铜催化n芳基化反应--药物合成专业大学论文.doc

目录第一章41.1耦合反应简单介绍41.1.1偶合过程特点41.1.2偶合常数的影响因素51.2.1反应药品介绍5碘苯6碘苯的结构6第二章62.1实验药品表72.2实验仪器如下表72.3表征方法72.3.1 核磁共振分析72.4 合成路线82.4.1第一步反应82.4.2第二步反应92.4.310实验一补充实验102.4.4配体制备11第三章讨论与结论11附录13摘要 ：-酮亚胺作为一种有效的铜配合物对于含氮杂环和芳基卤化物的的反应有很好的效果，-酮亚胺被发现时是有效地便宜的易得的配体，纽缦耦合反应的铜碱配体的更深入的设计和应用会更普遍。 Keywords: 关键词：b -Ketoimine copper-catalyzed-酮亚胺铜，催化耦合 N-Arylation N -芳基化反应 Imidazole咪唑 ，芳基溴化物第一章绪论N-芳基含氮杂环和N-芳基胺化合物广泛应用于生化、药物、光电转化材料中。合成这类化合物的铜催化N-芳基化法在最近几年取得的较大的进展,特别是很多新的配体被报道。但仍存在催化剂活性不高、配体实用性差、底物适用范围窄、官能团容忍性差等缺点。因此,研究开发出高效、通用、价廉易得的配体用于铜催化N-芳基化反应仍然是人们追求的目标。铜催化的Ullmann反应是合成这类物质的经典方法。在近十年中,Ullmaan反应的研究取得了很大的进展。但是苛刻的反应条件仍限制了该反应在实验室和工业中的应用。我们课题组在研究铜催化C-N偶联反应的配体时具有加速反应的性质。以氧亚铜为催化剂,不需要加入配体,在温和的条件下咪唑和+碘苯即可发生N-芳基化反应。强烈吸电子基的卤化物或不受阻碍的底物的耦合在反应中明显的增长被观测到了在比较亚铜盐的接触活性时发现Cu2O是最有效的产率，对于氮芳基化还有其他配体能起到催化作用，下面是对于磷配体与钯配体的简单介绍：含氮配体在膦配体替代研究中居于非常重要的地位。亚胺类配体一般包括-双亚胺和希夫碱，具有良好的配位性能和多种配位方式。双亚胺类配体具有模块性，其电子性质和空间位阻性质可以通过其取代基进行相对独立的调节，从而达到优化配体的目的。Pd(OAc)_2/MeONa/EtOH催化体系能够高效地催化Suzuki交叉偶联反应。在常温和1 mol%钯催化剂的条件下,卤代芳烃与芳基硼酸能够在极短的时间内反应完毕,并且可以得到高的产率;在改变反应体系的溶剂,同时延长反应时间后,该体系还能够适应于活性不高的杂环卤代芳烃和杂环硼酸的反应。1.1耦合反应简单介绍1.1.1偶合过程特点为了避免副反应，偶合要在015下进行，并控制偶合组分微过量，使重氮组分完全反应。偶合一般在水介质中进行，不同类型的偶合组分对介质要求不同的pH。酚类偶合时在弱碱性介质中速率较快；芳胺偶合时在弱酸性介质中速率较快。偶合是亲电取代反应，偶氮基(-NN-)通常进入羟基、氨基的邻位或对位。有些氨基萘酚磺酸钠，如1-氨基-8-萘酚-3，6-二磺酸单钠盐（即H酸的单钠盐），可以在两个位置偶合。第一次偶合要在酸性介质中进行，先在氨基的邻位引入偶氮基；然后在碱性介质中偶合，使第二个偶氮基进入羟基的邻位。但若先在碱性介质中偶合，就不能再进行第二次偶合了。有些氨基萘酚磺酸，如2-氨基-8-萘酚-6-磺酸(即酸)，只能在酸性或碱性介质中偶合一次。偶合反应完成后，有时需要加热对偶氮染料进行后处理。 偶合一般用釜式反应器间歇操作。为了防止稀酸的腐蚀，一般用搪瓷或衬瓷砖的反应锅，并向锅中直接加入碎冰或者将冷冻盐水通入夹套或搪瓷蛇管来控制反应温度。在反应后如需加热，可用直接蒸汽或间接蒸汽1.1.2偶合常数的影响因素主要有偶合核间的距离、角度及电子云密度。 间隔的键数 偕偶的偶合常数以J表示，饱和烷烃中氢的J为1015Hz，烯氢的J为05Hz。 邻偶的偶合常数以J表示，J为68Hz，规律是：JJJJ。J通常大于12Hz，J通常小于12Hz，它们均随着双键上取代基的电负性的增加而减小，随着与键的共轭而增加。这在结构解析中很有用。 远程偶合的偶合常数除了具有键系统的外，J值均较小，为03Hz。 角度 偶合常数通常随角度的改变而改变，以饱和烃的邻偶为例，其偶合常数的范围为016Hz。在开链化合物中，由于键自由旋转的均化作用，J为68Hz；对于环状结构，键不能自由旋转时，J值与夹角有关（如下图）。 