PCOS病人促排卵的策略PPT课件.ppt
Demi Mao(Medical affair)PCOS病人促排卵的策略2023/4/91Demi Mao(Medical affair)2内容PCOS的定义和病生理特点PCOS诊治标准的专家共识PCOS病人的促排卵治疗重组产品在PCOS病人中的应用2023/4/9Demi Mao(Medical affair)3定义 多囊卵巢综合征(polycystic ovarysyndrome,PCOS)是育龄女性最常见的一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱性疾病，是引起不排卵性不孕的主要原因。育龄期妇女患病率为5%-10%，闭经妇女中占25-30%，在治疗不孕的病人中约占50。2023/4/9Demi Mao(Medical affair)4 PCOS集合了一组多样的，多系统的慢性内分泌紊乱月经不规律多毛肥胖高脂血症高雄激素化的各种表现囊状卵泡胰岛素抵抗不孕2023/4/9Demi Mao(Medical affair)5v病因至今未阐明，目前有两种学说：v 遗传学说 PCOS呈家族群居现象,母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压 是女儿患PCOS三个独立危险因素v 非遗传学说 宫内激素环境影响成年个体内分泌状态；青春期患有贪食的女性常发生PCOS；PCOS的单卵双胎的同胞不一定患病。病因2023/4/9Demi Mao(Medical affair)6（一）雄激素过多 1、肾上腺功能初现亢进 2、促性腺激素分泌异常 3、性激素结合球蛋白降低 4、高胰岛素血症 5、IGF-I/IGFBP-I系统PCOS的病理生理2023/4/9Demi Mao(Medical affair)7 PCOS患者初始募集阶段的卵泡明显增多，是正常人的6倍，而卵泡进一步发育的周期性募集受到抑制。与高雄激素有关。（二）卵巢多囊性改变PCOS的病理生理2023/4/9Demi Mao(Medical affair)8 PCOS患者普遍存在胰岛素抵抗（IR），其主要机制是丝氨酸磷酸化异常增加，一方面胰岛素信号通路受到抑制，进而出现葡萄糖代谢异常导致IR。另一方面，引起卵巢及肾上腺合成的雄激素增加，导致高雄激素血症，加重IR。（三）胰岛素抵抗PCOS的病理生理2023/4/9Demi Mao(Medical affair)9排卵障碍 PCOS排卵障碍的机制 1、FSH不足、LH过高 2、卵巢局部因子比例失调:早期窦卵泡产生的 苗勒管抑制因子（AMH）明显低于正常排卵妇女大量始基卵泡进入初级募集产生大量AMH抑制FSH的作用抑制卵泡发育。3、高胰岛素:影响颗粒细胞的分化，增加颗粒细胞多LH的反应能力。2023/4/9Demi Mao(Medical affair)10胰岛素抵抗与代谢综合症 IR导致糖代谢、脂代谢异常 2型糖尿病、心血管等疾病 发病率增加，发病年龄提前。2023/4/9Demi Mao(Medical affair)11 较多样化 典型表现为卵巢多囊性改变、高雄 激素血症和LH/FSH比值增高 还可不同程度地表现月经异常如稀 发、量少、闭经、功血；不孕、多 毛、痤疮、油性皮肤、肥胖及脱发临床表现2023/4/9Demi Mao(Medical affair)12内容PCOS的定义和病生理特点PCOS诊治标准的专家共识PCOS病人的IUI促排卵方案重组产品在PCOS病人中的应用2023/4/9Demi Mao(Medical affair)132006年重庆会议共识 中华医学会妇产科学分会内分泌学组讨论一致通过在现阶段推荐采用2003年欧洲人类生殖和胚胎学会与美国生殖医学学会（ESHRE/ASRM）在荷兰鹿特丹专家会议推荐的标准 。诊断中国实用妇科与产科杂志2007年6月第23卷第6期 郁琦2023/4/9Demi Mao(Medical affair)14稀发排卵或无排卵。高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症。卵巢多囊性改变:一侧或双侧卵巢直径29mm的卵泡12个,和(或)卵巢体积10mL。上述3条中符合2条,并排除其他高雄激素病因:先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤。2003年鹿特丹标准2023/4/9Demi Mao(Medical affair)15诊断标准的判断(一)稀发排卵或无排卵 1、初潮2年不能建立规律月经 2、闭经（停经时间超过3个以往月经周期 或月经周期 6个月）3、月经稀发35天及每年3个月不排卵 少部分PCOS患者有规律排卵，称为排卵型PCOS。