设备内部设有布水、排气和集水装置，布水无偏漏现象进水设有压力表，在线监测装置运行压力全自动反洗、正洗和运行第25页/共92页纯化水的制备活性炭过滤器主要去除水中的游离氯、色度、微生物、有机物以及部份重金属等有害物质。以防止它们对反渗透膜系统造成影响，出水余氯0.05ppm，COD1.5ppm，达到反渗透系统进水要求。数量：1台直径：600材质：304要求过滤器耐水压0.6MPa。过滤器的反洗膨胀率为40-50%设备内部设有布水、排气和集水装置，布水无偏漏现象进水设有压力表，在线监测装置运行压力可实现自动反洗、正洗和运行消毒方式：巴氏消毒第26页/共92页纯化水的制备软化器软化器是将原水通过钠型阳离子交换树脂，使水中的硬度成份Ca2，Mg2+与树脂中的Na相交换从而吸附水中的Ca2+，MG2+使水得到软化。如以RNa代表钠型树脂，其交换、再生过程如下：2RNaCa2+R2Ca2NaR2Ca2NaCl2RNaCaCl2数量：2台交替再生运行材质：304直径：600过滤器的反洗膨胀率为50-100%设备内部设有布水、排气和集水装置，布水无偏漏现象进水设有压力表，在线监测装置运行压力设有气动阀，可实现自动再生和运行第27页/共92页纯化水的制备精密过滤器精密过滤器主要是去除系统中带入的大颗粒（如管路的锈蚀产物等），防止膜受到大颗粒的冲击和划伤，并保护高压泵不受意外碎片的伤害。过滤精度：5m外壳材质：304厂家：吉林华通第28页/共92页纯化水的制备NaOH加药装置加入NaOH，用以调节RO进水pH值，使RO出水中CO2气体以离子态形式溶解于水中，能通过RO膜去除，使产水满足要求。计量泵型号：P126手动调节数量：1台品牌：美国LMI附件：加药箱，四功能阀防虹吸、背压第29页/共92页纯化水的制备反渗透主机一级反渗透装置选用不锈钢4寸膜壳，3芯装，5支。RO膜元件排列方式：一级二段，按2:2:1排列。产水量3000L/h二级反渗透装置选用不锈钢4寸膜壳，3芯装，3支。产水量2000L/h第30页/共92页纯化水的制备反渗透主机经DOW公司RO膜计算软件结果如下：一级进水流量:4m/h 一级淡水流量:3m/h 一级浓水排放量:1m/h 最低工作压力：7bar 消毒方式：巴氏消毒进水温度:25 水回收率：75%RO膜设计使用年限：3年 进水水源：预处理产水二级进水流量:3m/h 二级淡水流量:2m/h 二级浓水排放量：1m/h 最低工作压力：7bar 消毒方式：巴氏消毒进水温度:25 水回收率：100%RO膜设计使用年限：3-5年 进水水源：一级RO产水第31页/共92页纯化水的制备紫外线杀菌器防止管道上的滞留水及容器管道内壁滋生细菌而影响供水质量，在纯化水储罐的出口设置大功率的紫外线杀菌器（强度显示或时间记录器）。第32页/共92页纯化水的制备微孔过滤器在制药用水制备中，通常使用微孔薄膜过滤器作为反渗透等除盐设备的保安过滤器、用水终端的除菌过滤以及制药用水贮罐的呼吸除菌过滤。常用的滤材有以下几种。聚偏二氟乙烯；聚丙烯；聚砜；尼龙；聚四氟乙烯（PTFE）；金属复合膜；第33页/共92页纯化水的制备所需的软件纯化水岗位职责纯化水制备岗位操作规程纯化水系统操作规程纯化水系统制备岗位记录（含监测指标）纯化水系统运行记录第34页/共92页纯化水的贮存与分配输送常温贮存和常温分配纯化水采用循环系统纯化水储罐停机后保存24小时后，就排空不能使用纯化水机停用10天后需要进行三个周期的验证第35页/共92页纯化水的贮存与分配输送储罐储罐 316L316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理。