常用临床科研设计方案新ggg.pptx

1常用常用临床临床科研设计方案科研设计方案 在开展临床科研活动中，能否合理抉在开展临床科研活动中，能否合理抉择科学正确的设计方案是影响临床科研成择科学正确的设计方案是影响临床科研成败的关键所在。因此，我们必须学习、掌败的关键所在。因此，我们必须学习、掌握和应用临床流行病学的方法，抉择合理握和应用临床流行病学的方法，抉择合理的研究设计方案，了解掌握临床常用的各的研究设计方案，了解掌握临床常用的各种科研设计方案的原理、特点、优缺点及种科研设计方案的原理、特点、优缺点及适用范围，对于确保能够高质量地完成临适用范围，对于确保能够高质量地完成临床科研工作具有重要意义。床科研工作具有重要意义。第1页/共75页2常用的临床科研设计方案有以下几常用的临床科研设计方案有以下几种种 随机对照试验随机对照试验随机对照试验随机对照试验(RCT)(RCT)前瞻性研究前瞻性研究前瞻性研究前瞻性研究:交叉对照试验交叉对照试验交叉对照试验交叉对照试验 前前前前-后对照研究后对照研究后对照研究后对照研究 队列研究队列研究队列研究队列研究 回顾性研究：回顾性研究：回顾性研究：回顾性研究：病例对照研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究 描述性研究：描述性研究：描述性研究：描述性研究：横断面研究横断面研究横断面研究横断面研究一级设计方案一级设计方案一级设计方案一级设计方案二级设计方案二级设计方案二级设计方案二级设计方案三级设计方案三级设计方案三级设计方案三级设计方案叙述性研究叙述性研究：病例分析病例分析病例分析病例分析 个案报告个案报告个案报告个案报告四级设计方案四级设计方案四级设计方案四级设计方案第2页/共75页3常用的临床科研设计方案有以下几常用的临床科研设计方案有以下几种种 前瞻性研究前瞻性研究前瞻性研究前瞻性研究 随机对照试验随机对照试验随机对照试验随机对照试验(RCT)(RCT)(RCT)(RCT)交叉对照试验交叉对照试验交叉对照试验交叉对照试验 前前前前-后对照研究后对照研究后对照研究后对照研究 队列研究队列研究队列研究队列研究 回顾性研究回顾性研究回顾性研究回顾性研究 病例对照研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究 描述性研究描述性研究描述性研究描述性研究 横断面研究横断面研究横断面研究横断面研究 叙述性研究叙述性研究叙述性研究叙述性研究 病例分析病例分析病例分析病例分析 个案报告个案报告个案报告个案报告一级方案一级方案一级方案一级方案二级方案二级方案二级方案二级方案四级方案四级方案四级方案四级方案三级方案三级方案三级方案三级方案三级方案三级方案三级方案三级方案第3页/共75页4随机对照试验（一）概述 随机对照试验随机对照试验(randomized control trial(randomized control trial，RCT)RCT)是将符合要求的研究对象是将符合要求的研究对象按随机化的方法分为实验组与对照组，然后实验组给予欲评价的措施，对按随机化的方法分为实验组与对照组，然后实验组给予欲评价的措施，对照组不给予欲评价的措施，在相同的实验条件下，同步地进行研究和观察照组不给予欲评价的措施，在相同的实验条件下，同步地进行研究和观察试验效应，并应用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的一种试试验效应，并应用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的一种试验设计。随机对照试验既是一种临床研究的验设计。