电负性 由于偶合靠价电子传递，取代基的电负性越大，导致核外的电子云密度降低，J值减小1.2.1反应药品介绍 英文名称:Imidazole 化学名称:1,3-二氮杂环戊二烯 别称:1,3-二氮唑,间二氮茂 分子式:C3H4N2 分子量:68.081 咪唑的结构 【制备或来源】 （1）甲酰胺和乙二胺固相催化脱氢，催化剂为以三氧化二铝为载体的铂；（2）以乙二醛为原料，在甲醛中与硫酸铵（或氨）在8590反应而得。 性质:白色棱形或片状结晶,易溶于水,乙醇,乙醚,氯仿中,微溶于苯,难溶于石油醚,有毒,对皮肤,粘膜有刺激性和腐蚀性咪唑容易发生4位或5位的亲电取代，其中5位更容易英文名称：Iodobenzene 分子式(Formula)： C6H5I 分子量(Molecular Weight)： 204.01 碘苯碘苯的结构 物化性质(Physical Properties) 密度1.82，熔点 -30 ，沸点188 °C ,折射率1.618-1.62 ,闪点74 °C 溶于醇、醚、苯氯仿、不溶于水。 无色重质液体。遇光、空气中放置易变黄，有特殊气味。 低毒，有刺激性。 碘苯的存储 密封阴凉干燥避光保存。 氧化亚铜英文名称：oxodicopper 分子式(Formula)： Cu2O分子量(Molecular Weight)： 143.9氧化亚铜结构性质：不溶于水，溶液显蓝色高温时氧化亚铜的稳定性是高于氧化铜氧化亚铜只能与强氧化性酸反应,他能被进一步被氧化得到+2价的铜. 第二章实验部分2.1实验药品表结构分子式分子量生产地C6H5I204.008北京北精细化工品有限公司DMFN/AN/A北京北精细化工品有限公司N/A68.0773北京北精细化工品有限公司Cu2OCu2O143.091天津光复K2CO3K2CO3139.213北京北精细化工品有限公司NaOHNaOH41天津光复CDCl3CDCl3;120.38天津光复2.2实验仪器如下表仪器名称生产厂家精密电子天平常熟双节测试仪器有限公司循环水式多有真空泵郑州长城科工贸有限公司真空旋蒸仪郑州长城科工贸有限公司核磁共振仪AV300瑞士布鲁克拜厄斯宾有限公司液质谱联用仪2010EV岛津有限公司2.3表征方法2.3.1 核磁共振分析核磁共振仪对合成的化合物进行H-NMR分析，1H-NMR溶剂为氘代氯仿和二甲基亚砜2.3.2 液质分析液质谱联用仪对化合物进行LCMS分析2.4 合成路线 2.4.1第一步反应结构分子式分子量质量g当量摩尔纯度C6H5I204.00827.31.000.1338299DMFN/AN/A300N/AN/AN/AN/A68.077311.081.200.16276N/ACu2OCu2O143.09120.100.0139899.9K2CO3K2CO3139.213372.000.2657899.9C11H12FNOC11H12FNO193.21740.200.020799.9图表一操作步骤Into a 500-mL 4-necked round-bottom flask, was placed a solution of iodobenzene (27.3 g, 133.82 mmol, 1.00 equiv) in N,N-dimethylformamide (300 mL), 1H-imidazole (11.08 g, 162.76 mmol, 1.20 equiv), oxodicopper (2 g, 13.98 mmol, 0.10 equiv), potassium methaneperoxoate potassium (37 g, 265.78 mmol, 2.00 equiv), (2E)-2-(4-fluorophenyl)iminopentan-3-one (4 g, 20.70 mmol, 0.20 equiv). The resulting solution was stirred for 18 h at 140oC in an oil bath. The reaction mixture was cooled to 25 degree C with a water bath. The filtrater were collected by filtration. The resulting mixture was washed with 3x300 mL of water. The resulting solution was extracted with 3x150 mL of ethyl acetate and the organic layers combined and dried in an oven under reduced pressure. and concentrated under vacuum. This resulted in 14.5 g (75%) of 1-phenyl-1H-imidazole as yellow oil.