食品毒理学第二章-食品毒物的生物转运和生物转化课件.ppt

第二章第二章 食品毒物的生物转运和生物转化食品毒物的生物转运和生物转化（p36-64p36-64）n n1 1、人体消化系统以及食物的消化、吸收与排泄、人体消化系统以及食物的消化、吸收与排泄 n n2 2、毒物的吸收、毒物的吸收 n n3 3、毒物的分布和储存、毒物的分布和储存 n n4 4、毒物的生物转化、毒物的生物转化 n n5 5、毒物排泄、毒物排泄 1 1、人体消化系统以及食物的消化、吸收与排泄、人体消化系统以及食物的消化、吸收与排泄 n n胃胃胃胃（stomachstomach）：纯净）：纯净的胃液是一种无色透的胃液是一种无色透明的酸性液体，其中明的酸性液体，其中除大部分是水外，重除大部分是水外，重要的成分有胃蛋白酶、要的成分有胃蛋白酶、盐酸和粘液盐酸和粘液 pH 2.0 pH 2.0n n小肠小肠小肠小肠（small small intestineintestine）:是消化是消化吸收的主要部位。对吸收的主要部位。对食糜进行彻底的化学食糜进行彻底的化学性消化（肠液、胰液性消化（肠液、胰液以及胆汁）。以及胆汁）。小肠是营养物质吸收的主要场所小肠是营养物质吸收的主要场所 n n小肠有巨大的吸收面积。小肠有巨大的吸收面积。人的小肠长约人的小肠长约4 4米，小肠米，小肠粘膜形成许多环形皱褶，粘膜形成许多环形皱褶，皱褶上有大量绒毛，绒毛皱褶上有大量绒毛，绒毛表面的柱状上皮细胞还有表面的柱状上皮细胞还有许多微绒毛，这就使小肠许多微绒毛，这就使小肠的吸收面积比同样长度的的吸收面积比同样长度的圆筒面积增加约圆筒面积增加约600600倍，倍，达到达到200m200m2 2左右；左右；小肠粘膜刷状缘细胞小肠粘膜刷状缘细胞n n磷脂双分子层磷脂双分子层磷脂双分子层磷脂双分子层n n食物在小肠内已被充分消化成可以吸收的小分子食物在小肠内已被充分消化成可以吸收的小分子物质；物质；n n食糜在小肠内停留时间长，大约为食糜在小肠内停留时间长，大约为3-83-8小时，使营小时，使营养物质有充分的时间被消化吸收；养物质有充分的时间被消化吸收；n n小肠粘膜绒毛内有丰富的毛细血管和毛细淋巴管，小肠粘膜绒毛内有丰富的毛细血管和毛细淋巴管，有利于吸收。有利于吸收。单纯扩散单纯扩散单纯扩散单纯扩散（simple diffusionsimple diffusion）n n指小分子的脂溶性物质单纯依靠浓度差，而不需指小分子的脂溶性物质单纯依靠浓度差，而不需要膜蛋白帮助进行的跨膜扩散。要膜蛋白帮助进行的跨膜扩散。n n主要有主要有COCO2 2 、O O2 2 、NO NO 等气体分子以及尿素和一些等气体分子以及尿素和一些类固醇激素。水分子虽然是极性分子，但因分子类固醇激素。水分子虽然是极性分子，但因分子不带电荷，仍能快速通过膜，即可以通过单纯扩不带电荷，仍能快速通过膜，即可以通过单纯扩散的方式跨膜移动。散的方式跨膜移动。n n一些离子分子也很小，但由于周围形成的水化层，一些离子分子也很小，但由于周围形成的水化层，因而难以通过脂质双分子层，需经其他方式转运。因而难以通过脂质双分子层，需经其他方式转运。n n载体转运：葡萄糖、氨基酸既不能通过膜直接扩载体转运：葡萄糖、氨基酸既不能通过膜直接扩散，也不能经由上述的通道进行跨膜转运。可能散，也不能经由上述的通道进行跨膜转运。