随机对照试验既是一种临床研究的最佳方法最佳方法，也是评判一项临床，也是评判一项临床研究质量好坏的研究质量好坏的金标准金标准，同时也是近几十年来临床研究的，同时也是近几十年来临床研究的重要进展之一重要进展之一。第4页/共75页5随机对照试验 在临床科研方法的发展过程中，采用过各种有对照在临床科研方法的发展过程中，采用过各种有对照性的研究，例如历史对照、非随机化对照等等。但由于性的研究，例如历史对照、非随机化对照等等。但由于研究对象的病情、诊治条件和标准、分配、分析和衡量研究对象的病情、诊治条件和标准、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多种偏倚因素的干扰，易导致错误的结论。而种偏倚因素的干扰，易导致错误的结论。而RCTRCT的精髓就的精髓就在于尽可能地避免和消除一些人为的、已知的或未知的在于尽可能地避免和消除一些人为的、已知的或未知的各类偏差因素的影响，使研究的结果更加符合客观实际，各类偏差因素的影响，使研究的结果更加符合客观实际，获得的研究结论具有良好的真实性，使有益、可信的防获得的研究结论具有良好的真实性，使有益、可信的防治措施引用于临床实践，能真正为病人带来好处，而不治措施引用于临床实践，能真正为病人带来好处，而不致对患者造成危害。致对患者造成危害。第5页/共75页6随机对照试验（二）试验设计 1 1、设计模式、设计模式 按事先规定的诊断标准按事先规定的诊断标准(入选标准、排除标准入选标准、排除标准)，选择合格的研究对象，将研究对象按照随机化的方法分，选择合格的研究对象，将研究对象按照随机化的方法分为试验组为试验组(又称干预组又称干预组)和对照组，然后分别给予两组不同的处理措施，在一致的条件和环境下，同步观察试和对照组，然后分别给予两组不同的处理措施，在一致的条件和环境下，同步观察试验效应，并用客观的标准，对试验结果进行科学的衡量和评价，并比较两组疗效的差异。验效应，并用客观的标准，对试验结果进行科学的衡量和评价，并比较两组疗效的差异。第6页/共75页7随机对照试验目标人群目标人群对照组对照组随访观察随访观察随访观察随访观察合格研究对象合格研究对象随机化分组随机化分组实验组实验组无效无效有效有效有效有效无效无效随随随随机机机机对对对对照照照照试试试试验验验验设设设设计计计计模模模模式式式式第7页/共75页8随机对照试验1.1.1.1.定性资料分析：可根据资料特点及分析目的采用定性资料分析：可根据资料特点及分析目的采用定性资料分析：可根据资料特点及分析目的采用定性资料分析：可根据资料特点及分析目的采用卡方检验、秩和检验等方法。卡方检验、秩和检验等方法。卡方检验、秩和检验等方法。卡方检验、秩和检验等方法。2.2.2.2.定量资料分析：呈正态分布可采用均数定量资料分析：呈正态分布可采用均数定量资料分析：呈正态分布可采用均数定量资料分析：呈正态分布可采用均数标准差标准差标准差标准差的形式描述，如果非正态分布可采用中位数及四的形式描述，如果非正态分布可采用中位数及四的形式描述，如果非正态分布可采用中位数及四的形式描述，如果非正态分布可采用中位数及四分位数间距描述，统计分析可采用分位数间距描述，统计分析可采用分位数间距描述，统计分析可采用分位数间距描述，统计分析可采用t t t t检验、方差分检验、方差分检验、方差分检验、方差分析或秩和检验等方法进行比较。析或秩和检验等方法进行比较。析或秩和检验等方法进行比较。析或秩和检验等方法进行比较。2.2.