不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理。贮水罐上安装贮水罐上安装0.22m0.22m疏水性的通气过滤器，并可以通纯疏水性的通气过滤器，并可以通纯蒸汽消毒。蒸汽消毒。能经受能经受121121高温的消毒。高温的消毒。排水阀采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀排水阀采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀 管道系统和分配系统管道系统和分配系统 316L316L或或304304不锈钢，管材内壁电抛光并作钝化处理不锈钢，管材内壁电抛光并作钝化处理 管道采用热熔式氩弧焊焊接连接（焊接前确定焊接参数），管道采用热熔式氩弧焊焊接连接（焊接前确定焊接参数），或采用卫生接头分段连接。或采用卫生接头分段连接。阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接。阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接。管道有一定倾斜度，便于排除存水。管道有一定倾斜度，便于排除存水。管道采用循环布置，各用水点采用串联联接关系。回水流管道采用循环布置，各用水点采用串联联接关系。回水流入贮罐。入贮罐。使用点装阀门处的使用点装阀门处的“死角死角”段（段（deadlegdeadleg）长度：加热）长度：加热系统不得大于系统不得大于6 6倍管径，冷却系统不得大于倍管径，冷却系统不得大于4 4倍管径。倍管径。第36页/共92页纯化水的贮存与分配输送 所用的纯化水管路可用巴氏杀菌消毒（所用的纯化水管路可用巴氏杀菌消毒（80908090）或纯蒸汽杀菌消）或纯蒸汽杀菌消毒（毒（121121）。）。输送泵输送泵 316L316L不锈钢制（浸水部分），电抛光并钝化处理。不锈钢制（浸水部分），电抛光并钝化处理。卫生夹头作连接件。卫生夹头作连接件。润滑剂采用纯化水本身。润滑剂采用纯化水本身。可完全排除积水可完全排除积水纯化水的贮存与分配输送 所用的纯化水管路可用巴氏杀菌消毒（所用的纯化水管路可用巴氏杀菌消毒（80809090）或纯蒸汽杀菌消毒（或纯蒸汽杀菌消毒（121121）。）。输送泵输送泵 316L316L不锈钢制（浸水部分），电抛光并钝化处理。不锈钢制（浸水部分），电抛光并钝化处理。卫生夹头作连接件。卫生夹头作连接件。润滑剂采用纯化水本身。润滑剂采用纯化水本身。可完全排除积水可完全排除积水-所需软件 纯化水系统贮存和输送管理规程 关键点：贮存时间、贮存方式 停产多长时间需要再验证 。第37页/共92页纯化水系统的消毒和灭菌巴氏消毒通常采用热交换器，以蒸汽或电加热作为热原，消毒的介质是系统中的纯化水本身；在设备和管道消毒中也可以直接将贮罐中的纯化水加热作为消毒器，水温控制在80以上，开启水泵循环冲刷水处理设备和管道第38页/共92页 巴斯德灭菌 巴斯德灭菌（Pasteurization）是法国科学家巴斯发明 的灭菌法，故又称巴氏消毒。巴氏消毒适宜不耐热物品灭菌，能有效地控制水系统的 内源性微生物污染。制药系统常用的灭菌方法第39页/共92页 巴斯德灭菌方法 采用80以上的热水循环1-2h，是纯化水系统行之有效的消毒灭菌方法,通常每周消毒1-2次,每次1-2h,其 微 生 物 污 染 水 平 能 有 效 地 控 制 在 低 于50CFU/ml的水平。第40页/共92页 臭氧消毒 臭氧(O3)常温、常压下无色，有特臭的气味，具有强氧化作 用。臭氧是一种强氧化剂，具高效广谱杀菌作用，杀菌率在 99%以上；-对细菌繁殖体、细菌芽胞、病毒、真菌、原虫和贾弟鞭毛虫胞 曩具较强的灭活效果。