第八章-肝胆疾病的生物化学诊断.ppt

第八章第八章 肝胆疾病的肝胆疾病的 生物化学诊断生物化学诊断 退出退出 主要内容 一、一、解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能 二、二、肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 三、三、胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 四、四、肝病的生物化学代谢紊乱肝病的生物化学代谢紊乱 五、五、肝胆疾病的肝功能实验室检查肝胆疾病的肝功能实验室检查 六、六、肝功能检验项目选择原则与评价肝功能检验项目选择原则与评价 第一节第一节 解剖结构基础与生物化学功能解剖结构基础与生物化学功能 一、解剖结构特点一、解剖结构特点一、解剖结构特点一、解剖结构特点 返回章返回章 二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能 三、肝细胞损伤时的代谢变化三、肝细胞损伤时的代谢变化三、肝细胞损伤时的代谢变化三、肝细胞损伤时的代谢变化 1.1.血管丰富血管丰富门静脉和肝动脉双重血供，且有肝静脉和胆道系门静脉和肝动脉双重血供，且有肝静脉和胆道系统排泄统排泄2.2.微细结构微细结构3.3.化学组成化学组成-含众多酶系含众多酶系 物质的转运基础物质的转运基础-大量微绒毛大量微绒毛 物质交换的基础物质交换的基础-较高通透性较高通透性能量保证的基础能量保证的基础-线粒体丰富线粒体丰富物质代谢的基础物质代谢的基础-亚细胞结构丰富亚细胞结构丰富 故肝脏有故肝脏有故肝脏有故肝脏有“物质代谢中枢物质代谢中枢物质代谢中枢物质代谢中枢”之称！之称！之称！之称！一、解剖结构特点一、解剖结构特点一、解剖结构特点一、解剖结构特点 返回节返回节 肝脏的大体解剖图肝脏的大体解剖图 二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能二、肝脏的生物化学功能 人肝细胞生长因子结构人肝细胞生长因子结构 1.1.代谢功能（参与糖、蛋白代谢功能（参与糖、蛋白 质、脂类和维生素等物质质、脂类和维生素等物质 代谢）代谢）2.2.生物转化作用生物转化作用3.3.分泌和排泄功能分泌和排泄功能4.4.造血功能造血功能5.5.激素的灭活激素的灭活6.6.肝脏再生功能肝脏再生功能 返回节返回节 三、肝细胞损伤时的代谢变化三、肝细胞损伤时的代谢变化三、肝细胞损伤时的代谢变化三、肝细胞损伤时的代谢变化 1.1.蛋白质代谢蛋白质代谢 急性肝损害时，血浆蛋白质浓度变化不大。急性肝损害时，血浆蛋白质浓度变化不大。慢性肝病时慢性肝病时:l血浆清蛋白降低，血浆清蛋白降低，-球蛋白升高，出现清蛋球蛋白升高，出现清蛋 白与球蛋白（白与球蛋白（A/GA/G）的比值降低，甚至的比值降低，甚至倒置倒置。l晚期：血浆尿素水平呈低值，血氨增高。晚期：血浆尿素水平呈低值，血氨增高。l支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。返回节返回节 2.2.糖代谢变化糖代谢变化 l磷酸戊糖途径和糖酵解途径相对增强，血中磷酸戊糖途径和糖酵解途径相对增强，血中丙酮酸丙酮酸含含量可显著上升。量可显著上升。l严重肝病时糖有氧氧化及三羧酸循环运转失常。严重肝病时糖有氧氧化及三羧酸循环运转失常。l血糖浓度难以维持正常水平。血糖浓度难以维持正常水平。l糖耐糖曲线异常，可呈低平型、高峰型、高坡型等异糖耐糖曲线异常，可呈低平型、高峰型、高坡型等异常曲线常曲线 。返回节返回节 3.3.脂类代谢变化脂类代谢变化l脂类消化吸收不良。脂类消化吸收不良。l肝内脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障碍，肝内脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障碍，不能有效合成脂蛋白输出，脂肪在肝细胞内沉积而形成脂不能有效合成脂蛋白输出，脂肪在肝细胞内沉积而形成脂肪肝。肪肝。l糖代谢异常，脂肪动员增加，导致酮血症糖代谢异常，脂肪动员增加，导致酮血症 。l血浆胆固醇酯血浆胆固醇酯/胆固醇的比值下降。胆固醇的比值下降。l血浆脂蛋白电泳谱异常，出现低密度脂蛋白血浆脂蛋白电泳谱异常，出现低密度脂蛋白(LDL)(LDL)积累积累 。返回节返回节 一、生物转化的概念一、生物转化的概念一、生物转化的概念一、生物转化的概念 第二节第二节 肝脏的生物转化作用肝脏的生物转化作用 二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型 三、生物转化的特点三、生物转化的特点三、生物转化的特点三、生物转化的特点 返回章返回章 1.1.