药代学参考.ppt

第一节第一节 毒物的吸收、分布、生物转化与排泄毒物的吸收、分布、生物转化与排泄 毒物分子的跨膜转运毒物分子的跨膜转运毒物分子的跨膜转运毒物分子的跨膜转运FreeBound组织器官组织器官体循环体循环吸收吸收生物转化生物转化排泄排泄游离型游离型结合型结合型代谢物代谢物1 被动转运被动转运(passive transport)特点：特点：顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运 高高高高 低低低低 不消耗能量不消耗能量不消耗能量不消耗能量 不需载体，无饱和性不需载体，无饱和性不需载体，无饱和性不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象绝大多数毒物按此方式通过生物膜绝大多数毒物按此方式通过生物膜2体液体液pH对毒物被动转运的影响对毒物被动转运的影响pKapKa：弱弱弱弱酸酸酸酸或或或或弱弱弱弱碱碱碱碱类类类类毒毒毒毒物物物物在在在在50%50%解解解解离离离离时时时时的的的的溶溶溶溶液液液液的的的的pH pH 值。值。值。值。Ka=H+A HA pKa=pH-log A HA A HA 10pH-pKa=酸性 碱性pKa-pH3 膜两侧不同膜两侧不同膜两侧不同膜两侧不同pHpH状态，弱酸类毒物被动运转达平衡时，状态，弱酸类毒物被动运转达平衡时，状态，弱酸类毒物被动运转达平衡时，状态，弱酸类毒物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：膜两侧浓度比较：膜两侧浓度比较：膜两侧浓度比较：例：某弱酸性毒物例：某弱酸性毒物 pKa=5.4分子型分子型离子型离子型毒物总量毒物总量（分子型（分子型+离子型）离子型）血浆血浆血浆血浆 pH=7.4pH=7.4胃液胃液胃液胃液 pH=1.4pH=1.4 HAHA1 1 A A-100 100 101101 HAHA1 1 A A-0.0001 0.0001 1.00011.00014主动转运主动转运(active transport)特点：特点：逆浓度差转运逆浓度差转运 消耗能量消耗能量 需载体，有饱和性需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）易化扩散易化扩散(facilited diffusion)特点：特点：不需要能量，有饱和性不需要能量，有饱和性 5特殊转运特殊转运(specialized transport)内摄作用（内摄作用（endocytosis）液体毒物：吞饮作用（液体毒物：吞饮作用（pinocytosis）颗粒毒物：吞噬作用（颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）6主要影响毒物通过细胞膜的因素主要影响毒物通过细胞膜的因素药物的脂溶性药物的脂溶性药物的脂溶性药物的脂溶性膜面积与厚度膜面积与厚度膜面积与厚度膜面积与厚度毒物的浓度差毒物的浓度差毒物的浓度差毒物的浓度差局部血流量局部血流量局部血流量局部血流量7（一）经胃肠道吸收（一）经胃肠道吸收是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。如安眠药、有机磷等。如安眠药、有机磷等。影响消化道对毒物吸收速度的因素：影响消化道对毒物吸收速度的因素：1.1.毒物的理化性质毒物的理化性质2.2.胃肠道存留食物的多少胃肠道存留食物的多少3.毒物在胃肠道各部位的停留时间毒物在胃肠道各部位的停留时间4.胃肠道的吸收面积和吸收能力胃肠道的吸收面积和吸收能力5.胃肠道局部的胃肠道局部的pHpH6.6.胃肠道的分泌能力胃肠道的分泌能力7.肠道的微生物菌丛（约有肠道的微生物菌丛（约有60种细菌对毒物有转化作用）种细菌对毒物有转化作用）一、吸收一、吸收（absorption）8胃肠道血液（二）（二）经肺吸收经肺吸收 气气体体、挥挥发发性性溶溶剂剂或或颗颗粒粒可可经经由由肺肺部部吸吸收收，如如吸吸人人给给药药(吸吸入入麻麻醉醉)、喷喷雾雾给给药药(喷喷雾雾剂剂)，因因此此药药物物可可通通过过肺肺泡泡壁壁吸吸收收产产生生毒毒性性作作用用。呼呼吸吸道道表表面面积积30 100M2，毛细血管网的总长度约，毛细血管网的总长度约2000km鼻鼻咽咽支支气气管管肺泡肺泡毒毒物物9（三）（三）经皮肤吸收经皮肤吸收成人的体表面积约成人的体表面积约1.81.8平方米平方米毒物通过皮肤吸收的途径毒物通过皮肤吸收的途径1.1.