-能有效地除去水中残留有机物、脱色、除嗅味、杀菌等具有显 著效果。-可降低水中总有机卤化物的浓度，而且不会产生有害的残留物。-受PH、温度的影响很小。因此在国外受到普遍的重视，自 1905 年起，臭氧就开始用于水处理。第41页/共92页 臭氧消毒 在水处理系统中，水罐、交换柱以及各种过滤器、膜和管道，会不断的滋生和污染微生物，目前臭 氧是纯水系统中去除细菌和病毒的最好方法之一。第42页/共92页 臭氧的灭菌原理 O3灭菌有以下3种形式：1.臭氧能破坏、分解细菌的细胞壁，很快地扩散透进细 胞内，氧化分解细菌内部葡萄糖所需的酶，使细菌灭活 死亡。2.破坏细菌的新陈代谢直接与细菌、病毒作用，破坏它 们的细胞器和DNA、RNA，导致细菌死亡。3.透过细胞膜组织，侵入细胞内，作用于外膜的脂蛋白 和内部的脂多糖等大分子聚合物，使细菌发生通透性畸 变而溶解死亡。第43页/共92页 存在的问题-臭氧稳定性差容易分解为氧气，故不能装瓶储 存和运输，必须现场制备立即使用。-设备投资大、电耗大、成本高，造成运输管理 比较复杂。第44页/共92页 臭氧消毒的注意事项 -臭氧最适用于水质及用水量比较稳定的系统。-水中有机物含量对灭菌效果有一定影响；水中浊度 小于5mg/L影响极微，增大时臭氧的消耗量将会升高，其消毒能力降低。-污染有机物的水中用臭氧处理后，大的有机物分子会破 裂成微生物新陈代谢的营养源，因此，在没有维持管网 臭氧浓度的情况下会使水质恶化。第45页/共92页 残存臭氧去除法 臭氧残存量一般控制在小于0.0005-0.5 mg/L的水平。去除方法有活性炭过滤、热破坏、紫外线辐射等。最 常用的方法是紫外线辐射，一般消除1 mg/L臭氧残留 所需紫外线照射量为900000micro;Ws/cm2。第46页/共92页紫外线消毒紫外线杀菌的原理微生物、病毒、噬菌体内都含有RNA和DNA，而RNA和DNA 具有多核苷酸链，它对紫外光具有强烈的吸收作用并在260nm有最大值吸收。在紫外光作用下，核酸的功能团发生变化，出现紫外损伤，当核酸吸收的能量达到细菌致死量而紫外光的照射保持一定时间时，细菌便大量死亡。第47页/共92页 根据生物效应的不同，将紫外线按照波长分为四部分；A波段波长范 为400 nm 320 nm。B波段波长范围为320 nm275 nm。C波段（波长范 275nm200nm。D波段波长范围为200nm 10nm。紫外线消毒第48页/共92页 波长在200-300nm之间的紫外线具灭菌作用，其中以 254-257nm波段灭菌效果最好。C波段的紫外线会使细菌、病毒、芽孢及其他病原菌 的DNA丧失活性，从而破坏它们的复制和生存的能力。紫外线消毒第49页/共92页 由外壳、低压汞灯、石英套管及电气设施等组成。外壳 高强度低压汞灯 电气设施 石英套管 第50页/共92页 使用紫外线灭菌时，由于长期使用紫外线，有可使杀装置或 其附近的非金属材料老化，使之降解，导致电阻率的改变。注意事项 -高的杀灭率，一般要求大于99.9%。-当纯化水通过该装置后，电阻率降低值不得超过 0.5MCM(25)。紫外线杀菌装置紫外线杀菌装置第51页/共92页紫外消毒的影响因素和注意事项 紫外光线杀菌效果的决定因素 紫外线的强度、紫外线光谱波长和照射时间 波长为253.7nm杀菌能力最强 因此要求用于杀菌的紫外灯的辐射光谱能量集中在253.7nm 左右，以取得最佳杀菌效果。第52页/共92页紫外消毒的影响因素和注意事项为取得最佳杀菌效果使用紫外线灯的辐射光应在253.7nm左右。安装位置 紫外线杀菌器的安装位置一般离使用点越近越好但应留有一定 的操作空间。