生物转化的定义生物转化的定义 人体内经常存在一些非营养物质，这些物质既不人体内经常存在一些非营养物质，这些物质既不构成组织细胞的结构成分，又不能氧化供能，其中一构成组织细胞的结构成分，又不能氧化供能，其中一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用，机体在排些对人体有一定的生物学效应或毒性作用，机体在排出这些物质前常将其进行各种代谢转变，这一过程称出这些物质前常将其进行各种代谢转变，这一过程称为生物转化。为生物转化。2.2.生物转化的对象生物转化的对象非营养物质非营养物质内源性：如激素、胺类、胆红素等内源性：如激素、胺类、胆红素等 外源性：如药物、毒物、添加剂等外源性：如药物、毒物、添加剂等 一、生物转化的概念一、生物转化的概念一、生物转化的概念一、生物转化的概念 返回节返回节 二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型 1.1.第一相反应：第一相反应：氧化反应氧化反应 还原反应还原反应 水解反应水解反应2.2.第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应 *有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。*有些物质即使经过第一相反应后，极性改变有些物质即使经过第一相反应后，极性改变 仍不大，必须与某些极性更强的物质结合仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。即第二相反应，才最终排出。返回节返回节 生物转化的生理意义：生物转化的生理意义：对体内的非营养物质进行转化u生物学活性降低或消除u有毒物质的毒性减低或消除u溶解性增加，易于排出体外1.1.微粒体依赖微粒体依赖P P450450加单氧酶系加单氧酶系l部位：微粒体内部位：微粒体内(滑面内质网滑面内质网)。l组成：组成：CytCyt P P450450,NADPH+H,NADPH+H+，NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P P450450还还原酶。原酶。l催化的基本反应。催化的基本反应。RH+ORH+O2 2+NADPH+H+NADPH+H+ROH+NADPROH+NADP+H+H2 2O Ol基本特点基本特点:能直接激活氧分子，其中一个氧原子加能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶混合功能氧化酶 (如图如图,示例示例)。返回节返回节 返回节返回节 多环芳烃的生多环芳烃的生物转化过程物转化过程 返回节返回节 2.2.线粒体单胺氧化酶系线粒体单胺氧化酶系u存在部位：存在部位：线粒体内线粒体内u催化的反应催化的反应:催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛 RCH2NH2+H2O2RCHO+NH3+H2O 返回节返回节 3.3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系醇脱氢酶及醛脱氢酶系 存在部位：存在部位：胞液胞液催化的反应催化的反应 醇脱氢酶醇脱氢酶(ADH)(ADH)催化醇类氧化成酸催化醇类氧化成酸 醛脱氢酶醛脱氢酶(ALDH)(ALDH)催化醛类生成酸催化醛类生成酸还原反应还原反应还原反应还原反应:此类酶的活性一般不高此类酶的活性一般不高此类酶的活性一般不高此类酶的活性一般不高存在部位：存在部位：微粒体微粒体 催化反应催化反应:硝基还原酶类硝基还原酶类 和偶氮还原酶类和偶氮还原酶类 在无氧条件下，在无氧条件下，生成胺类。生成胺类。返回节返回节 水解反应水解反应水解反应水解反应 分布广泛分布广泛 种类繁多种类繁多-肝细胞中有各种水解酶。肝细胞中有各种水解酶。结合反应结合反应结合反应结合反应第二相反应第二相反应第二相反应第二相反应 存在部位：存在部位：微粒体、胞液和线粒体内微粒体、胞液和线粒体内 结合对象：结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。毒物或激素均可发生结合反应。结合剂：结合剂：葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨、硫酸、谷胱甘肽、甘氨 酸、乙酰基、甲基等物质或基团。酸、乙酰基、甲基等物质或基团。返回节返回节 1.1.葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应最多见的结合反应 l葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)(UDPGA)l催化酶催化酶-葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶 (UGT),(UGT),示例示例:苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷+UDP +UDP 苯酚苯酚 +UDPGA UDPGA UDPG UDPG脱氢酶脱氢酶 2NAD2NAD+2NADH+2NADH+2H2H+UDPG UDPG UDPGA UDPGA 返回节返回节 2.2.