单纯扩散单纯扩散 （大部分亲脂性毒物）（大部分亲脂性毒物）2.2.毛发区的毛囊吸收毛发区的毛囊吸收3.3.汗腺管吸收汗腺管吸收4.4.经破损皮肤部位吸收经破损皮肤部位吸收影响毒物通过皮肤吸收的因素影响毒物通过皮肤吸收的因素1.1.毒物的性质和浓度毒物的性质和浓度2.2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和皮肤的酸碱度、水分含量、面积和 厚度。厚度。3.3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、皮肤的解剖和生理特性（与年龄、种族和种属有关）种族和种属有关）10毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。为分布。二、分布二、分布 distribution（一）分布容积（一）分布容积 distribution volume体体内内毒毒物物总总量量和和血血浆浆药药物物浓浓度度之之比比，Vd非非体体内内生生理理空空间间，因因此此也也叫叫表表观观分分布布容容积积(Apparent volume of distribution)A：体内药物总量：体内药物总量 C：平衡时血药浓度：平衡时血药浓度11药物（毒物）在人体内的分布情况药物（毒物）在人体内的分布情况区域 总量的%70kg人的体液（L）给1g化合物后血浆浓度（mg/L）血浆 4.5 3 333总细胞外液 20 14 71总体液 55 38 26组织结合 -0251.药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合（Protein binding）可逆可逆影响转运、无药理活性影响转运、无药理活性 不同药物与血浆蛋白结合率不同不同药物与血浆蛋白结合率不同药物之间有竞争性药物之间有竞争性（二）药物（毒物在组织中的储存）（二）药物（毒物在组织中的储存）13unbound90mg10mg boundunbound90mg+5mg10mg-5mg bound95mg bound5mg unbound95mg 5mg bound5mg+5mg unboundsignificantnegligible14与血浆蛋白结合率比较高的药物与血浆蛋白结合率比较高的药物 95%boundThyroxineThyroxine 甲状腺素甲状腺素甲状腺素甲状腺素WarfarinWarfarin 华华法林法林法林法林Diazepam Diazepam 地西泮地西泮地西泮地西泮FrusemideFrusemide 呋呋塞米塞米塞米塞米Heparin Heparin 肝素肝素肝素肝素ImipramineImipramine 丙咪丙咪丙咪丙咪嗪嗪 90%but 95%boundGlibenclamideGlibenclamide 格列本格列本格列本格列本脲脲PhenytoinPhenytoin 苯妥英苯妥英苯妥英苯妥英PropranololPropranolol 普普普普萘萘洛洛洛洛尔尔Sodium Sodium ValproateValproate 丙戊酸丙戊酸丙戊酸丙戊酸钠钠152.药物在肝脏和肾脏的储存药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶药物、毒物药物、毒物有机酸有机酸肝脏、肾脏中的肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属硫蛋白金属金属离子离子163.药物在脂肪组织中的储存药物在脂肪组织中的储存高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。4.药物在骨骼组织的储存药物在骨骼组织的储存含有氟、铅等金属的化合物含有氟、铅等金属的化合物17（三）（三）体内生物膜屏障（体内生物膜屏障（membrane barriers)血脑屏障血脑屏障 Blood Brain Barrier胎盘屏障胎盘屏障 Placental barriers18 药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径在体内消除的重要途径三、生物转化三、生物转化 Biotransformation 1.药物代谢的部位药物代谢的部位 肝脏：肝脏：肝外部位：肝外部位：肠、肾、脑肠、肾、脑 等等2.2.