统计分析方法统计分析方法第8页/共75页9随机对照试验 3、RCT设计的主要内容和步骤 （1 1）研究目的的确立）研究目的的确立 （2 2）研究对象的选择）研究对象的选择 临床试验选择的研究对象根据不同的研究目的而不同：临床试验选择的研究对象根据不同的研究目的而不同：某种药物或疗法的疗效评价：研究对象应是患有某种疾病的病人；某种药物或疗法的疗效评价：研究对象应是患有某种疾病的病人；疫苗的效果评价：研究对象应是易感的健康人群；疫苗的效果评价：研究对象应是易感的健康人群；验证病因：研究对象应是动物（施加病因因素）或高危人群（去除高验证病因：研究对象应是动物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。危因素）。第9页/共75页10随机对照试验 （3 3）样本含量的确定）样本含量的确定 （4 4）随机化分组）随机化分组 它可使每一个研究对象均有完全均等的机会分配到试验组或对照组，它可使每一个研究对象均有完全均等的机会分配到试验组或对照组，可使除研究因素以外的其他非研究因素在两组间均衡，增强两组的可比性，以避免各种可使除研究因素以外的其他非研究因素在两组间均衡，增强两组的可比性，以避免各种偏倚的产生。偏倚的产生。（5 5）盲法设计）盲法设计(blind design)(blind design)盲法设计的目的是为了避免来自受试者及研究者任何一盲法设计的目的是为了避免来自受试者及研究者任何一方产生的观察偏倚。方产生的观察偏倚。（6 6）观察内容）观察内容 干预措施：试验的干预措施要设计清楚。例如，试验药物的剂型、用量、用法、干预措施：试验的干预措施要设计清楚。例如，试验药物的剂型、用量、用法、疗程等等；在盲法试验时，对照组使用的药物或安慰剂，应与试验药物在剂型、外观、疗程等等；在盲法试验时，对照组使用的药物或安慰剂，应与试验药物在剂型、外观、剂量、用法与疗程上保持一致。在试验中如果出现了药物不良反应，应规定是否减低剂剂量、用法与疗程上保持一致。在试验中如果出现了药物不良反应，应规定是否减低剂量或停药的明确指证。量或停药的明确指证。第10页/共75页11随机对照试验 观测指标：应尽量选用计量指标，与终点指标一致，要明确无误（如痊愈、死亡、病残、有效、无效等）。为避免测量性偏倚，两组在诊断标准方面要一致，对两组的访视应同样重视，在询问症状、体征检查及实验室检查方面要同等对待明确指证。观察期限：可以根据试验干预措施的效能和被研究疾病的性质，以及试验治疗可预测的效果，规定试验的观察期限。通常不宜过长、过短，过长可能会造成人力与物力的浪费，而且受非研究因素干扰的概率有增大的风险；过短对有价值的试验治疗，可能得到假阴性的结论。但是，也不能忽视对于某些慢性病的远期疗效的观察与评价。总之，要依具体的病种和具体的治疗试验情况而定。第11页/共75页12随机对照试验 （7 7）依从性）依从性(compliance)(compliance)每一受试者遵从治疗方案而接受干预的程度，称为受试者的依从性。为保每一受试者遵从治疗方案而接受干预的程度，称为受试者的依从性。为保证获得良好的试验效果及达到研究的目的，试验设计中要采取措施，确保研究的证获得良好的试验效果及达到研究的目的，试验设计中要采取措施，确保研究的参与人员和被研究对象具有对试验措施的良好依从性。参与人员和被研究对象具有对试验措施的良好依从性。第12页/共75页13随机对照试验 （三）适用范围 1.应用应用RCTRCT最多的还是临床治疗性或预防性的研究，有以下几种情况：最多的还是临床治疗性或预防性的研究，有以下几种情况：探探讨讨某某一一新新药药或或新新的的治治疗疗措措施施是是否否优优于于传传统统的的治治疗疗措措施施，是是否否能能提提高高对对疾疾病病治治疗疗和和预预防防的的效效果果，从从而而为为正正确确的的选选择择治治疗疗决决策策提提供供科科学学依依据据。应应用用的的前前提提是是目目前前不不能能肯肯定定新新疗疗法法比比旧旧疗疗法法好好，进进入入治治疗疗组组的的患患者者接接受新疗法治疗，对照组接受传统疗法治疗。