硫酸结合反应硫酸结合反应 p硫酸供体硫酸供体-3-3 磷酸腺苷磷酸腺苷-5-5磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)(PAPS)p催化酶催化酶-硫酸转移酶硫酸转移酶 示例示例:雌酮雌酮 雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯 PAP PAP PAPS PAPS HO3SO 返回节返回节 3.3.酰基化反应酰基化反应 异烟肼异烟肼 乙酰辅酶乙酰辅酶A A 乙酰异烟肼乙酰异烟肼 辅酶辅酶A A+CH3COCoA +HS-CoA 返回节返回节 4.4.谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽结合反应 环氧萘环氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱甘肽 返回节返回节 5.5.甲基化反应甲基化反应甲基的供体：甲基的供体：S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)(SAM)+S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸 甲基转移酶甲基转移酶 NCONH2CH3+S-S-腺苷同型半胱氨酸腺苷同型半胱氨酸尼克酰胺尼克酰胺 N-N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺 NCONH2 返回节返回节 三、生物转化的特点三、生物转化的特点三、生物转化的特点三、生物转化的特点 连续性连续性 多样性多样性 解毒与致毒双重性解毒与致毒双重性 返回节返回节 第三节第三节 胆红素与胆汁酸代谢及其异常胆红素与胆汁酸代谢及其异常 一、胆红素代谢与黄疸一、胆红素代谢与黄疸一、胆红素代谢与黄疸一、胆红素代谢与黄疸 返回章返回章 二、胆汁酸代谢及其异常二、胆汁酸代谢及其异常二、胆汁酸代谢及其异常二、胆汁酸代谢及其异常 1.1.胆红素来源胆红素来源 体内的铁卟啉化合物体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。（一）胆红素的生成与转运（一）胆红素的生成与转运 一、胆红素代谢与黄疸一、胆红素代谢与黄疸一、胆红素代谢与黄疸一、胆红素代谢与黄疸 返回节返回节 胆红素来源胆红素来源 1 1）衰老的衰老的RBCRBC破坏、降解破坏、降解 3 3）骨髓的无效造血）骨髓的无效造血2 2）非血红蛋白的血红素蛋白质非血红蛋白的血红素蛋白质（细胞色素、过氧化物酶、（细胞色素、过氧化物酶、肌红蛋白等）分解肌红蛋白等）分解 分流胆红素分流胆红素 （20%20%）主流胆红素主流胆红素 （80%80%）返回节返回节 2.2.胆红素的生成过程胆红素的生成过程 衰老的衰老的RBC RBC Hb 胆红素胆红素a a CO CO和铁和铁 胆绿素胆绿素 氨基酸氨基酸 血红素血红素 珠蛋白珠蛋白 血红素加单氧酶血红素加单氧酶 胆绿素还原酶胆绿素还原酶 O O2 2、NADPH NADPH 肝、脾、骨髓肝、脾、骨髓 （微粒体、胞液）（微粒体、胞液）网状内皮系统网状内皮系统 胆红素的性质：亲脂疏水，对大脑具有毒性作用胆红素的性质：亲脂疏水，对大脑具有毒性作用 返回节返回节 胆胆红红素素的的生生成成过过程程+3 3胆红素转运胆红素转运 运输形式运输形式 竞争结合剂竞争结合剂 意意 义义 胆红素胆红素1 1-球蛋白（少部分）球蛋白（少部分）-如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等 胆红素胆红素清蛋白清蛋白复合体（主要）复合体（主要）增加胆红素在血浆中的溶解度，便于运输增加胆红素在血浆中的溶解度，便于运输 限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用 返回节返回节 4.4.胆红素在肝细胞内转变胆红素在肝细胞内转变 1 1）摄取）摄取-胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进 入肝细胞。入肝细胞。肝内运输肝内运输 胆红素摄取的胆红素摄取的 有效性取决于有效性取决于 肝细胞膜上特异的载体蛋白肝细胞膜上特异的载体蛋白 肝细胞内肝细胞内Y Y蛋白和蛋白和Z Z蛋白两种受体蛋白蛋白两种受体蛋白 以以“胆红素胆红素Y Y蛋白蛋白”(”(胆红素胆红素Z Z蛋白蛋白)形式送至内质网。形式送至内质网。这是一个耗能的可逆的过程。这是一个耗能的可逆的过程。返回节返回节 2 2）转化）转化l部位：滑面内网质部位：滑面内网质l反应：反应：结合反应结合反应（主要结合物为（主要结合物为UDPGAUDPGA）l酶：酶：葡萄糖醛酸基转移酶。葡萄糖醛酸基转移酶。