在500ml四口瓶中加300mlDMF,将碘代苯(27.3 g, 133.82 mmol, 1.00 equiv)溶解到DMF中加咪唑(11.08 g, 162.76 mmol, 1.20 equiv)，Cu2O (2 g, 13.98 mmol, 0.10 equiv),K2CO3 (37 g, 265.78 mmol, 2.00 equiv),油浴升温到140 oC，反应18小时。水浴降温到25 oC。抽滤漏斗过滤，用300ml水洗抽滤物重复3次。水洗物用EA萃取3次每次用150ml，合并有机相，减压真空浓缩，得黄色油状液体14.5 g (75%)产品分子式分子量质量g收率纯度C9H8N2144.1714.57595%图表一反应结果其它实验序号Cu2O(MOL)当量当量反应温度反应时间（碘代苯）反应监控产率产品产率10.0139827.3g110g1.26018hN/A0020.0139827.3g113.6g1.512018hN/A0030.0139827.3g110g1.214018h72%14g73%40.0139827.3g113.6g1.514018h100%14.9g77%50.0139827.3g120g214018h100%15g78%60.0139827.3g113.6g1.514018h100%14.5g75%2.4.2第二步反应反应方程CF3SO3H结构分子式质量当量摩尔纯度%C9H8N27 g1.000.04855100EAN/A50 gN/AN/AN/ACF3SO3HN/A6.5 g1.000.04851N/A图表二操作步骤Into a 250-mL 4-necked round-bottom flask, was placed a solution of 1-phenyl-1H-imidazole (7 g, 48.55 mmol, 1.00 equiv) in ethyl acetate (50 g), CF3SO3H (6.5 g, 48.51 mmol, 1.00 equiv). The resulting solution was stirred for 1 h at 22oC in a water bath and cooled for 2 hours. The solids were collected by filtration. The resulting mixture was concentrated under vacuum. This resulted in 6.5 g (93%) of 1-phenyl-1H-imidazole as a colorless solid.在250ml 4口瓶中加入EA (50 g),将1-苯基-1H-咪唑(7 g, 48.55 mmol, 1.00 equiv)溶解到EA中。滴加CF3SO3H (6.5 g, 48.51 mmol, 1.00 equiv)。22 oC反应1小时；有大量白色固体析出，水浴冷却2小时，抽滤收集固体。将固体真空浓缩。得白色固体1-苯基-1H-咪唑盐6.5 g (93%)。产品分子式质量收率%CF3SO3H CF3SO3H6.5g93图表二反应结果其它实验（室温条件）序号（mol）EACF3SO3H（mol）CF3SO3H产率10.04855N/A0.0485193%（6.5g）20.13179N/A0.130675%（14.3g）30.1734N/A0.2007580%（20g）2.4.3实验一补充实验在实验一中补加配体再按照一中的方法得到产品，投料量如下表，得到产品后除配体。