可能的过程是被转运物质如葡萄糖，首先与载体蛋白的过程是被转运物质如葡萄糖，首先与载体蛋白膜外的结合位点结合，使蛋白构型改变，将结合膜外的结合位点结合，使蛋白构型改变，将结合位点转向膜内，并将所结合的葡萄糖释放出来，位点转向膜内，并将所结合的葡萄糖释放出来，之后蛋白质恢复构型，又将结合位点暴露于膜外之后蛋白质恢复构型，又将结合位点暴露于膜外以待下一次转运。以待下一次转运。主动转运（主动转运（active transportactive transport）n n指细胞通过耗能的过程将物质逆浓度梯度或逆电指细胞通过耗能的过程将物质逆浓度梯度或逆电位梯度进行的跨膜转运过程，是需要位梯度进行的跨膜转运过程，是需要耗能耗能耗能耗能的。的。n n主动转运的结果是形成了物质在细胞内外的不均主动转运的结果是形成了物质在细胞内外的不均衡分布。这种不平衡的分布是细胞完成共正常功衡分布。这种不平衡的分布是细胞完成共正常功能的重要条件。能的重要条件。肾脏排除代谢废物是以生成尿液的形式来完成的肾脏排除代谢废物是以生成尿液的形式来完成的 肾小球的滤过作用肾小球的滤过作用 n n血液流经肾小球时，除血细血液流经肾小球时，除血细胞和分子较大的蛋白质外，胞和分子较大的蛋白质外，血浆的部分水分和大部分溶血浆的部分水分和大部分溶质，能够透过肾小球的毛细质，能够透过肾小球的毛细血管内皮、基膜和肾小囊脏血管内皮、基膜和肾小囊脏层上皮细胞，滤过到肾小囊层上皮细胞，滤过到肾小囊的囊腔中，生成的滤液，称的囊腔中，生成的滤液，称为原尿。正常情况下，滤过为原尿。正常情况下，滤过膜的特性变化不大，分子量膜的特性变化不大，分子量70 00070 000以下的溶质均可滤过。以下的溶质均可滤过。肾小管和集合管的重吸收与分泌肾小管和集合管的重吸收与分泌肾小管和集合管的重吸收与分泌肾小管和集合管的重吸收与分泌n n正常情况下，原尿流经近正常情况下，原尿流经近曲小管时，葡萄糖、氨基曲小管时，葡萄糖、氨基酸、小分子蛋白质等营养酸、小分子蛋白质等营养物几乎全部在此被主动吸物几乎全部在此被主动吸收；收；Na+Na+、Cl-Cl-、K+K+、Ca+Ca+和水等和水等70%70%左右在近曲左右在近曲小管重吸收；少量尿素也小管重吸收；少量尿素也随之被重吸收，肌酐则完随之被重吸收，肌酐则完全不被重吸收。全不被重吸收。n n肾小管的重吸收功能是有肾小管的重吸收功能是有选择性的。选择性的。2.2.2.2.毒物的吸收毒物的吸收毒物的吸收毒物的吸收 p39n n毒性物质进入有机体的方式主要是扩散而不是主毒性物质进入有机体的方式主要是扩散而不是主动运输。动运输。n n大多数脂溶性物质大多数脂溶性物质(如如DDTDDT等农药残留等等农药残留等)主要通过主要通过在脂质双层中的简单扩散而通过生物膜。在脂质双层中的简单扩散而通过生物膜。n n水溶性较强的毒物主要通过细胞膜的水相膜孔进水溶性较强的毒物主要通过细胞膜的水相膜孔进行扩散。行扩散。n n水溶性较强的毒物和重金属离子化合物也可通过水溶性较强的毒物和重金属离子化合物也可通过主动运输的方式通过生物膜。主动运输的方式通过生物膜。n n细胞膜对脂溶性物质的吸收几乎无任何选择性。细胞膜对脂溶性物质的吸收几乎无任何选择性。因此，虽然大多数活的有机体可以有效阻止水溶因此，虽然大多数活的有机体可以有效阻止水溶性有毒物质的透过，但它们不能阻止其对绝大多性有毒物质的透过，但它们不能阻止其对绝大多数脂溶性有毒物质的吸收。数脂溶性有毒物质的吸收。n n生物膜对脂溶性毒素的无选择性吸收，导致其富生物膜对脂溶性毒素的无选择性吸收，导致其富集在活的生物体中，从而造成毒害。集在活的生物体中，从而造成毒害。n n血浆蛋白结合：毒物吸收进入血液后一般与血浆血浆蛋白结合：毒物吸收进入血液后一般与血浆球蛋白结合。