由于被杀死的细菌尸体污染纯水，因此要在紫外杀菌器后面安 装过滤器，一般要求滤膜孔径为0.22m。第53页/共92页紫外消毒的影响因素和注意事项 流量 当紫外杀菌器功率不变、水中微生物污染波动小时，流量对杀菌效果有显著的影响，流量越大、流速越 快，被紫外线照射的时间就越短；细菌被照射的时间缩短，被杀菌的概率也因而下降。第54页/共92页紫外消毒的影响因素和注意事项水的物理化学性质-水的色度、浊度、总铁含量对紫外光都有不同程的吸收，其结果是降低杀菌效果。-紫外线杀菌器对水质的要求一般为：色度15浊度5总铁含量0.3mg/L细菌含量900个/ml。第55页/共92页紫外消毒的影响因素和注意事项 水的吸收系数越高，辐射强度就越弱，杀菌能力降 低由于光能透过固体物质，故水中悬浮颗粒会降低 紫外线的杀菌效率,水中钙镁离子对紫外线吸收很小。第56页/共92页紫外线消毒 灯管功率 灯管实际点燃功率对杀菌效率影响很大。随着灯点燃时间的增加，灯的辐射能量随之降低，杀菌效果亦下降。试验证明，1000W的紫外线灯点燃1000h后，其辐射能量将降低40%左右。随着时间的推移，紫外灯的功率会逐渐减弱，一般低于原功率的70%即应更换。第57页/共92页介质温度的影响 紫外线灯管辐射光谱能量与灯管管壁的温度有关。当灯管周围的介质温度很低时，辐射能量降低，影响杀菌效果。紫外线消毒紫外线消毒第58页/共92页紫外线消毒解决方法通常将紫外灯管安置在一个开口的石英套管内，以便使灯管与套管之间形成环状空气夹层，这样，即可及时散发掉灯管本身的热量，又可避免低温水对紫外灯管发光功能的影响，并使其周围的温度保持在25-35左右的最佳运行状态。第59页/共92页紫外线消毒石英套管 石英材料的纯度高，紫外线的透过率高。石英套管的维护 -应保持石英套管的清洁状态，定期将套管抽出，用无水乙醇擦拭。通常，每年至少1次。-紫外线杀菌灯应连续运行，减少灯的开启次数，每开关1次，将减少3h的使用寿命，使用前应预热10-30min。-电压稳定，波动范围不得超过额定电压的5%，否则应安装稳压器。第60页/共92页紫外线消毒 水层的厚度同紫外线杀菌效果的关系举例 第61页/共92页紫外线消毒 在上述流速条件下，紫外线有效灭菌水层厚度不超过2.2cm。-水中含有芽胞细菌 水层厚度应减少至1.4cm，水的流速少至90L/h。-水中含有泥砂污物 有效水层厚度还 应下降，水流速度亦减小。否则就达不到预期的灭菌效果。第62页/共92页滤过除菌法 本法系利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理以除去气体或 液体中微生物的方法。生产中常用除菌过滤器有圆盘式过滤器和筒式过滤器，采用 孔径分布均匀的微孔滤膜作过滤材料。滤膜材质依过滤物品的性质及过滤目的而定。第63页/共92页滤器的选择 过滤器不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物 质，不得有纤维脱落，禁用含石棉的过滤器。滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理，并用高压蒸汽 进行灭菌。第64页/共92页滤过除菌法 药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过022um。在微生物检验中可使用孔径不超 过045um的滤膜。试验常用的生物指示剂为缺陷假单胞菌(Pseudomonas diminuta)。第65页/共92页滤过除菌法过滤过程中无菌保证与过滤液体的初始生物负荷过滤器对数下降值LRV（Log reduction value有关。