药物在体内转化的两个步骤：药物在体内转化的两个步骤：I I相反应相反应 IIII相反应相反应 药物药物 代谢物代谢物 结合物结合物 （氧化、水解、还原等）（氧化、水解、还原等）（结合）（结合）n n药物经生物转化后，其结局如下：药物经生物转化后，其结局如下：灭活、毒性降低极性增加灭活、毒性降低极性增加 产生毒性代谢物产生毒性代谢物20n n专一性酶专一性酶专一性酶专一性酶 如如如如ChE,MAOChE,MAO等等等等n n非专一性酶（细胞色素非专一性酶（细胞色素非专一性酶（细胞色素非专一性酶（细胞色素 P450 P450药物代谢酶系，药物代谢酶系，药物代谢酶系，药物代谢酶系，CYPCYP450450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶肝药酶肝药酶肝药酶）也称为细胞）也称为细胞）也称为细胞）也称为细胞色素色素色素色素P-450P-450氧化酶。其氧化酶。其氧化酶。其氧化酶。其特点是特点是特点是特点是:n n专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响3.生物转化酶的特点及种类：生物转化酶的特点及种类：21CYP2D6家族家族亚家族亚家族酶酶1 1）细胞色素）细胞色素）细胞色素）细胞色素 P450 P450药物代谢酶系，药物代谢酶系，药物代谢酶系，药物代谢酶系，CYP450CYP450是是相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。22Fe3+-O DP-450HOH P-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-HFe2+-O2 DDDDFe2+Fe3+Fe3+DHHHHO2 e e 2H+H2O(1)(2)(3)(4)D（结合结合）（活化活化）（加氧加氧）（药物氧化药物氧化）23药物（毒物）药物（毒物）RH在在细胞色素细胞色素细胞色素细胞色素 P450 P450药物代谢酶系的作用下，药物代谢酶系的作用下，药物代谢酶系的作用下，药物代谢酶系的作用下，进行如下反应进行如下反应进行如下反应进行如下反应RH+O2 ROH+H2ONADPH+H+NADP+24常见的肝药酶诱导剂常见的肝药酶诱导剂n nPhenytoin 苯妥英苯妥英n nPhenobarbitone 苯巴比妥苯巴比妥n nCarbamazepine 卡马西平卡马西平n nRifampicin 利福平利福平n nGriseofulvin 灰黄霉素灰黄霉素n nChronic alcohol intake 长期饮酒长期饮酒n nSmoking 吸烟吸烟25n nChloramphenicolChloramphenicol 氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素n nSodium Sodium valproatevalproate 丙戊酸盐丙戊酸盐丙戊酸盐丙戊酸盐n nSulphonamides Sulphonamides 磺胺类药磺胺类药磺胺类药磺胺类药n nPhenylbutazonePhenylbutazone 保泰松保泰松保泰松保泰松n nIsoniazidIsoniazid 异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼n nAmiodaroneAmiodarone 胺碘酮胺碘酮胺碘酮胺碘酮n nOmeprazoleOmeprazole 奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑常见的肝药酶抑制剂常见的肝药酶抑制剂26 四、排泄四、排泄 excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程器官排出体外的过程排泄途径排泄途径尿液尿液粪便粪便肺脏肺脏汗腺汗腺乳汁乳汁 1.1.经尿液排泄经尿液排泄 绝大部分药物经肾脏排出体外绝大部分药物经肾脏排出体外只有非与血浆蛋白结合的药物（分子只有非与血浆蛋白结合的药物（分子量小于量小于6000的化合物）可被肾小球滤过的化合物）可被肾小球滤过肾小管分泌：肾小管分泌：主动分泌主动分泌 如丙磺舒，同类药物之间如丙磺舒，同类药物之间有竞争性有竞争性肾小管的重吸收：肾小管的重吸收：脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的再吸收（与药物本身的pKapKa、血和尿、血和尿的的pHpH有关）有关）28n n尿尿尿尿液液液液pHpHpHpH值值值值对对对对药药药药物物物物排排排排泄泄泄泄的的的的影影影影响响响响：弱弱弱弱酸酸酸酸性性性性药药药药物物物物在在在在碱碱碱碱性性性性尿尿尿尿液液液液中中中中解解解解离离离离多多多多，重重重重吸吸吸吸收收收收少少少少，排排排排泄泄泄泄快快快快，而而而而在在在在酸酸酸酸性性性性尿尿尿尿液液液液中中中中解解解解离离离离少少少少，重重重重吸吸吸吸收收收收多多多多，排排排排泄泄泄泄慢慢慢慢。