由于毒物和血浆球蛋白结合形成的球蛋白结合。由于毒物和血浆球蛋白结合形成的分子较大，不易透出毛细血管而进入其它器官，分子较大，不易透出毛细血管而进入其它器官，因而也不显示毒性。因而也不显示毒性。n n这种结合是可逆和暂时的，并有一定的饱和度、这种结合是可逆和暂时的，并有一定的饱和度、选择性和竞争性。选择性和竞争性。n n在肝肾组织结合：肝和肾具有很强的与多种化学在肝肾组织结合：肝和肾具有很强的与多种化学物质结合的能力。在机体各种组织中，这两个组物质结合的能力。在机体各种组织中，这两个组织可以比机体其它组织浓缩更多的毒物，这主要织可以比机体其它组织浓缩更多的毒物，这主要通过主动转运过程或与组织结合的机制。通过主动转运过程或与组织结合的机制。n n在脂肪组织储存：许多有机化合物具有很高的脂在脂肪组织储存：许多有机化合物具有很高的脂溶性，进入体内后很容易通过生物膜进入组织细溶性，进入体内后很容易通过生物膜进入组织细胞。因此亲脂性化合物很容易分布于脂肪组织，胞。因此亲脂性化合物很容易分布于脂肪组织，甚至蓄积贮藏起来。这类例子在工业毒物和环境甚至蓄积贮藏起来。这类例子在工业毒物和环境毒物中多见，如毒物中多见，如DDTDDT，聚氯化合物。，聚氯化合物。肝的主要机能肝的主要机能肝的主要机能肝的主要机能 n n代谢功能：蛋白质合成的重要器官，也是蛋白代谢功能：蛋白质合成的重要器官，也是蛋白质分解代谢的主要场所；维持血糖恒定的主要质分解代谢的主要场所；维持血糖恒定的主要器官，能将消化管吸收的葡萄糖合成肝糖元贮器官，能将消化管吸收的葡萄糖合成肝糖元贮存，空腹时也能分解提供血糖；将葡萄糖合成存，空腹时也能分解提供血糖；将葡萄糖合成脂肪贮于脂肪组织，磷脂，胆固醇的合成场所，脂肪贮于脂肪组织，磷脂，胆固醇的合成场所，脂肪酸氧化和合成的主要场所；多种维生素的脂肪酸氧化和合成的主要场所；多种维生素的贮存场所。贮存场所。n n解毒功能：有毒物质随血液进入肝脏后，在肝内解毒功能：有毒物质随血液进入肝脏后，在肝内各种酶类的作用下，经过氧化分解或与其它物质各种酶类的作用下，经过氧化分解或与其它物质结合等方式进行处理，变成无毒、毒性较小或溶结合等方式进行处理，变成无毒、毒性较小或溶解度较大的物质而排出体外。解度较大的物质而排出体外。n n肝是人体重要的产热器官，人体在安静时所产生肝是人体重要的产热器官，人体在安静时所产生的热量，约有三分之一左右来自肝脏。的热量，约有三分之一左右来自肝脏。n n肝又是人体合成尿素的器官，蛋白质代谢中产生肝又是人体合成尿素的器官，蛋白质代谢中产生的有毒性的氨，在肝内变成无毒性的尿素，然后的有毒性的氨，在肝内变成无毒性的尿素，然后通过肾脏排出体外。通过肾脏排出体外。n n相反应包括水解、还原、氧化反应，这相反应相反应包括水解、还原、氧化反应，这相反应通常在化合物结构上引入通常在化合物结构上引入-OH-OH、NH NH2 2 、SHSH、-COOH-COOH，因此在亲水性上仅引起很小变化，但是却，因此在亲水性上仅引起很小变化，但是却可使其固有活性发生显著变化。可使其固有活性发生显著变化。n nI I相反应产生的活性代谢物也可以和富电子的相反应产生的活性代谢物也可以和富电子的DNADNA碱基、磷脂等基团发生反应，导致碱基、磷脂等基团发生反应，导致DNADNA的氧化、环的氧化、环化和缺失等一系列突变性损伤，其结果不仅导致化和缺失等一系列突变性损伤，其结果不仅导致癌的发生，也导致人体衰老和其一些疾病的发生。癌的发生，也导致人体衰老和其一些疾病的发生。