LRV-系指规定条件下，被过滤液体过滤前的微生物数量与过滤后的微生物数量比的常对数值。即：LRV=IgN0LgN 式中N0为产品除菌前的微生物数量。N为产品除菌后的微生物数量。第66页/共92页滤过除菌法 LRV 表示过滤器的过滤除菌效率。对孔径为022um的过滤器而言，要求每lcm2有效过滤面 积的LRV应不小于7。过滤除菌时，被过滤产品总的污染量应控制在规定的度内。为保证过滤除菌效果，可使用两个过滤器串连过滤，或在 灌装前用过滤器进行再次过滤。第67页/共92页滤过除菌法 在过滤除菌中，一般无法对全过程中过滤器的关键参数：滤膜孔径的大小及分布，滤膜的完整性及LRV进行监控。在每一次过滤除菌前后均应作滤器的完整性试验，气泡点试验 压力维持试验 气体扩散流量试验 确认滤膜在除菌过滤过程中的有效性和完整性。除菌过滤器的使用时间应进行验证，一般不应超过一个 工作日否则应进行再验证。第68页/共92页生物指示剂的应用 在灭菌程序的验证中，尽管可通过灭菌过程某些参数的监控来评价灭菌效果，生物指示剂的被杀灭程度，则是评价一个灭菌程序有效性最直观的指标。在生物指示剂验证试验中，需确定孢子在实际灭菌条件下的耐受性，并确定孢子的纯度和数量。第69页/共92页验证试验常用生物指示剂灭菌法 生物指示菌 D值 活孢子数 湿热灭菌 嗜热脂肪芽孢杆菌孢子 1.51.53.0min 5103.0min 5105 5 5105106 6个干热灭菌 枯草芽孢杆菌孢子 大于1.5min 5101.5min 5105 5 5105106 6个(去热源)大肠埃希菌内毒素 不小于1000单位 辐射灭菌 短小芽孢杆菌孢子 3KGy(放射剂量25 KGy)5105107 7 5105108 8个气体灭菌 枯草芽孢杆菌孢子 大于2.5min 5102.5min 5106 6 5105106 6(环氧乙烷)过滤除菌 缺陷假单胞菌 孔径为022um的滤器 粘质沙雷菌 孔径为045um器第70页/共92页纯化水系统的消毒和灭菌臭氧消毒通过臭氧发生器，产生的臭氧与水混合制备一定浓度的臭氧水，并在一段时间循环，达到消毒效果。1、对空气消毒的有效浓度：在臭氧发生器开启后40min内洁净室内臭氧浓度10ppm维持2小时2、对物体表面消毒的浓度3、对水的消毒浓度4、安全浓度0.1ppm（毫克/立方米）臭氧灭菌后，臭氧浓度衰减至安全标准0.1ppm所需的时间应30min。第71页/共92页纯化水系统的消毒和灭菌紫外线消毒波长为254nm的紫外线透过水层能杀灭细菌1、杀菌速度快、效率高，3KW的紫外线照射10s后，对大肠杆菌去除率为98%2、体积小，轻便，耗电低，寿命长（记录时间）3、适用于各种水的流量下使用，不改变水的物理、化学性质第72页/共92页纯化水系统的消毒和灭菌蒸汽灭菌对制药用水而言，蒸汽灭菌有其特定的对象主要适用于注射用水系统。因此，蒸汽灭菌系指采用纯蒸汽对注射用水系统（包括贮罐、泵、过滤器使用回路等）内部和进行巴氏消毒不同，纯蒸汽灭菌要求被灭菌的回路必须耐受0.103MPa以上的压力。蒸汽灭菌的原理及应用范围组细胞的蛋白质分子的功能取决于它的特殊结构，在一定高温条件下受热时，蛋白质分子内氢发生断裂，影响了分子空间构型的重排，从而导致微生物的死亡。因些，蒸汽灭菌中使用饱和蒸汽是至关重要的。