弱弱弱弱碱碱碱碱性性性性药药药药物物物物则则则则相相相相反反反反。（巴巴巴巴比比比比妥妥妥妥类类类类中中中中毒时用碳酸氢钠解救）毒时用碳酸氢钠解救）毒时用碳酸氢钠解救）毒时用碳酸氢钠解救）n n意意意意义义义义：改改改改变变变变尿尿尿尿液液液液pHpHpHpH值值值值可可可可以以以以改改改改变变变变药药药药物物物物的的的的排排排排泄泄泄泄速速速速度度度度，用用用用于于于于药药药药物中毒的解毒或增强疗效。物中毒的解毒或增强疗效。物中毒的解毒或增强疗效。物中毒的解毒或增强疗效。2.2.2.2.经其它途径排泄经其它途径排泄经其它途径排泄经其它途径排泄胃肠道及胆汁排泄胃肠道及胆汁排泄胃肠道及胆汁排泄胃肠道及胆汁排泄肝肠循环肝肠循环29肠肝循环肠肝循环（enterohepatic circulation)LiverDrug指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。再吸收的过程。30经肺排泄经肺排泄经肺排泄经肺排泄挥发性高的有机溶剂如乙醇等挥发性高的有机溶剂如乙醇等经唾液、汗腺排泄经唾液、汗腺排泄经唾液、汗腺排泄经唾液、汗腺排泄铅、砷等重金属和某些生物碱等铅、砷等重金属和某些生物碱等经乳汁、头发排泄经乳汁、头发排泄经乳汁、头发排泄经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。金属可排泄到头发中。31第二节第二节 毒代动力学毒代动力学 Toxicokinetics 在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律。毒代动力学研究所用的剂量远远高时间的动态变化规律。毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果对药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。32第三节第三节 动力学模型动力学模型 (Kinetic model)动力学模型动力学模型经典动力学模型经典动力学模型Classical Ttoxicokinetics生理动力学模型生理动力学模型Physiological toxicokinetics33房室概念和房室模型：房室概念和房室模型：动力学的房室动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。或转化速率。一房室模型一房室模型(one compartment model)二房室模型二房室模型(two compartment model)中央室中央室(central compartment)周边室周边室(peripheral compartment)（一）经典动力学模型（一）经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics34一房室模型一房室模型（First-order compartment model）药物药物吸收吸收消除消除 一室模型计算公式一室模型计算公式：35二房室模型二房室模型二室模型二室模型药物药物中央室中央室周边室周边室吸收吸收消除消除36 二室模型计算公式二室模型计算公式：C=Ae t+Be t C:t 时血血浆药物物浓度度 :分布速率常数分布速率常数 :消除速率常数消除速率常数 B 相外延至相外延至纵轴的截距的截距 A 实测浓度和度和 相各相相各相应 t 时浓度之差形成的直度之差形成的直线在在纵轴上的截距上的截距 e:自然自然对数之底数之底2.718斜率斜率=-/2.303 斜率斜率=-/2.303 A+B 37一房室模型：一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。达到平衡。二房室模型：二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。者则归并成为外周室。