l产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。l目的：既有利于胆红素随胆汁排泄，又限制其通过目的：既有利于胆红素随胆汁排泄，又限制其通过生物膜而起到解毒作用。生物膜而起到解毒作用。返回节返回节 胆红素胆红素 +UDP-UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸 胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP+UDP （10 10%20%20%）UDP-UDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶 胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP-UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸 胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 +UDP+UDP （80 80%90%90%）葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成 返回节返回节 C10 胆红素葡糖醛酸二酯的结构胆红素葡糖醛酸二酯的结构 返回节返回节 结合胆红素和未结合胆红素对比：结合胆红素和未结合胆红素对比：3 3）排泄）排泄 u结合胆红素通过毛细胆管膜上的主动转运载体，结合胆红素通过毛细胆管膜上的主动转运载体，从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。肠道。u转运形式：逆浓度梯度的能量依赖的主动转运过转运形式：逆浓度梯度的能量依赖的主动转运过程。程。返回节返回节 5.5.胆红素在肠管中的变化及其肠肝循环胆红素在肠管中的变化及其肠肝循环 胆素原：中胆素原，粪胆素原，胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-d-尿胆素原尿胆素原 胆胆 素：素：i-i-尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素，d-d-尿胆素尿胆素 胆素胆素 胆素原胆素原 游离胆红素游离胆红素 结合胆红素结合胆红素 -葡萄糖醛酸苷酶葡萄糖醛酸苷酶 还原还原 氧化氧化 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 返回节返回节 胆红素与胆酸的生成反应胆红素与胆酸的生成反应 胆素原肠肝循环的概念胆素原肠肝循环的概念 肠肠道道中中有有少少量量的的胆胆素素原原可可被被肠肠粘粘膜膜细细胞胞重重吸吸收收，经经门门静静脉脉入入肝肝，其其中中大大部部分分再再随随胆胆汁汁排排入入肠肠道道，形形成胆素原的肠肝循环。成胆素原的肠肝循环。胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环 返回节返回节 （1020%）25%胆素原肠肝循环的过程胆素原肠肝循环的过程 胆红素代谢通路胆红素代谢通路 返回节返回节 （1020%）25%（二）胆红素代谢紊乱与黄疸（二）胆红素代谢紊乱与黄疸 1.1.黄疸的概念：黄疸的概念：凡能引起胆红素生成过多、或肝细胞对胆红素的摄取、凡能引起胆红素生成过多、或肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄过程发生障碍等因素均可使血中胆红素增高，结合和排泄过程发生障碍等因素均可使血中胆红素增高，而出现高胆红素血症。而出现高胆红素血症。胆红素是金黄色色素，当血清中浓度高时，则可扩胆红素是金黄色色素，当血清中浓度高时，则可扩散入组织，组织被染黄，称为黄疸。散入组织，组织被染黄，称为黄疸。l隐性黄疸：隐性黄疸：17.2 17.2，34.2 34.2 mol/Lmol/L，外观看不出。外观看不出。l显性黄疸：显性黄疸：34.2 34.2 mol/Lmol/L，有黄染的现象。有黄染的现象。2.2.黄疸的类型黄疸的类型根据肉眼可否见到黄染现象分为：根据肉眼可否见到黄染现象分为：-显性黄疸和隐性黄疸。显性黄疸和隐性黄疸。根据发病原因可分为：根据发病原因可分为：-溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸。溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸。根据病变部位可分为：根据病变部位可分为：-肝前性、肝性和肝后性黄疸。肝前性、肝性和肝后性黄疸。根据血中升高的胆红素的类型分为：根据血中升高的胆红素的类型分为：-高未结合胆红素性黄疸及高结合胆红素性黄疸。高未结合胆红素性黄疸及高结合胆红素性黄疸。返回节返回节 （三）黄疸的成因与发生机制（三）黄疸的成因与发生机制 胆红素形成过多胆红素形成过多肝细胞处理胆红素的能力下降肝细胞处理胆红素的能力下降 胆红素在肝外的排泄障碍胆红素在肝外的排泄障碍 返回节返回节 1.1.