受新疗法治疗，对照组接受传统疗法治疗。第13页/共75页14随机对照试验 探讨某一新药或新的治疗措施与安慰剂对照的比较探讨某一新药或新的治疗措施与安慰剂对照的比较：用于暂时不予治疗不影响预后的疾病。：用于暂时不予治疗不影响预后的疾病。大样本随机临床试验大样本随机临床试验：根据目前的信息，虽然现有的小样本根据目前的信息，虽然现有的小样本RCTRCT研究提示某种疗法对某种疾病可能有益，但还不能肯定这种研究提示某种疗法对某种疾病可能有益，但还不能肯定这种疗法确实有效，以及对患者的预后影响如何。这就需要进行大样本的疗法确实有效，以及对患者的预后影响如何。这就需要进行大样本的RCTRCT。第14页/共75页15随机对照试验 不适于不适于RCTRCT的临床研究的临床研究 创伤较大的外科手术不适于进行创伤较大的外科手术不适于进行RCTRCT试验；试验；有些疗法虽未经有些疗法虽未经RCTRCT证实，但长期的临床实践经验已肯定了其疗效，证实，但长期的临床实践经验已肯定了其疗效，无需再进行无需再进行RCTRCT试验验证其疗效，如阑尾炎手术治疗；青霉素治疗细菌性试验验证其疗效，如阑尾炎手术治疗；青霉素治疗细菌性感染等；感染等；某些少见病也无法进行某些少见病也无法进行RCTRCT，因为病例来源有限，不能积累足够数，因为病例来源有限，不能积累足够数量的患者；量的患者；不少致死性急性疾病也不宜作不少致死性急性疾病也不宜作RCTRCT。第15页/共75页16随机对照试验 2.RCT2.RCT还可应用于疾病的预防和群体干预性研究中从方法还可应用于疾病的预防和群体干预性研究中从方法学角度来看，学角度来看，RCTRCT是前瞻性研究的一个特例，是群体研究是前瞻性研究的一个特例，是群体研究方法中的一种科学性很强的试验性研究。方法中的一种科学性很强的试验性研究。3.3.在特定的条件下，随机对照试验也可以用于病因学因果在特定的条件下，随机对照试验也可以用于病因学因果关系的研究。应用的前提是：拟研究的可能致病因素，对关系的研究。应用的前提是：拟研究的可能致病因素，对人体尚无确切的危险性证据，但它又不能排除与疾病的发人体尚无确切的危险性证据，但它又不能排除与疾病的发生有关。如果从实验中证明了某一因素对人体有害的话，生有关。如果从实验中证明了某一因素对人体有害的话，就不能允许将该因素做人体致病效应的随机对照试验。就不能允许将该因素做人体致病效应的随机对照试验。第16页/共75页17随机对照试验 主要优缺点 1、优点 (1)(1)由由于于采采用用了了随随机机分分组组和和同同期期对对照照，可可以以避避免免与与时时间间变变化化有有关关的的许许多多偏倚，可以消除、控制或平衡许多已知或未知的偏倚。偏倚，可以消除、控制或平衡许多已知或未知的偏倚。(2)(2)在在有有一一定定样样本本量量的的基基础础上上，随随机机分分配配样样本本，特特别别是是在在某某些些情情况况下下，将将样样本本分分层层之之后后再再随随机机分分配配，就就能能作作到到两两组组（或或多多组组间间）重重要要研研究究基基线线状状况况的的相相对对一一致致性性，保保证证了了试试验验组组与与对对照照组组的的可可比比性性，从从而而使使研研究究结结果果有有一一定的真实性。定的真实性。第17页/共75页18随机对照试验 (3)(3)研究设计中应用盲法观察和分析方法，有利于临床和统计学分析，试验结果的比较能够客观和真实。研究设计中应用盲法观察和分析方法，有利于临床和统计学分析，试验结果的比较能够客观和真实。特别是设计严格完善的大型多中心随机对照试验，其结论的真实性包括内在真实性特别是设计严格完善的大型多中心随机对照试验，其结论的真实性包括内在真实性(internal validity)(internal validity)及外在及外在真实性真实性(external validity)(external validity)，都将是有保障和可靠的。