三房室模型：三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。慢之分。3839 一级消除动力学一级消除动力学(First order elimination kinetics)：n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学零级消除动力学(Zero order elimination kinetics)n=0 dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)39零级零级 一级一级 零级零级 对数浓度对数浓度 一级一级浓度浓度 40一级消除动力学数学表达公式一级消除动力学数学表达公式41一级消除动力学特点：一级消除动力学特点：消除速率与血药浓度有关，属恒比消除消除速率与血药浓度有关，属恒比消除 有固定半衰期有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线如浓度用对数表示则时量曲线为直线42零级动力学零级动力学(zero-order elimination kinetics)0级消除动力学级消除动力学 数学表达公式数学表达公式 0级消除动力学特点：级消除动力学特点：消除速率与血药浓度无关，属定量消除消除速率与血药浓度无关，属定量消除消除速率与血药浓度无关，属定量消除消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期无固定半衰期无固定半衰期无固定半衰期 血药浓度用真数表示时量曲线呈直线血药浓度用真数表示时量曲线呈直线血药浓度用真数表示时量曲线呈直线血药浓度用真数表示时量曲线呈直线43(二二)生理毒代动力学模型生理毒代动力学模型 生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物室模型的基本差别，在于描述药物(毒物毒物)转运进出转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。通常基于生理学进行论述。44生理毒代动力学的优点：生理毒代动力学的优点：1.这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。2.能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。3.通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不 同物种的毒代动力学。同物种的毒代动力学。4.能使复杂的治疗方案容易调节。能使复杂的治疗方案容易调节。生理毒代动力学的缺点：生理毒代动力学的缺点：1.需要较多的信息需要较多的信息2.许多数学方程较难掌握许多数学方程较难掌握3.许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。45一房室模型一房室模型药物的物的药量量-时间关系关系 Time course of drug concentration时时 间间（分）（分）血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)口口 服服 静脉注射静脉注射 一、一次给药46hrshrs Plasma concentrationPlasma concentration 峰浓度（峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡 达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）AUCAUC 曲线下面积曲线下面积 单位：单位：ng h/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve 47(1)(1)描述引起试验动物全身申毒的量效关系和时效关系；描述引起试验动物全身申毒的量效关系和时效关系；(2)(2)了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，为预测这些毒理学结果与临床用药安全性之间的关系提为预测这些毒理学结果与临床用药安全性之间的关系提 