胆红素形成过多胆红素形成过多-溶血性黄疸溶血性黄疸 代谢特点代谢特点l血血中未结合胆红素含量增高；总胆红素升高，结合胆红素中未结合胆红素含量增高；总胆红素升高，结合胆红素不变。不变。l未结合胆红素不能由肾小球滤过，故未结合胆红素不能由肾小球滤过，故尿尿中中无胆红素无胆红素排出。排出。l肝最大限度地处理和排泄胆红素，因而肠道中形成的胆素肝最大限度地处理和排泄胆红素，因而肠道中形成的胆素原增多，原增多，粪便粪便排出的排出的胆素原胆素原也增多，粪便颜色加深。也增多，粪便颜色加深。尿尿中中排出的排出的胆素原胆素原也相应增加，胆红素阴性。也相应增加，胆红素阴性。-高未结合胆红素血症高未结合胆红素血症 返回节返回节 2.2.胆红素排泄障碍胆红素排泄障碍-阻塞性黄疸阻塞性黄疸 代谢特点代谢特点l血血中结合胆红素含量增高，总胆红素升高，结合胆红素占中结合胆红素含量增高，总胆红素升高，结合胆红素占总胆红素的总胆红素的50%50%以上。以上。l结合胆红素能被肾小球滤过，结合胆红素能被肾小球滤过，尿尿中出现胆红素。中出现胆红素。l胆红素不易或不能随胆汁排入肠道，因而肠腔胆素原很少胆红素不易或不能随胆汁排入肠道，因而肠腔胆素原很少或缺失，粪便颜色变浅或呈灰白色。或缺失，粪便颜色变浅或呈灰白色。l尿中排出的胆素原也相应变少，胆红素阳性。尿中排出的胆素原也相应变少，胆红素阳性。-高结合胆红素血症高结合胆红素血症 返回节返回节 3.3.肝细胞处理能力下降肝细胞处理能力下降-肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸 代谢特点代谢特点l血血中两种胆红素含量都增高。总胆红素升高，结合胆红素中两种胆红素含量都增高。总胆红素升高，结合胆红素占总胆红素的占总胆红素的35%35%以上。以上。l结合胆红素可由肾小球滤过，尿中出现胆红素。结合胆红素可由肾小球滤过，尿中出现胆红素。l结合胆红素在肝内生成减少，粪便颜色变浅。结合胆红素在肝内生成减少，粪便颜色变浅。l尿中胆素原含量变化不定。一方面是从肠吸收的胆素原不尿中胆素原含量变化不定。一方面是从肠吸收的胆素原不能有效地随胆汁排出，使血中胆素原增加，尿中胆素原增能有效地随胆汁排出，使血中胆素原增加，尿中胆素原增加；另一方面是肝实质性损伤及炎症、肿胀等造成肝、胆加；另一方面是肝实质性损伤及炎症、肿胀等造成肝、胆管阻塞，结合胆红素不能排入肠道，尿中胆素原减少。管阻塞，结合胆红素不能排入肠道，尿中胆素原减少。-高未结合和结合胆红素血症高未结合和结合胆红素血症 返回节返回节 三种类型黄疸的实验室鉴别诊断三种类型黄疸的实验室鉴别诊断 指标指标正常正常溶血性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸阻塞性黄疸血清胆红素血清胆红素总量总量1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl结合胆红素结合胆红素0 00.80.8mg/dlmg/dl 游离胆红素游离胆红素1mg/dl1mg/dl 尿三胆尿三胆尿胆红素尿胆红素+尿胆素原尿胆素原少量少量不一定不一定尿胆素尿胆素少量少量不一定不一定粪便颜色粪便颜色正常正常深深变浅或正常变浅或正常完全阻塞时陶完全阻塞时陶土色土色 返回节返回节 新生儿生理性黄疸的成因新生儿生理性黄疸的成因 l生下后，血液内原来过多的红细胞被破坏，未结生下后，血液内原来过多的红细胞被破坏，未结 合胆红素生成过多。合胆红素生成过多。l肝细胞内载体蛋白肝细胞内载体蛋白YY蛋白少，肝细胞摄取未结合蛋白少，肝细胞摄取未结合 胆红素的能力不足。胆红素的能力不足。l肝细胞内胆红素葡萄糖醛酸基转移酶生成不足，肝细胞内胆红素葡萄糖醛酸基转移酶生成不足，结合胆红素生成少。结合胆红素生成少。l肝细胞胆汁分泌器发育不完善，对肝胆汁分泌的肝细胞胆汁分泌器发育不完善，对肝胆汁分泌的 潜力不大。潜力不大。l母乳中含有孕二醇，对葡萄糖醛酸基转移酶有母乳中含有孕二醇，对葡萄糖醛酸基转移酶有 抑制作用。抑制作用。返回节返回节 （四）黄疸的实验室检查（四）黄疸的实验室检查 胆红素代谢实验胆红素代谢实验血清酶学检查血清酶学检查 血脂分析血脂分析 血液学检查血液学检查 返回节返回节 二、胆汁酸代谢及其异常二、胆汁酸代谢及其异常二、胆汁酸代谢及其异常二、胆汁酸代谢及其异常 1.1.