结构分子式分子量质量g当量摩尔纯度C6H5I204.00827.31.000.1338299DMFN/AN/A300N/AN/AN/AN/A68.077311.081.200.16276N/ACu2OCu2O143.09120.100.0139899.9K2CO3K2CO3139.213372.000.2657899.9C11H12FNOC11H12FNO193.21740.200.020799.9N/AN/A9gN/AN/A99产品分子式分子量质量g收率%C9H8N2144.1715.5680%2.4.4配体制备Synthetic procedure and characterization data for L1. A mixture of acetylacetone (25.75 ml, 0.25 mol), 4-fluoroaniline (24.0 ml, 0.25 mol), and (5 mmol) toluene-4-sulfonic acid was refluxed for 4 h in toluene, and the water was removed. The reaction mixture was filtered through a plug of silica gel and concentrated to dry in vacuo. The residue was dissolved in refluxing hexane and then cooled for crystallization. Ligand L1 was obtained as colorless crystals. (33.8 g, 70% yield). 戊间二酮(25.75 ml, 0.25 mol)，4-氟苯胺(24.0 ml, 0.25 mol)，甲苯-4-磺酸(5 mmol)，在甲苯中回流4小时，脱水，过柱子，收集产品，真空抽干，将得到的残渣溶解到正己烷中回流冷却结晶，获得无色晶体(33.8 g, 70% yield)。除配体1用10%的盐酸将产品调酸PH=1加入与产品体积比为4 ：1的石油醚萃取配体 2 HPLC检测水中的配体含量几乎没有3用10%NaHCO3将水相调碱PH=13用乙酸乙酯萃取水相（萃取方法如1）4将3中的到的有机相加压蒸馏的到棕色液体。 2.4.5除铜离子有水洗法除铜离子反应溶剂（DMF）与水比例为1 ： 5，洗三次，且每次充分混匀，静置4min萃取有机相中的铜离子到水相中，分液漏斗分离水相，获得基本无铜离子的有机相。第三章讨论与结论 反应一1 在反应一中当咪唑与碘代苯比例达到一定比例时，再提高咪唑投入量产品的产率提高幅度不大。咪唑投料量改变其他条件与实验相同的产品产率 （见下表） 序号温度Cu2O(MOL)K2CO3(MOL)（mol）当量（mol）当量产率11400.013980.265780.1338210.146891.0973%（14g）21400.013980.265780.1338210.199771.4977%（14.9g）31400.013980.265780.1338210.162761.2275%（14.5）41400.013980.265780.1338210.293782.1978%（15g）2 碘代苯与溴代苯耦合反应相比有产率高反应温度低产率高的特点原料原料产物温度产率%碘代苯咪唑8096%溴代苯咪唑11082%3 在无铜类催化剂的情况下碘代苯与咪唑很难反应4 此步反应Cu2O催化效率较好可不添加配体也能达到78%的产率反应二 1 反应一中的产物与三氟甲基磺酸形成相对稳定的盐 因其三氟甲磺酸极易吸潮，所以没有成盐酸盐2 此步反应最好反应一小时以上以保证高的成盐率附录原料核磁图合成一反应结果图合成二反应结果图 中文翻译 b-酮亚胺作为一种有效的铜配合物对于含氮杂环和芳基卤化物的的反应有很好的效果薛飞，蔡程颐，孙红梅，申齐，Key Laboratory of Organic Synthesis of Jiangsu Province, College of Chemistry and Chemical Engineering Suzhou (Soochow) University,江苏省有机合成重点实验室，苏州大学化学与化学工程， Ren ' ai Road, Suzhou Industrial Park, Suzhou 215123, People ' s Republic of