供资料；供资料；(3)(3)明确重复用药对动力学特征的影响明确重复用药对动力学特征的影响;(4)(4)探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系；探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系；(5)(5)预测药物毒性作用的靶器官预测药物毒性作用的靶器官(组织组织)，并解释中毒机制；，并解释中毒机制；(6)(6)明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反 应，以及与毒性反应种属间差异的关系；应，以及与毒性反应种属间差异的关系；(7)(7)明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全 用药提供依据。用药提供依据。二、药物毒代动力学的研究目的二、药物毒代动力学的研究目的48 1，药药物物毒毒性性效效应应的的定定量量 全全身身中中毒毒的的定定量量可可为为评评估估受受试试种种属属负负荷荷剂剂量量提提供供依依据据，并并有有助助于于明明确确种种属属间间、剂剂量量组组间间和和性性别别间间的的毒毒性性相相似似性性和和差差异异性性。中中毒毒程程度度可可用用原原形形药药物物或或其其特特定定代谢产物的血浆代谢产物的血浆(血清或全血血清或全血)浓度或浓度或AUC表示。表示。2，采采样样时时间间点点的的调调整整 在在毒毒代代动动力力学学研研究究中中，采采集集体体液液的的时时间间点点应应达达到到所所需需的的频频度度，但但不不可可太太频频繁繁以以免免干干扰扰正正常常的的研研究究，并并引引起起动动物物过过度度的的生生理理应应激激反反应应。每每项项研研究究的的测测试试时时间间点点应应满满足足药药物物中中毒毒评评估估的的要要求求。时时间间点点的的确确定定应应以以早早期期毒毒性性研研究究的的动动力力学学数数据据为为基基础础，也也可可根根据据预预试试验验或或剂剂量量-毒毒性性效效应应研研究究，以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型另行研究。以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型另行研究。三、药物毒代动力学考虑的一般原则的三、药物毒代动力学考虑的一般原则的493，确定剂量水平以达到合适的中毒量，确定剂量水平以达到合适的中毒量 毒毒性性研研究究中中剂剂量量水水平平的的设设置置主主要要由由受受试试种种属属的的毒毒性性和和药药理理学学效效应应所所决决定定。以以下下列列举举的的毒毒代代动动力力学学原原理理有有助助于于剂剂量量水水平平的设置。的设置。(1)低低剂剂量量:即即无无毒毒性性反反应应的的剂剂量量。任任何何毒毒性性研研究究的的动动物物最最小小中中毒毒量量在在理理论论上上应应等等同同于于，或或刚刚刚刚超超过过推推荐荐病病人人(或或已已知知的的)的的最高用量。最高用量。(2)中中等等剂剂量量：根根据据毒毒性性研研究究的的目目的的，中中等等中中毒毒剂剂量量应应该该能能正正常常反反映映较较低低(或或较较高高)中中毒毒剂剂量量的的适适当当倍倍数数(或或分分数数)，以以体体现现剂剂量量-毒性效应关系。毒性效应关系。(3)高高剂剂量量：在在毒毒性性研研究究中中，高高剂剂量量水水平平通通常常由由毒毒理理学学的的需需要要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。504，中毒程度的评估，中毒程度的评估 在药物毒性研究中，全身毒性效应必须通过适当数量在药物毒性研究中，全身毒性效应必须通过适当数量的动物和剂量组进行测定，以能获得适用的毒代动力学数的动物和剂量组进行测定，以能获得适用的毒代动力学数据，为风险评估提供依据。据，为风险评估提供依据。毒代动力学可用在主体药物毒性研究或其它相关研究毒代动力学可用在主体药物毒性研究或其它相关研究的动物，或有代表性的部分动物身上进行。毒代动力学数的动物，或有代表性的部分动物身上进行。毒代动力学数据的样本，通常采用主体研究所用的动物，因为主体动物据的样本，通常采用主体研究所用的动物，因为主体动物包括了大动物如犬，而其它的相关研究常用较小的种属如包括了大动物如犬，而其它的相关研究常用较小的种属如啮齿类动物。同时应该采用雌雄两种动物。啮齿类动物。同时应该采用雌雄两种动物。515，毒性作用复杂因素探索，毒性作用复杂因素探索 应应考考虑虑药药物物与与蛋蛋白白结结合合、组组织织摄摄取取、受受体体性性质质和和代代谢谢途途径径上上的的种种属属差差异异。例例如如，对对于于蛋蛋白白结结合合率率高高的的药药物物，用用游游离离(未未结结合合)型型药药物物浓浓度度来来表表示示中中毒毒量量更更为为合合适适。