胆汁酸的类型胆汁酸的类型l按结构分按结构分l按来源分按来源分游离胆汁酸游离胆汁酸-CA,CDCA,DCA,LCA-CA,CDCA,DCA,LCA结合胆汁酸结合胆汁酸-与甘氨酸或牛磺酸结合与甘氨酸或牛磺酸结合初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸 返回节返回节 例：胆酸例：胆酸 例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸 游离胆汁酸游离胆汁酸 HCOOHHOOHOH312724COOHCOOHHHO3712OH 返回节返回节 例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸 例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸 结合胆汁酸结合胆汁酸 CONHCHCONHCH2 2CHCH2 2SOSO3 3H HCONHCHCONHCH2 2COOHCOOHHHO3127HOH3127OHOHHO 返回节返回节 概念：概念：是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸。是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸。类型：类型：胆酸胆酸(CA)(CA)、鹅脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸(CDCA)(CDCA)及相应结合型胆汁酸。及相应结合型胆汁酸。部位：肝细胞的胞液和微粒体中部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇原料：胆固醇 初级胆汁酸初级胆汁酸 概念：在肠道细菌作用下初级胆汁酸概念：在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱羟基脱 氧后生成的胆汁酸氧后生成的胆汁酸类型：脱氧胆酸类型：脱氧胆酸(DCA)(DCA)、石胆酸、石胆酸(LCA)(LCA)及相应结合型及相应结合型胆汁酸胆汁酸部位：小肠下段和大肠部位：小肠下段和大肠次级胆汁酸次级胆汁酸 返回节返回节 2.胆汁酸的功能1）促进脂类的消化吸收 胆汁酸能降低油/水相两相的表面张力，使脂类乳化成细小微团，便于消化吸收。2）抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁酸盐可使胆固醇形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀。3.3.胆汁酸代谢胆汁酸代谢 1)1)初级胆汁酸形成初级胆汁酸形成 还原、侧链修饰还原、侧链修饰 胆酸（胆酸（33，77，12 12 三羟胆固烷酸，三羟胆固烷酸，CACA）鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸（33，77二羟胆固烷酸，二羟胆固烷酸，CDCACDCA）77，1212二羟二羟 4 4胆固烯胆固烯3 3酮酮 7 7羟羟4 4胆固烯胆固烯3 3酮酮 7 7羟胆固醇羟胆固醇 胆固醇胆固醇 12 12羟化酶羟化酶 氧化异构氧化异构 7 7羟化酶羟化酶 返回节返回节 2)2)次级胆汁酸形成次级胆汁酸形成 初级胆汁酸初级胆汁酸 次级胆汁酸次级胆汁酸 7-7-羟基酶羟基酶胆酸胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸HCOOHOHO HO H3127HCOOHOHO H3127 返回节返回节 初级胆汁酸初级胆汁酸 次级胆汁酸次级胆汁酸 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸7-7-羟基酶羟基酶HCOOHOHO H3127HCOOHOH3127 返回节返回节 概念：概念：胆汁酸随胆汁排入肠腔后，胆汁酸随胆汁排入肠腔后，95%95%的胆汁酸通过重的胆汁酸通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。酸，经胆道再次排入肠腔的过程。意义：意义：将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要，促进脂类的消化吸收。生理需要，促进脂类的消化吸收。3)3)胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环 返回节返回节 胆汁酸肠肝循环的过程胆汁酸肠肝循环的过程 返回节返回节 4.4.胆汁酸代谢异常胆汁酸代谢异常 胆汁酸代谢遗传性缺陷胆汁酸代谢遗传性缺陷 肝胆疾病时的代谢异常肝胆疾病时的代谢异常肠道疾病时的代谢异常肠道疾病时的代谢异常 高脂蛋白血症时的代谢异常高脂蛋白血症时的代谢异常 返回节返回节 胆汁酸代谢遗传缺陷胆汁酸代谢遗传缺陷：脑腱黄瘤病脑腱黄瘤病 脑肝肾综合征脑肝肾综合征 1.1.急慢性肝胆疾病患者，血清急慢性肝胆疾病患者，血清BABA水平升高水平升高;慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎 复发时，血清复发时，血清BABA水平升高早于酶学。水平升高早于酶学。2.2.对肝功能评估具有较高的诊断灵敏度，尤其是餐后对肝功能评估具有较高的诊断灵敏度，尤其是餐后 小时检测。小时检测。