第73页/共92页纯化水系统的消毒和灭菌 管道的清洗、钝化（首次焊接）管道的清洗、钝化（首次焊接）纯化水循环预冲洗纯化水循环预冲洗 1%NaOH1%NaOH溶液（溶液（72757275）循环清洗）循环清洗 纯化水冲洗纯化水冲洗 8%8%硝酸溶液（硝酸溶液（49524952）循环钝化）循环钝化纯化水连续冲洗纯化水连续冲洗排放口出水排放口出水PH=57PH=57进、出口纯化水电导率一致进、出口纯化水电导率一致第74页/共92页纯化水系统的消毒和灭菌所需软件纯化水系统的清洗和消毒规程定期消毒频率 消毒方式（验证）纯化水系统的清洗消毒记录第75页/共92页纯化水系统的监测纯化水系统的监测管理规程监测点频率第76页/共92页纯化水系统的验证第77页/共92页注射用水制备工艺流程蒸馏水机 生产注射用水 蒸馏法，进一步去除原水中微生物、内毒素和无机离子常用设备：多效蒸馏水机工艺示例 纯化水 -多效蒸馏 -注射用水储罐 -微孔过滤器（超滤）-用水点第78页/共92页概述常见的注射用水系统呼 吸过滤器多效蒸馏水机温度WFI储罐TOC总有机碳使用点循环水泵纯蒸汽纯化水制备系统分配系统第79页/共92页注射用水制备整台设备由5台塔、5只换热器、一台冷凝器、机架、一台进料水泵、一台冷却水泵、水箱、控制柜等组成，5只换热器分别装在5只塔内，塔内的结构分为两部分，即加热室及蒸发室，加热室由多根管子的外壁及塔芯组成，蒸发室由多根管子的内壁及塔体组成，为防止蒸汽中液滴夹带，在蒸发室内装有螺旋板，它的作用是除去蒸汽中的液滴冷凝器内装有冷却水盘管和进料水盘管；第80页/共92页注射用水制备原料水从管口导入蒸馏水机通过流量计、隔膜阀、进入冷凝器，在冷凝器中受到来自各塔的高温蒸馏水以及末塔二次蒸汽的预热，原料水流出冷凝器的温度在80110之间，然后再依次流过末塔II塔、I塔换热器内，受到各效加热蒸汽的预热，温度逐步提高，然后从I塔的顶部进入列管管内时，温度已超过130,进入I塔的高温原料水受到工厂蒸汽加热（塔内列管管间）它沿着管子内表面呈薄膜状流下，并迅速蒸发；加热蒸汽在I塔放出热量后的冷凝水通过疏水阀排出；上述的原料水一部分被蒸发后，所生成的蒸汽通过螺旋分离板去除蒸汽中夹带的水滴以及热原后，导入II塔的管间作为II塔的加热热源，另一部分未蒸发的原料水通过节流孔板，经节流膨胀后进入II塔的塔内列管被再度浓缩和蒸发。以后各塔均以同一原理依次类推，最后从塔出来的高纯度、合格的高温蒸馏水和末塔的二次蒸汽全部引入冷凝器被原料水和冷却所冷却、冷凝；蒸馏水的出口温度控制在9299，从冷凝器出来的蒸馏水质量用装在蒸馏水管道上的电阻率仪在线监测控制，若蒸馏水符合规定的质量要求即从产水口输出，反之即从排放口排出，冷凝器内部的不凝性气体从不凝性气体排放口排放。第81页/共92页注射用水制备夹带分离：当带有液滴的水蒸汽到达柱的底部时，被强当带有液滴的水蒸汽到达柱的底部时，被强制改变方向制改变方向180180度。这种方向的改变就将包含有杂质和度。这种方向的改变就将包含有杂质和微粒的水滴从蒸汽中剥离，积聚在柱的底部成为残液。微粒的水滴从蒸汽中剥离，积聚在柱的底部成为残液。这样就完成了第一个夹带分离过程。蒸汽围绕着螺旋状这样就完成了第一个夹带分离过程。蒸汽围绕着螺旋状的导管，继续在柱的上升空间垂直上升，并继续提高速的导管，继续在柱的上升空间垂直上升，并继续提高速度。螺旋导致离心运动，将残留的微液滴排到柱的外壁。度。螺旋导致离心运动，将残留的微液滴排到柱的外壁。这些精微液滴包含杂质和热原物质，当它们接近螺旋的这些精微液滴包含杂质和热原物质，当它们接近螺旋的顶部时，被强制通过内外柱体之间的缝隙（环型空隙）。顶部时，被强制通过内外柱体之间的缝隙（环型空隙）。这样就完成了第二次夹带分离的过程。分离出来的液滴这样就完成了第二次夹带分离的过程。分离出来的液滴聚结成为一层液体薄膜，在重力作用下沿着环型空隙流聚结成为一层液体薄膜，在重力作用下沿着环型空隙流下，到达柱的底部成为残液。无热原的纯蒸汽继续上升下，到达柱的底部成为残液。