n n生物活化（BIOACTIVATIONBIOACTIVATION）n n细胞色素细胞色素细胞色素细胞色素P-450P-450P-450P-450氧化系统（氧化系统（氧化系统（氧化系统（P-450 MFO SystemP-450 MFO SystemP-450 MFO SystemP-450 MFO System ）H2OO2R-O细胞色素细胞色素P-450 氧化过程氧化过程n nP-450P-450P-450P-450催化氧化的总反应为：催化氧化的总反应为：催化氧化的总反应为：催化氧化的总反应为：n n底物（底物（底物（底物（RHRHRHRH）+O+O+O+O2 2 2 2+NADPH+H+NADPH+H+NADPH+H+NADPH+H+n n 产物（产物（产物（产物（ROHROHROHROH）+H H H H2 2 2 2O+NADPO+NADPO+NADPO+NADP+n n相反应相反应:从疏水性到极性从疏水性到极性从疏水性到极性从疏水性到极性 苯在肝内的代苯在肝内的代苯在肝内的代苯在肝内的代谢谢谢谢很多时候是极性增强很多时候是极性增强亲脂的亲脂的极性的极性的通过氧化、还原或水解通过氧化、还原或水解通过氧化、还原或水解通过氧化、还原或水解n n相反应是结合反应，多数经过氧化反应的化合相反应是结合反应，多数经过氧化反应的化合物再经过肝微粒体的葡糖醛酸转移酶作用，与葡物再经过肝微粒体的葡糖醛酸转移酶作用，与葡糖醛酸结合，还可包括硫酸化、乙酰化、甲基化、糖醛酸结合，还可包括硫酸化、乙酰化、甲基化、谷胱甘肽结合、氨基酸结合等，这些结合都需要谷胱甘肽结合、氨基酸结合等，这些结合都需要供体参加。经过供体参加。经过相反应的毒物相反应的毒物亲水性明显增加亲水性明显增加亲水性明显增加亲水性明显增加，因此容易从体内排出。因此容易从体内排出。n n如果参加了这一相反应，就有可能如果参加了这一相反应，就有可能生物失活生物失活生物失活生物失活（BIOINACTIVATIONBIOINACTIVATION）或者毒性减弱。或者毒性减弱。n n生物体至少有五种类型的生物体至少有五种类型的生物体至少有五种类型的生物体至少有五种类型的IIIIIIII相反应相反应相反应相反应n n葡萄糖苷酸化葡萄糖苷酸化(Glucuronidation)(Glucuronidation)n n硫酸盐化硫酸盐化(Sulfation)(Sulfation)n n与还原性谷胱甘肽与还原性谷胱甘肽(GSH)(GSH)结合结合n n乙酰化乙酰化n n甲基化反应甲基化反应n n苯的苯的苯的苯的IIIIIIII相反应相反应相反应相反应谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶 外源物外源物在脂肪中积累在脂肪中积累 I I 相相生物活化生物活化 or or 失活失活II II 相相生物失活生物失活细胞外流动细胞外流动胆汁分泌胆汁分泌 血液循环血液循环肾脏分泌肾脏分泌亲脂亲脂极性极性亲水性亲水性高度亲脂高度亲脂亲水性亲水性极性极性5.5.毒物的排泄毒物的排泄 n n肾对毒物的排泄：肾小球过滤属于膜孔扩散。因肾对毒物的排泄：肾小球过滤属于膜孔扩散。因肾小球的膜孔较大肾小球的膜孔较大(40)(40)，除与蛋白质牢固结合，除与蛋白质牢固结合的毒物不可滤过外，几乎所有的毒物的毒物不可滤过外，几乎所有的毒物(分子量分子量2000)2000)都滤过。都滤过。n n具有较高油具有较高油具有较高油具有较高油/水分布系数的毒物容易被重吸收水分布系数的毒物容易被重吸收水分布系数的毒物容易被重吸收水分布系数的毒物容易被重吸收，而，而极性化合物和离子则随尿液排出体外。