3.TBA3.TBA检测可用来区别检测可用来区别高胆红素血症高胆红素血症（TBATBA正常，胆红素正常，胆红素）、）、胆汁淤积症胆汁淤积症（TBATBA 胆红素正常）和胆红素正常）和胆汁淤积性黄胆汁淤积性黄疸疸（TBATBA 胆红素胆红素）。4.CA/CDCA4.CA/CDCA比值可作为胆道梗阻性病变和肝实质细比值可作为胆道梗阻性病变和肝实质细 胞性病变的鉴别指标。比值，见于胆道梗阻性胞性病变的鉴别指标。比值，见于胆道梗阻性 病变；反之，见于肝实质细胞性病变。病变；反之，见于肝实质细胞性病变。肝胆疾病与肝胆疾病与肝胆疾病与肝胆疾病与TBA TBA TBA TBA 返回节返回节 在小肠疾病时，可引起胆汁酸代谢异常，如回在小肠疾病时，可引起胆汁酸代谢异常，如回肠切除、炎症或分流（如造漏）等，因胆汁酸的肠肠切除、炎症或分流（如造漏）等，因胆汁酸的肠肝循环受阻，胆汁酸回到肝脏的量减少，血清胆汁肝循环受阻，胆汁酸回到肝脏的量减少，血清胆汁酸水平降低；同时，由于胆汁酸返回肝脏减少，反酸水平降低；同时，由于胆汁酸返回肝脏减少，反馈抑制减弱，致肝脏胆汁酸的合成加速，血清胆固馈抑制减弱，致肝脏胆汁酸的合成加速，血清胆固醇浓度减低。可见醇浓度减低。可见血清胆汁酸水平降低是回肠功能血清胆汁酸水平降低是回肠功能紊乱的一个反映。紊乱的一个反映。肠道疾病与肠道疾病与肠道疾病与肠道疾病与TBATBATBATBA 返回节返回节 胆汁酸的生成是内源性胆固醇的主要代谢去路，而胆胆汁酸的生成是内源性胆固醇的主要代谢去路，而胆汁酸的合成又依赖自身的负反馈调控。汁酸的合成又依赖自身的负反馈调控。肝细胞依靠胆汁酸的乳化及其形成的混合微团作用而肝细胞依靠胆汁酸的乳化及其形成的混合微团作用而随胆汁分泌排泄胆固醇，因此胆汁酸的合成和分泌必随胆汁分泌排泄胆固醇，因此胆汁酸的合成和分泌必然影响胆固醇的排泄。然影响胆固醇的排泄。胆汁酸协助食物胆固醇的吸收，而吸收的胆固醇可直胆汁酸协助食物胆固醇的吸收，而吸收的胆固醇可直接调控肠壁细胞及肝细胞内胆固醇的合成。接调控肠壁细胞及肝细胞内胆固醇的合成。因此，高脂蛋白血症时的代谢紊乱必然涉及胆汁因此，高脂蛋白血症时的代谢紊乱必然涉及胆汁酸的代谢异常。酸的代谢异常。高脂蛋白血症与胆汁酸代谢高脂蛋白血症与胆汁酸代谢高脂蛋白血症与胆汁酸代谢高脂蛋白血症与胆汁酸代谢 返回节返回节 1.肝细胞损害导致的肝功能障碍不包括（）A.糖代谢障碍 B.电解质代谢紊乱 C.胆汁分泌障碍 D.内毒素清除障碍 E.激素灭活功能障碍 2.肝功能不全是指（）A.肝脏分泌功能障碍 B.肝脏解毒功能障碍 C.肝脏合成功能障碍 D.肝脏各种细胞功能障碍所致的临床综合征 E.肝脏代谢功能障碍 3.肝功能障碍包括（）A.肝性腹水 B.胆汁排泄障碍 C.胆汁分泌障碍 D.凝血功能障碍 E.以上都是 4.肝功能障碍时产生高胆红素血症的原因中下列哪一项不存在（）A.肝脏摄取胆红素障碍 B.肝脏合成胆红素障碍 C.肝脏酯化胆红素障碍 D.肝脏运载胆红素障碍 E.肝脏排泄胆红素障碍 5.体内生物转化作用最强的器官是（）A.肾脏 B.胃肠道 C.肝脏 D.心脏 E.胰腺6.以下血浆蛋白质不在肝脏合成的是（）A.清蛋白 B.凝血酶原 C.免疫球蛋白 D.纤维蛋白原 E.前清蛋白7.下列哪一种胆汁酸属于初级胆汁酸？A.石胆酸B.胆酸 C.脱氧胆酸 D.雄脱氧胆酸 E.甘氨脱氧胆酸8.属于次级胆汁酸的是：A.石胆酸B.甘氨胆酸 C.牛磺胆酸 D.甘氨鹅脱氧胆酸 E.牛磺鹅脱氧胆酸9.生物转化过程最重要的方式是：A.使药物失活 B.使生物活性物灭活 C.使毒物毒性降低D.使非营养物质极性增加，利于排泄E.使某些药物药性更强或毒性增加10胆红素在血液中主要与哪一种血浆蛋白结合而运输A.球蛋白 B.球蛋白 C.球蛋白 D.白蛋白 E.清蛋白11.下列对结合胆红素的叙述哪一项是正确的A.主要是双葡萄糖醛酸胆红素 B.与重氮试剂呈间接反应C.水溶性小 D.随正常人尿液排出 E.易透过生物膜名词解释：1.生物转化作用2.初级胆汁酸3.次级胆汁酸4.胆素原的肠肝循环5.胆汁酸肠肝循环6.隐性黄疸7.显性黄疸 第四节第四节 肝病的生物化学代谢紊乱肝病的生物化学代谢紊乱 一、肝硬化的临床生物化学一、肝硬化的临床生物化学一、肝硬化的临床生物化学一、肝硬化的临床生物化学 二、乙醇性肝脏疾病的生物化学二、乙醇性肝脏疾病的生物化学二、乙醇性肝脏疾病的生物化学二、乙醇性肝脏疾病的生物化学 四、胆石症的临床生物化学四、胆石症的临床生物化学四、胆石症的临床生物化学四、胆石症的临床生物化学 三、肝昏迷的临床生物化学三、肝昏迷的临床生物化学三、肝昏迷的临床生物化学三、肝昏迷的临床生物化学 五、肝癌的临床生物化学五、肝癌的临床生物化学五、肝癌的临床生物化学五、肝癌的临床生物化学 返回章返回章 1.1.肝硬化的生物化学机制肝硬化的生物化学机制 l缺氧和炎症刺激，导致胶原纤维合成增强。以缺氧和炎症刺激，导致胶原纤维合成增强。以I I型及型及型为型为主。主。l机体免疫机能不足，肝细胞反复遭受机体免疫机能不足，肝细胞反复遭受HBVHBV破坏，以及肝细胞破坏，以及肝细胞结节状再生，纤维组织不断增生，导致肝硬化。结节状再生，纤维组织不断增生，导致肝硬化。