2023/4/9Demi Mao(Medical affair)16诊断标准的判断（二）高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症 1、高雄激素的临床表现 （1）痤疮：特点为复发性痤疮 （2）多毛：上唇、下颌、乳晕周围、下腹 正中线等部位出现毛发。（3）其他：秃顶、出现喉结、阴蒂增大等 2、高雄激素血症：总睾酮、或游离睾酮、或脱氢表雄酮升高。2023/4/9Demi Mao(Medical affair)17 诊断标准的判断（三）超声诊断 PCO的标准 一侧或双侧卵巢有12个直径2-9mm的卵 泡，和/或卵巢体积10ml。卵巢体积计算简化公式：0.5长宽厚 不能凭主观印象 单有PCO不能诊断PCOS，PCOS病人也不 一定有PCO。阴道超声发现PCO中75%可诊 断PCOS。2023/4/9Demi Mao(Medical affair)18PCOS的其他特征（未被包括在诊断标准中）1、LH升高、LH/FSH2-3 2、胰岛素抵抗/2型糖尿病 3、脂代谢异常 4、心血管疾病 5、肥胖 6、呼吸暂停综合症 7、其他：妊高症、子宫内膜癌2023/4/9Demi Mao(Medical affair)19胰岛素抵抗的测定空腹胰岛素达10-14mU/L(72-100 pmol/L)提示有轻度IR，14mU/L提示中度或严重IR。IR测定可在口服葡萄糖耐量试验同时测定空腹及服糖后1小时、2小时胰岛素，血胰岛素最高值100mU/L（718pmol/L）提示IR。空腹胰岛素（mU/L）/空腹血糖（mmol/L）：如比值4mU/mmol/L提示有IR。此方法简单，但可靠性较差，2023/4/9Demi Mao(Medical affair)20与PCOS相关疾病风险肯定或极可能增高的疾病II型糖尿病血脂紊乱子宫内膜癌风险可能增高的疾病 高血压 心血管疾病 妊娠糖尿病 妊高症 卵巢癌风险不太可能增高的疾病 乳腺癌 2023/4/9Demi Mao(Medical affair)21治疗目的:促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠。基础治疗(1)生活方式调整(2)高雄激素血症的治疗(目前首选达英235)(3)胰岛素抵抗的治疗(二甲双胍)促排卵治疗(1)一线促排卵治疗是CC,但其有弱的抗雌激素作用:影响宫颈黏液,精子不宜生存与穿透影响输卵管蠕动及子宫内膜发育不利于胚胎着床可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素。(2)二线促排卵治疗包括:促性腺激素和腹腔镜下卵巢打孔术。(3)体外受精体外受精-胚胎移植胚胎移植(IVF-ET)(IVF-ET)有生育要求患者的治疗中国实用妇科与产科杂志2007年6月第23卷第6期 郁琦2023/4/9Demi Mao(Medical affair)22无生育要求患者的治疗无生育要求患者的治疗治疗目的:近期目标为调节月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重;远期目标为预防糖尿病、保护子宫内膜,预防子宫内膜癌、心血管疾病。1.生活方式调整:主要为控制饮食,运动和改变生活方式、戒烟、戒酒。2.口服避孕药(达英235为首选):3.孕激素4.胰岛素抵抗的治疗二甲双胍中国实用妇科与产科杂志2007年6月第23卷第6期 郁琦2023/4/9Demi Mao(Medical affair)23内容PCOS的定义和病生理特点PCOS诊治标准的专家共识PCOS病人的促排卵治疗重组产品在PCOS病人中的应用2023/4/9Demi Mao(Medical affair)24PCOS患者的促排卵治疗促排卵的药物及方法促排卵方案诱导排卵的方案超促排卵的方案促排卵的其他方法2023/4/9Demi Mao(Medical affair)25促排卵治疗的药物及方法（1）-CC枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate,CC)1957年合成1960年临床试验1967年美国应用具有类雌激素作用（仅在体内低E2水平时发挥此作用）抗雌激素作用 2023/4/9Demi Mao(Medical affair)26CC作用机理-与雌激素竞争受体 2023/4/9Demi Mao(Medical affair)27效果当出现LH峰，或优势卵泡达到1820mm时，加用HCG 5000-10000IU 肌肉注射排卵率高 6080 妊娠率低 1156连用4-6周期？