China仁爱路，苏州工业园区，苏州215123，中国中华人民共和国 Article history: 文章历史： Received 25 January 2008 收到2008年1月25日 Revised 29 April 2008 经修订的2008年4月29日 Accepted 5 May 2008 接受2008年5月5日 Available online 9 May 2008 可在线零零八年五月九日 Keywords: 关键词： b -Ketoimine copper-catalyzed -酮亚胺铜，催化耦合N-Arylation N -芳基化反应 Imidazole 咪唑 ，芳基溴化物摘要Cu20/b-酮亚胺L1,一种高效的铜催化体系已经被研发出来了。它主要应用于包含杂环与芳环碘化物及溴化物的N-芳基化合物。这一催化体系对于带负电的，中性的以及带正电的芳基溴化物有很好的效果，能够使产物向更好的领域发展。这种纽曼型的耦合反应是含氮芳香类化合物连接方式中最具代表性的一类。这一结构多见于许多天然的且有生物活性的产品和一些药用化合物。传统的铜催化纽曼耦合一般多在比较苛刻的条件下才能反应，包括高温度，高的铜离子数量以及充足的反应时间然而，这种方法存在较低的官能团相容性以及较贫瘠的底物一般性的缺陷。Buchwald3 and Taillefer4分别报道说铜与由芳基卤化物和杂环的胺化物的反应可以通过增加二胺和肟/亚胺衍生物作为添加剂来得到提高，他们已付出了巨大的努力去探索这一有效的配合物，事实上，越来越多的化合物被发现作为耦合反应的配体具有良好的效果，including amino acids, diamines, diimines, 包括氨基酸，二胺，芳香胺， aminoarenethiol, oxime-phosphine, 8-hydroxyquinoline, 1肟膦，8-羟基喹啉，1,10 临二氮杂菲等等。然而，大多数的反应 受限于咪唑与芳基碘化物或带有强烈供电子基的heteroarylamines 或带有强烈吸电子基的卤化物或不受阻碍的底物的耦合在反应中明显的增长被观测到了在比较亚铜盐的接触活性时发现Cu2O是最有效的产率依照Cu2O > CuI > CuBr > CuCl 顺序递减碱对反应的进程的影响很大当用KOtBu能的到最高的产率 (Table 1,entries 610) 在对溶剂的研究中DMF是最有效地然而CH3CN和甲苯是没有效果的用DMF做溶剂在45度的低温下加入10%mol的Cu2O和KOtBu 能有84%的产率(Table 1, entry21).带有多种芳基溴化物的咪唑的含氮杂环，它的卤化芳基已经被很深入的研究过，在最合适的条件去估测CU2O/L1系统的一半情况反应中咪唑带有的中立电子和不足的芳基溴化物是实现被检测到的，所以第五种包含某些功能基团已经证实了芳基化咪唑的疑问。这结果被收集到表二中这些带有芳基卤化物的反应用10 mol % Cu2O去提供相应的耦合反应平稳的发生进而得到极好的产率。特别的是，这说明催化剂系统能使咪唑和邻位取代的芳基溴化物芳基化变得容易例如在130度 咪唑和邻溴甲苯 和邻溴苯甲醚耦合产物产率能达到92%和73%。一般来说 ，对于邻近的原子的立体效应纽缦反映是比较敏感的，而且关于用cu催化咪唑和芳基卤化物的芳基化反应在文献6中有记载。与4-NO2C6H4Br和4-CH3COC6H4Br反应耦合产物能得到中等的产率，53%和57%。当用CsCO3代替KOtBu作为碱产率能提高到70%和73%。随后其他的含氮杂环和芳基卤化物的芳基化也被研究过。尽管cu2o的总量减少到5 mol %吡咯和碘代苯在80度反应24小时用上述的催化剂系统是有效的 有96%的产率。进一步 这个催化系统也能应用到吲哚和碘代苯的反应。这相通的产物在110度用相同量的Cu2O也能获得高的产率（95%）人们认为用溴代苯这两个相同的反应是相对困难的对于吡咯和溴代苯反应要获得高的产率（82%）需要将Cu2O提高到10 mol %而其温度要提高到110度 （及到碘代苯(Table 2, entry 15). ）即使反应温度提高到130度吲哚和碘苯的芳基化反应产率也只有中等水平总而言之对于cu2o催化的咪唑和碘代苯与溴代苯的氮芳基化b-酮亚胺被发现时有效地便宜的易得的配体纽缦耦合反应的铜碱配体的更深入的设计和应用会更普遍（图表见英文） 参考文献2525