极性化合物和离子则随尿液排出体外。n n毒物也可能通过主动分泌进入尿液。肾小管的分毒物也可能通过主动分泌进入尿液。肾小管的分泌和排泄是通过肾小管生物膜上的膜泵转运的。泌和排泄是通过肾小管生物膜上的膜泵转运的。每一种毒物都有其相应的主动运输系统。例如有每一种毒物都有其相应的主动运输系统。例如有机酸毒物主要通过尿酸的分泌系统排出，有机碱机酸毒物主要通过尿酸的分泌系统排出，有机碱则经分泌胆碱和组胺的系统排出。则经分泌胆碱和组胺的系统排出。n n毒物经胆汁分泌是次要的排泄途径（粪便）。对毒物经胆汁分泌是次要的排泄途径（粪便）。对于某些化合物而言，通过胆汁分泌是主要的排泄于某些化合物而言，通过胆汁分泌是主要的排泄途径。乙烯雌酚途径。乙烯雌酚(DES)(DES)是胆汁排泄的主要例子。通是胆汁排泄的主要例子。通过结扎胆管的方法发现过结扎胆管的方法发现DESDES在体内的半衰期大大延在体内的半衰期大大延长，且其毒性也增加了长，且其毒性也增加了130130倍。倍。n n由肝脏通过胆囊进入肠腔也是机体的重要解毒途由肝脏通过胆囊进入肠腔也是机体的重要解毒途径。肝脏对毒物及其代谢产物的代谢率很高，其径。肝脏对毒物及其代谢产物的代谢率很高，其中有一部分可经主动或被动运输的方式转移至胆中有一部分可经主动或被动运输的方式转移至胆囊，由于胆汁浓缩，其中有害物质浓度很高，再囊，由于胆汁浓缩，其中有害物质浓度很高，再随胆汁入肠腔，其中一部分被再吸收入肝，进而随胆汁入肠腔，其中一部分被再吸收入肝，进而进入胆汁，这种由肠入肝，再入肠的周而复始的进入胆汁，这种由肠入肝，再入肠的周而复始的过程，称为过程，称为肝肠循环肝肠循环肝肠循环肝肠循环，凡是能参与肝肠循环的物，凡是能参与肝肠循环的物质，其生物半衰期较长。质，其生物半衰期较长。n n乳汁分泌在毒物的排泄中占次要的地位。某些药乳汁分泌在毒物的排泄中占次要的地位。某些药物、农药残留物、农药残留(如如DDT)DDT)和霉菌毒素可通过乳汁小量和霉菌毒素可通过乳汁小量排出，从而污染牛乳和乳制品。排出，从而污染牛乳和乳制品。小结小结n n一、生物转运：一、生物转运：n n生物转运生物转运 p35 p35n n吸收：经胃肠道吸收吸收：经胃肠道吸收p39 p39 经呼吸道吸收经呼吸道吸收p40 p40 烟？烟？n n 经皮肤吸收经皮肤吸收 经其它途径吸收经其它途径吸收n n分布：分布：p42-44p42-44n n排泄：排泄：p45-46p45-46小结小结n n二、生物转化二、生物转化n n毒物代谢酶毒物代谢酶 p49 p49n nI I相反应：氧化作用相反应：氧化作用 p51 p51 还原作用还原作用 p57 p57 水水 解作解作用用n n相反应：相反应：p60p60n nP64:P64:P64:P64:作业作业作业作业n n课外作业课外作业:n n1.1.1.1.毒物主要通过什么方式被吸收？在体内主要以毒物主要通过什么方式被吸收？在体内主要以什么方式存在？什么方式存在？n n2.2.名词解释：血脑屏障、生物活化、名词解释：血脑屏障、生物活化、相反应、相反应、相反应、细胞色素氧化酶相反应、细胞色素氧化酶P450P450n n3.3.毒物及其代谢物主要以什么方式排泄？什么样毒物及其代谢物主要以什么方式排泄？什么样的毒物毒性比较强？的毒物毒性比较强？n n思考题：思考题：n n香烟通过什么方式被吸收？它对人体的危害是什香烟通过什么方式被吸收？它对人体的危害是什么？么？n n什么是什么是PM2.5PM2.5？有什么危害？有什么危害？