使用多个周期的克罗米芬促排卵后，再使用FSH促排卵，妊娠率显著低于前几个周期直接使用FHS促排卵的病人，建议CC周期不要大于3个FERTILITY AND STERILITY VOL.81,NO.3,MARCH 20042023/4/9Demi Mao(Medical affair)28CC高排卵率低妊娠率的原因可致宫颈粘液 分泌减少，影响精子通过；解决方法：人工授精（IUI）子宫内膜发育不良而影响受孕解决方法：加用雌激素 使用促性腺激素或芳香化酶抑制剂 减少CC用量 加用阿司匹林导致部分PCOS病人黄体功能不全（5%）解决方法：黄体支持2023/4/9Demi Mao(Medical affair)29CC的对胎儿的副作用神经管畸形长效雌激素样作用尿道下裂Fertil Steril 2008;89:15956022023/4/9Demi Mao(Medical affair)30促排卵治疗的药物及方法（2）-来曲唑芳香化酶抑制剂（Aromatase inhibitors，AI）2023/4/9Demi Mao(Medical affair)31CC和AI的作用机制比较ERERERERE2FSHDay 5CCERERERERERERERERE2E2FSHFSHAIAIDay 5Day 5ERERERERCCAI2023/4/9Demi Mao(Medical affair)32CC和AI的作用机制比较ERERERERDay 10Day 10FSHFSHE2E2ERERERERE2E2FSHFSHDay 10Day 10CCAI2023/4/9Demi Mao(Medical affair)33用法：D3-5天起 2.5mg/日5天，卵泡不长可加至5mg/日或加用HMG 75IU/天。优势：对子宫内膜的生长及宫颈粘液无明显影响。安全性：超适应征用药，致畸的风险在小鼠促排卵试验得到证实 用于人体孕期的致畸效果也是明确的，所以是孕期禁用的促排卵治疗的药物及方法（2）-来曲唑生殖与避孕 第29 卷第9 期Vol.29,No.9 2009 年9 月2023/4/9Demi Mao(Medical affair)34促排卵治疗的药物及方法（3）-促性腺激素HMG （FSH/LH=1:1，肌肉注射）尿源性FSH （LH含量IU，肌肉注射）高纯度FSH（LH含量 0.001 IU，皮下注射）基因重组FSH （无LH，皮下注射）广州市妇女儿童医疗中心2023/4/9Demi Mao(Medical affair)35两细胞-两促性腺激素理论2023/4/9Demi Mao(Medical affair)36非促性腺激素依赖生长促性腺激素依赖生长始基卵泡大批始基卵泡早期窦状卵泡窦状卵泡(卵泡募集阶段)排卵前优势卵泡若干月65 days20 days在被募集的这一群卵泡中，一般只有一个被选中成为优势卵泡能够最后发育成熟，此称为优势卵泡的选择！关于卵泡选择的机理，目前公认的是“FSH阀值”和“FSH窗口”学说正常排卵机制_卵泡期2023/4/9Demi Mao(Medical affair)37阈值理论强调了FSH水平短暂地超越某特定浓度(阈值)之上的重要意义。对单个优势卵泡的选择而言，时间(FSH水平升高的时间段)和剂量(FSH水平升高的幅度)同等重要！1.Bart C.J.M.Fauser&Arne M.Van Heusden.1997，Manipulation of human ovarian function:physiological concepts and clinical consequences.Endocrine Reviews.18（1）:71-105 在临床上可以通过调整FSH起始剂量、维持剂量及用药时间来控制卵泡发育成熟的数量，达到促单个或多个卵泡成熟的目的。正常排卵机制2023/4/9Demi Mao(Medical affair)38PCOS促排卵的特点长期卵泡选择（selection）障碍募集（recruitment)的卵泡停滞在小窦卵泡阶段卵巢中的小卵泡不闭锁、有活性，对FSH刺激有反应无优势卵泡发育无排卵PCOS患者的阈值较正常妇女及地促性腺激素性不排卵不孕患者阈值变化范围大，且仅与卵巢敏感性有关。PCOS患者促排卵过程中的特点是小剂量使用药物则卵泡内小卵泡的募集增加，卵泡选择障碍，小卵泡过多，无优势卵泡形成；一旦超过某一阈值，易出现同时有多个卵泡发育，雌激素水平剧增，易出现OHSS，多胎妊娠，宫内外同时妊娠等不良情况。医生应耐心，摸索到患者的激素阈值。