此此外外，代代谢谢产产物物的的药药理理活活性性和和毒毒理理作作用用以以及及生生物物药药品品的的抗抗原原性性。血血浆浆浓浓度度相相对对较较低低时时，特特定定的的组组织织或或器器官官中中也也可可有有药药物物和和(或或)其其代代谢谢产物的存在。这些均为药物毒性作用的复杂因素。产物的存在。这些均为药物毒性作用的复杂因素。526，给药途径，给药途径 以以改改变变给给药药途途径径(例例如如吸吸人人、体体表表或或非非肠肠道道释释放放)来来进进行行毒毒代代动动力力学学研研究究时时，应应基基于于受受试试药药物物拟拟推推荐荐给给药药途途径径的的动动力学性质。力学性质。对对某某一一药药品品采采用用新新的的临临床床给给药药途途径径时时，例例如如一一种种初初期期作作为为口口服服剂剂型型开开发发的的产产品品随随后后又又作作为为静静脉脉给给药药产产品品进进行行开开发发的的情情况况下下，必必须须确确定定改改变变临临床床给给药药途途径径是是否否会会显显著著降降低低安安全全范范围围。该该过过程程包包括括在在人人体体比比较较现现行行的的和和推推荐荐的的给给药药途途径径下下，进进入入体体内内原原形形药药物物和和(或或)其其相相关关代代谢谢产产物物量量(AUC和和Cm)。如如果果新新给给药药途途径径引引起起人人AUC和和(或或)CM的的增增加加，或或有有生生物物转转化化通通路路的的变变化化，则则应应通通过过动动物物毒毒理理学学和和动动力力学学研研究究以以保保证证安安全全性性。如如果果推推荐荐的的新新途途径径与与现现有有途途径径相相比比，进进人人体体内内的的药药物物无无显显著著改变，则其它的非临床毒性研究可着重于局部毒性试验。改变，则其它的非临床毒性研究可着重于局部毒性试验。537 7，代谢产物的测定，代谢产物的测定 药药物物毒毒代代动动力力学学的的主主要要目目的的是是了了解解受受试试药药物物在在产产生生毒毒理理作作用用种种属属中中达达到到的的全全身身中中毒毒量量。但但在在下下列列情情况况下下，血血浆浆或或其其它它体体液液中中代代谢谢产产物物浓浓度度的的测测定定在在毒毒代代动动力力学学试试验验中中更更为为重重要：要：(1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时；当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时；(2)当当药药物物可可被被转转化化为为一一种种或或多多种种具具有有药药理理或或毒毒理理活活性性代代谢谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；(3)受试药物在体内可被广泛生物转化时；受试药物在体内可被广泛生物转化时；上上述述情情况况在在毒毒性性研研究究中中给给予予动动物物该该药药物物后后，测测定定主主要要代谢产物的血浆或组织浓度是评价中毒量的合适手段。代谢产物的血浆或组织浓度是评价中毒量的合适手段。548，数据的统计评价，数据的统计评价 所所获获数数据据应应能能对对中中毒毒量量进进行行有有代代表表性性的的评评价价。但但由由于于动动力力学学参参数数存存在在个个体体内内和和个个体体间间的的差差异异，毒毒代代动动力力学学资资料料的的动动物物样样本本较较小小，因因此此通通常常不不需需要要高高精精度度的的统统计计学学处处理理。应应该该注注意意平平均均值值或或中中位位数数的的计计算算以以及及变变异异性性的的测测定定，在在某某些些情情况况下下，个个体体动动物物的的数数据据可可能能比比统统计计分分析析的的成成组组资资料料更更为为重要。重要。559，分析方法，分析方法 将将毒毒代代动动力力学学结结合合毒毒性性试试验验，早早期期建建立立的的分分析析方方法法应应根根据据生生物物转转化化情情况况和和种种属属差差异异来来选选择择分分析析药药物物和和检检测测基基质质(生生物物体体液液或或组组织织)。研研究究方方法法对对被被测测药药物物应应是是特特异异的的，有有足足够够的的准准确确度度和和精精密密度度，定定量量限限应应满满足足为为获获得得毒毒代代动动力力学学数数据所预期测定的浓度范围。据所预期测定的浓度范围。56 必必须须说说明明分分析析药药物物和和检检测测基基质质(生生物物体体液液或或组组织织)的的选选择择理理由由，检检测测来来自自不不同同种种属属样样本本时时，内内源源性性物物质质可可能能会会引引起起的的干干扰扰。通通常常选选择择血血浆浆、血血清清或或全全血血作作为为毒毒代代动动力力学学研研究究的基质。