，都将是有保障和可靠的。(4)RCT (4)RCT一般均有严格的诊断标准，对研究对象的纳入和排除都有严格的规定一般均有严格的诊断标准，对研究对象的纳入和排除都有严格的规定。第18页/共75页19随机对照试验 2、缺点 (1)(1)病例的选择有时会有一定局限性，不能代表某些疾病的全体。因此，对于整个疾病的规律而言，病例的选择有时会有一定局限性，不能代表某些疾病的全体。因此，对于整个疾病的规律而言，其代表性及外在的真实性有局限性。其代表性及外在的真实性有局限性。(2)(2)安慰剂使用不当，或研究某种有害致病危险因子若主动暴露于人体，则会违背医德的原则。安慰剂使用不当，或研究某种有害致病危险因子若主动暴露于人体，则会违背医德的原则。(3)(3)随访时间较长，研究对象容易流失，就会影响结果的真实性。复杂，耗费人力、物力随访时间较长，研究对象容易流失，就会影响结果的真实性。复杂，耗费人力、物力。第19页/共75页20随机对照试验 但总的来说，RCT的优点是主要的，远远超过它的某些缺陷，也正是如此，才被誉为临床试验的标准金方案。其对提高临床医学治疗水平和科研水平的作用是无法估量的。第20页/共75页21研究实例 试验名称 以降低高血压发病率与死亡率为目标的治疗方案的比较以降低高血压发病率与死亡率为目标的治疗方案的比较 研究病种 伴心血管危险因素的高血压伴心血管危险因素的高血压 研究目标 比较拜新同及双氢克尿噻吡嗪对高血压高危患者心血管事件发生率和死比较拜新同及双氢克尿噻吡嗪对高血压高危患者心血管事件发生率和死亡率的影响亡率的影响第21页/共75页22研究实例 试验设计 1.1.设计方法设计方法 前瞻、随机、双盲的大型临床试验前瞻、随机、双盲的大型临床试验 2.2.患者例数患者例数 共入选共入选63216321名合格病例名合格病例 3.3.入选条件入选条件 年龄在年龄在50-8050-80岁，血压岁，血压150/95mmHg,150/95mmHg,或平均收缩或平均收缩压压160 mmHg;160 mmHg;至少有至少有1 1项心血管危险因素项心血管危险因素(高胆固醇血症、吸烟、高胆固醇血症、吸烟、糖尿病和左室肥厚等糖尿病和左室肥厚等););患者排除标准患者排除标准:恶性高血压、临床表现充血性心力衰恶性高血压、临床表现充血性心力衰竭、不稳定性胰岛素依赖型糖尿病和最近竭、不稳定性胰岛素依赖型糖尿病和最近1 1年内有心脑血年内有心脑血管事件病史。管事件病史。第22页/共75页23研究实例 4.4.试验时间试验时间:1996200019962000年。年。5.5.试验方法试验方法 两组患者分别给予拜新同两组患者分别给予拜新同30mg/d(N=3157)30mg/d(N=3157)和复方嘧啶嗪（含双氢克和复方嘧啶嗪（含双氢克尿噻尿噻25mg25mg及咪吡嗪及咪吡嗪2.5mg2.5mg），每天），每天1 1次；次；若降压幅度小于若降压幅度小于20/10mmHg20/10mmHg或血压高于或血压高于140/90mmHg140/90mmHg则增加药物或则增加药物或剂量。分剂量。分4 4步调整药物剂量；步调整药物剂量；若经上述措施后病人血压仍在若经上述措施后病人血压仍在160/90mmHg160/90mmHg以上，则退出治疗；以上，则退出治疗；主要终点包括：心梗、心力衰竭、中风和心脑血管事件导致的死亡。主要终点包括：心梗、心力衰竭、中风和心脑血管事件导致的死亡。分别在服药后分别在服药后1 1、6 6、个月和以后每、个月和以后每6 6个月个月1 1次随访。次随访。