2023/4/9Demi Mao(Medical affair)39促排卵方案诱导排卵的方案单用CCCC+hMG，FSH单用hMG/FSH：递增或递减方案超促排卵的方案长方案超长方案短方案拮抗剂方案2023/4/9Demi Mao(Medical affair)40目的获得单一成熟卵泡 无排卵病人 PCO(WHO type II)WHO type IIUI 获得多個成熟卵泡 IVFIVF诱导排卵OI控制性超促排卵方案(COH)最大限度避免多胎妊娠、OHSS当得到3个以上优势卵泡时，应取消周期当优势卵泡直径18mm时，注射HCG避免OHSS当优势卵泡直径18mm时，注射HCG促排卵方案主要目的及原则：2023/4/9Demi Mao(Medical affair)41单用CC月经第3、4、5天开始 50-150mg/天*5 天根据体重指数用药月经周期长短2023/4/9Demi Mao(Medical affair)42用于CC促排卵无效者 月经周期第3-5天开始使用CC50-100mg/日，最大剂量150mg/日，共5天，如卵泡10-12mm，接着肌注HMG或FSH75IU/日，根据卵泡生长情况增减剂量，至卵泡成熟。CC+hMG、FSH2023/4/9Demi Mao(Medical affair)43缓慢低剂量递增方案2023/4/9Demi Mao(Medical affair)44单用hMG、FSH小剂量递增方案：起始剂量37.5-75IU，维持7-14天，如果卵泡无直径大于10mm者，加37.5IU，每周调量一次，直至优势卵泡发育递减方案：D3时予FSH150IU，当卵泡大小为10mm后，如果卵泡持续生长，则每隔3天递减37.5IU，试图维持至FSH的阈值以下2023/4/9Demi Mao(Medical affair)45递增和递减方案的比较递增方案的单卵泡发育率高于递减方案，OHSS发生率前者低于后者，妊娠率无差别。更推荐使用低剂量递增方案。Human Reproduction Vol.18,No.8 pp.16261631,20032023/4/9Demi Mao(Medical affair)46PCOS的超促排方案长方案超长方案短方案拮抗剂方案降调节时间越长，雄激素水平下降越多。长方案并不提高妊娠率，但是OHSS发生率显著低于短方案。拮抗剂方案的妊娠率低于长方案，但重度OHSS发生率显著降低。2023/4/9Demi Mao(Medical affair)47内容PCOS的定义和病生理特点PCOS诊治标准的专家共识PCOS病人的IUI促排卵方案重组产品在PCOS病人中的应用2023/4/9Demi Mao(Medical affair)48PCOS对促性腺激素的要求PCOS病人由于对外源性FSH较敏感，易过度刺激，所以要求促性腺激素剂量精确高LH的PCOS病人不宜使用含有LH的促性腺激素质量标称的重组FSH剂量精确，不含LH2023/4/9Demi Mao(Medical affair)49生物测定 对比分子筛-高效液相色谱法100 80120110 90生物测定 对比 质量标称2023/4/9Demi Mao(Medical affair)50重组FSH精确剂量040608010020Filled-by-BioassayFilled-by-Mass1Potential content of 75IUBioassay dose within fiducial limitsPotential content of 75IUFilled-by-Mass dose75 IU75 IUUpper+2%76.5 IULower Limit60 IU-20%Upper Limit93.8 IU+25%Lower73.5 IU-2%1.Driebergen&Baer,Curr Med Res Opin 19(1):41-46,2003保证给药剂量的精准、恒定2023/4/9Demi Mao(Medical affair)51精准一致的剂量减少周期取消2023/4/9Demi Mao(Medical affair)52降低OHSS风险,减少周期取消2023/4/9Demi Mao(Medical affair)53什么是最适合PCOS的促排方案?由大量的文献及荟萃分析荟萃分析 OI-IUI优于自然周期IUIGonal-f 低剂量递增方案,尤其适用于WHO II组PCOS患者Gonadotropins优于CCFSH低剂量递增方案的累计临床妊娠率显著高于克罗米芬（43%VS 24%)Gonadotropins 中 r-FSH(Gonal-f)比hMG临床妊娠率 rFSH(25.9%)vs.uFSH 13.8%vs.12.5%Gonadotropins 中r-FSH(Gonal-f)优于u-FSH r-FSH用于OI/IUI的活产率（15.2%）高于u-FSH高于u-FSH（12.0%），而且总计费用其实是更低的2023/4/9Demi Mao(Medical affair)54Thank you2023/4/9Demi Mao(Medical affair)2023/4/955.