l跟跟KufferKuffer细胞分泌多种细胞因子及胶原酶等生物活性物质以细胞分泌多种细胞因子及胶原酶等生物活性物质以及储脂细胞产生胶原等有关。及储脂细胞产生胶原等有关。l涉及许多遗传因素，这已成为肝细胞对损伤反应的独立病原涉及许多遗传因素，这已成为肝细胞对损伤反应的独立病原因素。肝细胞和胆管上皮细胞内角蛋白的表达异常等都与肝因素。肝细胞和胆管上皮细胞内角蛋白的表达异常等都与肝纤维化有关。纤维化有关。一、肝硬化的临床生物化学一、肝硬化的临床生物化学一、肝硬化的临床生物化学一、肝硬化的临床生物化学 返回节返回节 u肝功能实验肝功能实验u其他生物化学检查其他生物化学检查-透明质酸（透明质酸（HAHA），），层黏连蛋白（层黏连蛋白（LNLN），），型胶型胶原前肽（原前肽（PIIIPPIIIP），），IVIV型胶原等均不同程度增高。型胶原等均不同程度增高。对肝硬化的确诊及疗效观察目前仍依靠穿刺肝组织活检。对肝硬化的确诊及疗效观察目前仍依靠穿刺肝组织活检。2.2.肝纤维化的生物化学诊断肝纤维化的生物化学诊断 1.1.血清蛋白质检测血清蛋白质检测-ALB,ALB,球蛋白球蛋白A/G A/G 2.2.血清胆红素与胆汁酸血清胆红素与胆汁酸-两者呈不同程度升高两者呈不同程度升高 3.3.血清酶类血清酶类-ALT-ALT，ASTAST，MAOMAO等等4.4.凝血酶原时间延长，且凝血酶原时间延长，且VitKVitK不能加以纠正不能加以纠正 返回节返回节 二、乙醇性肝脏疾病的生物化学二、乙醇性肝脏疾病的生物化学二、乙醇性肝脏疾病的生物化学二、乙醇性肝脏疾病的生物化学 部位：肝脏（部位：肝脏（90%90%98%98%），），2%2%10%10%随尿及呼气而排泄随尿及呼气而排泄代谢通路代谢通路1.1.乙醇脱氢酶氧化体系乙醇脱氢酶氧化体系 2.2.微粒体乙醇氧化体系微粒体乙醇氧化体系 3.NADPH3.NADPH氧化酶过氧氧化酶过氧 化氢酶体系化氢酶体系 4.4.黄嘌呤氧化酶过氧黄嘌呤氧化酶过氧 化氢酶体系化氢酶体系 1.1.乙醇在机体内的代谢乙醇在机体内的代谢 返回节返回节 代谢物的毒性效应代谢物的毒性效应 NADH/NADNADH/NAD+比值改变比值改变-NADH/NAD-NADH/NAD+比值增大比值增大 肝肝 脏中乳酸的利用降低，同时，丙酮酸还原成乳酸增加，脏中乳酸的利用降低，同时，丙酮酸还原成乳酸增加，乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒.对糖、氨基酸、水盐、维生素对糖、氨基酸、水盐、维生素D D及药物代谢的影响及药物代谢的影响 -酒后血糖有降低倾向酒后血糖有降低倾向 -有负氮平衡倾向有负氮平衡倾向 -水电解质紊乱倾向水电解质紊乱倾向 -血清中血清中25-25-（OHOH）-VitD-VitD 降低倾向降低倾向 -影响或改变药物的效果影响或改变药物的效果2.2.乙醇代谢对机体的影响乙醇代谢对机体的影响 返回节返回节 可引起肝细胞线粒体损伤可引起肝细胞线粒体损伤-能量供应降低，进一步能量供应降低，进一步导致恶性循环导致恶性循环-导致肝损害。导致肝损害。乙醛与儿茶酚胺缩合形成与吗啡前身物质结构近似的乙醛与儿茶酚胺缩合形成与吗啡前身物质结构近似的四氢异喹啉四氢异喹啉-形成酒瘾。形成酒瘾。乙醛具有使内源性儿茶酚胺释放的刺激交感神经作用乙醛具有使内源性儿茶酚胺释放的刺激交感神经作用-乙醇性心肌病。乙醇性心肌病。能抑制脑内能抑制脑内NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶活性。酶活性。慢性饮酒者可引起慢性饮酒者可引起VitBVitB6 6缺乏症。缺乏症。能引起乙醇戒断症状等。能引起乙醇戒断症状等。乙醛的毒性效应主要表现乙醛的毒性效应主要表现 返回节返回节 3.3.乙醇性肝损伤与胎儿性乙醇综合征乙醇性肝损伤与胎儿性乙醇综合征 (1)(1)乙醇性脂肪肝乙醇性脂肪肝l原因：大量摄取乙醇，占长期饮酒者的原因：大量摄取乙醇，占长期饮酒者的70708080。l形成机制形成机制：1 1）脂肪动员增强，同时伴有高脂血症的发生。脂肪动员增强，同时伴有高脂血症的发生。2 2）NADH/NADNADH/NAD比比值值，肝肝细细胞胞内内脂脂肪肪合合成成，脂脂肪肪酸酸氧氧化化 3 3）脂蛋白的合成与分泌减少等。）脂蛋白的合成与分泌减少等。可可见见，脂脂肪肪增增加加和和氧氧化化减减少少可可能能是是慢慢性性乙乙醇醇摄摄取取致致脂脂肪肪肝肝的病因。的病因。返回节返回节 (2)(2)乙醇性肝炎乙醇性肝炎病理：以肝细胞坏死为主，伴有透明小体的形成。病理：以肝细胞坏死为主，伴有透明小体的形成。机制：机制：1 1）肝内蛋白质分泌障碍及贮留、肝内脂肪增加。）肝内蛋白质分泌障碍及贮留、肝内脂肪增加。2 2）乙醇和乙醛可造成线粒体损伤，导致肝细胞坏死。）乙醇和乙醛可造成线粒体损伤，导致肝细胞坏死。3 3）代谢亢进）代谢亢进使耗氧量使耗氧量，进一步加重肝细胞坏死。，进一步加重肝细胞坏死。4 4）乙乙醇醇在在微微粒粒体体氧氧化化时时氧氧自自由由基基增增加加细细胞胞膜膜或或亚亚细胞