的基质。如如果果药药物物是是消消旋旋体体或或其其它它对对映映异异构构体体的的混混合合物物，对对所所选的分析物选的分析物(消旋体或对映异构体消旋体或对映异构体)应另加说明。应另加说明。在在非非临临床床研研究究中中检检测测的的药药物物和和基基质质理理论论上上应应与与临临床床研研究究一一致致。如如果果在在非非临临床床和和临临床床研研究究中中采采用用了了不不同同的的分分析析方方法，则它们均应进行充分认证。法，则它们均应进行充分认证。5710，报告，报告 指指对对得得到到的的毒毒代代动动力力学学数数据据、毒毒性性效效应应结结果果的的评评价价、以以及及应应用用毒毒代代动动力力学学资资料料对对毒毒理理学学结结果果进进行行解解释释的的综综合合报报告告。应应提提供供动动力力学学研研究究分分析析方方法法的的概概述述，及及其其选选择择测测定定基基质质和和药药物物的的依依据据。动动力力学学资资料料在在申申报报资资料料中中的的位位置置，取取决决于于是是特特异异地地对对某某一一毒毒性性研研究究，还还是是能能支支持持所所有有的的毒毒性试验。性试验。58四四、毒代动力学研究的特殊问题、毒代动力学研究的特殊问题1，单剂量毒性研究，单剂量毒性研究 通通常常在在药药品品开开发发的的早早期期进进行行，这这些些研研究究一一般般早早于于生生物物分分析析方方法法建建立立之之前前，因因此此无无法法进进行行毒毒代代动动力力学学监监测测。如如果果需需要要对对其其进进行行研研究究，可可在在研研究究中中采采集集血血浆浆样样本本，储储存存以以备备后后期期分分析析，但但要要求求待待分分析析物物在在样样木木基基质质中中稳稳定定性性数数据据合合乎乎要要求求。为为解解决决在在单单剂剂量量毒毒性性研研究究中中出出现现的的问问题题，在在此此项项研研究究完完成成后后可另进行毒代动力学研究。可另进行毒代动力学研究。单剂量动力学研究结果有助于剂量方案的选择，并有单剂量动力学研究结果有助于剂量方案的选择，并有助于预测给药期间药物毒性效应的速率和持续时间，这可为助于预测给药期间药物毒性效应的速率和持续时间，这可为后期研究选择合适的剂量水平。后期研究选择合适的剂量水平。592，重复剂量毒性研究，重复剂量毒性研究 方方案案设设计计和和种种属属选选择择要要尽尽可可能能与与药药效效学学和和药药代代动动力力学学原原则则相相符符合合。毒毒代代动动力力学学可可纳纳入入毒毒性性研研究究设设计计中中，包包括括最最初初重重复复剂剂量量研研究究过过程程中中，对对合合适适的的剂剂量量水水平平中中毒毒过过程程进进行行监监测测。后后期期研研究究采采用用的的步步骤骤将将依依据据前前期期研研究究的的结结果果和和试试验验设设计计方方案案中中出出现现的的变变化化。早早期期毒毒性性研研究究结结果果出出现现问问题题时时，对对特定药物的监测或特征描述可以扩大、缩小或修改。特定药物的监测或特征描述可以扩大、缩小或修改。603，遗传毒性研究，遗传毒性研究 当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒代动力学可当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒代动力学可以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特定组织的毒以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特定组织的毒性效应。性效应。4 4，致癌研究，致癌研究 (1)(1)预试验确定剂量范围预试验确定剂量范围:为为获获得得有有助助于于主主体体研研究究设设计计的的毒毒代代动动力力学学资资料料，应应特特别别对对早早期期毒毒性性研研究究末末包包括括的的种种属属和和品品系系，以以及及首首次次使使用用的的给给药药途途径径和和方方法法进进行行整整体体观观察察。毒毒代代动动力力学学数数据据有有助助于于临临床床给给药药资资料料缺缺乏乏时时选选择择剂剂量量水水平平，并并有有助助于于理理解解非非线线性性动力学所导致研究过程的复杂性。动力学所导致研究过程的复杂性。61 理理想想设设计计应应保保证证致致癌癌研研究究所所选选剂剂量量产产生生全全身身中中毒毒反反应应，而而且且这这些些反反应应大大于于人人用用最最大大剂剂量量反反应应的的若若干干倍倍。但但这这种种理理想想的的剂剂量量选选择择将将不不可可避避免免地地受受到到种种属属特特异异性性的的干干扰扰。因因此此应应在在致致癌癌研研究究不不同同阶阶段段对对所所用用剂剂量量的