无热原的纯蒸汽继续上升到达柱的顶部，在那里用管输送到设施内部的使用点。到达柱的顶部，在那里用管输送到设施内部的使用点。主要是两步分离：A、180重力折返分离 B、螺旋离心分离第82页/共92页注射用水储存与分配三种方式1、热储存、热循环方式，循环系统始终处于巴斯德消毒状态，避免微生物生长繁殖。（70以上保温循环）2、热储存、冷循环3、冷储存、冷循环第83页/共92页注射用水储存与分配所需的软件所需软件 纯化水系统贮存和输送管理规程 关键点：贮存时间、贮存方式 停产多长时间需要再验证贮存期不超过12小时停产一天以内，排尽，并进行消毒灭菌停产一天到一周内，排尽，并进行清洗消毒灭菌停产一周以上，并进行清洗消毒灭菌，再验证第84页/共92页注射用水清洗与消毒合格的注射用水进行冲洗，冲洗的注射用水在各用水点排放，每次冲洗时间不少于5分钟。排空贮罐及管道，关闭多效蒸馏水机出水阀，开启纯蒸汽系统，对贮罐及管道进行消毒，时间为30分钟纯化水或注射用水管道进行灭菌时，纯蒸汽压力应为0.2MPa；当管道内温度升至121时开始计时，来灭菌35分钟。贮罐等容器设备应装有除菌呼吸过滤器，用纯蒸汽灭菌前应进行清洗。所需软件注射用水清洗消毒规程及相应记录第85页/共92页注射用水的监测关键点：监测点，频率所需软件监测规程和相应的取样记录等第86页/共92页水系统的警戒限度和纠偏限度 警戒水平；警戒水平是指微生物污染的某一水平，监控结果超过它时表明制药用水系统有偏离正常运行条件的趋势。警戒水平的含义是报警，通常属企业的内控标准，尚不要求采取特别的纠偏措施。纠偏限度；纠偏限度是指微生物污染的某一限度，监控结果超过此限度时，表明制药用水系统已经较为严重地偏离了正常的运行条件应当采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。警戒水平和纠偏限度可以理解为制药用水系统的“运行控制标准”。与产品质量标准不同，仅用于系统的监控，而不是用以判断产品的合格或不合格，超出警戒水平和纠偏限度时，并不意味着产品已出现质量问题，因为标准设定已经考虑了产品的安全因素第87页/共92页水系统的警戒限度和纠偏限度一般的水质警戒限度和纠偏限度超过纠偏限度则应对储罐及循环管道进行消毒处理。类型警戒限度纠偏限度法定标准饮用水50CFU/ML80CFU/ML500CFU/ML纯化水30CFU/ML50CFU/ML100CFU/ML注射用水5CFU/100ML8CFU/100ML10CFU/100ML第88页/共92页水系统的取样要求1、对所有的取样点进行全部监控，统一编号，不得重复编号，以免混淆。2、取样的频率和监测文件规定相符3、取样的冲洗时间与生产使用水时冲洗时间一致4、取样中如果生产使用软管用水，则取样也应通过相类似软管取样，取样后要及时取下，排净管中的水第89页/共92页水系统的取样要求取样前，应按取样规程对取样口外部进行消毒对于微生物限度检查的样品水，由于取样不可能在无菌环境下，除取样容器要灭菌、除热原外，在取样时，取样口应喷酒精消毒，取样迅速容器密封对于样品由于要做微生物检测，一般取样到样品室待检测时间不宜过长，常温下不超过2小时，或将样品放入2-8冷藏，样品取样样品24小时内完成检验。无菌样品一般4小时内要完成接种第90页/共92页水质量指标特性：TOC：监测制药用水中有机物的含量。电导率：监测制药用水中离子性物质的含量。微生物限度：水样检测为系统内的浮游微生物（Planktonic Microorganisms）生物膜：浮游微生物的发生源。细菌内毒素 注射用水、注射剂生产过程中，污染可能性最高的发热性物质。第91页/共92页感谢您的观看！第92页/共92页