（临床事件、依从性、不良反应、主次要终点事等）（临床事件、依从性、不良反应、主次要终点事等）第23页/共75页24研究实例 试验结论 拜新同治疗伴有各种心血管危险因素的高血压患者，均可长期严格控制血拜新同治疗伴有各种心血管危险因素的高血压患者，均可长期严格控制血压；单药降压有效率高达压；单药降压有效率高达73.3%73.3%，有更好的药物经济学利益；可使高血压患，有更好的药物经济学利益；可使高血压患者心脑血管事件的发生率降低者心脑血管事件的发生率降低50%50%；减少高血压患者糖尿病的发生；阻止颈；减少高血压患者糖尿病的发生；阻止颈动脉内膜中膜增厚；延缓冠状动脉钙化；不影响血糖和学脂的代谢；保护肾动脉内膜中膜增厚；延缓冠状动脉钙化；不影响血糖和学脂的代谢；保护肾功能。功能。第24页/共75页25注意事项 1、试验组与对照组执行观察的同步性 2、试验观察指标与判断标准的同一性 3、试验期限的一致性 4、试验期间的确定要合适第25页/共75页26二、交叉试验 （一）概述 临床试验常用的临床试验常用的RCTRCT试验是选用两组病例，使用两种不同的处理措施，试验是选用两组病例，使用两种不同的处理措施，然后在两组病例之间进行疗效的比较，每一个病例只接受一种处理措施，然后在两组病例之间进行疗效的比较，每一个病例只接受一种处理措施，这属于患者间的比较这属于患者间的比较(between patients comparison)(between patients comparison)。但是，在某些情况下，。但是，在某些情况下，为了更确切地进行处理措施的比较，而又不增加样本数量，可对同一患者为了更确切地进行处理措施的比较，而又不增加样本数量，可对同一患者分别使用两种或两种以上的处理措施，除了有患者间的比较外，还让患者分别使用两种或两种以上的处理措施，除了有患者间的比较外，还让患者作自身比较，这就是交叉对照作自身比较，这就是交叉对照(intersection control)(intersection control)的基本出发点。的基本出发点。第26页/共75页27二、交叉试验二、交叉试验 交叉试验(cross-over design，COD)，是RCT的一种特殊类型，是将合格的研究对象分成两组（如A、B组），使用两种不同的处理措施，如第一阶段A组为试验组，B组为对照组，第二阶段两组交替，B组为试验组，A组为对照组，两个阶段之间要间隔一个洗脱期，最后将结果进行对比分析。28二、交叉试验二、交叉试验 交叉试验因为是在同一个体内进行两种药物的效果比较，所以容易保持一致性，消除个体差异，而且一个受试者被用两次，病例数量也不需过多，即“一人顶俩”。可是同RCT试验比较，交叉试验的试验期至少延长一倍，各个体偶发事件产生干扰的危险性增高或导致依从性下降，甚至失访，均可能发生。第28页/共75页29二、交叉试验二、交叉试验 (二)试验设计 1、交叉试验的设计模式 交叉试验设计根据决定受试者进入试验组或对照组的先后顺序的方法，交叉试验设计根据决定受试者进入试验组或对照组的先后顺序的方法，分为两种类型，一种是采用随机的方法对受试者入组的先后顺序进行安排，分为两种类型，一种是采用随机的方法对受试者入组的先后顺序进行安排，称为随机交叉试验；另一种由研究者安排（非随机），称为非随机交叉试称为随机交叉试验；另一种由研究者安排（非随机），称为非随机交叉试验。前者可减少人为的偏倚以及药物的顺序效应。但是，不论分组方法如验。前者可减少人为的偏倚以及药物的顺序效应。但是，不论分组方法如何，每组病例都必须接受两种不同的治疗措施，甲组先执行方案何，每组病例都必须接受两种不同的治疗措施，甲组先执行方案A A，乙组，乙组先执行方案先执行方案B B，两组同期进行，然后交换进行观察各个时期的效果。研究，两组同期进行，然后交换进行观察各个时期的效果。研究中即保证了有组间对照，同时又有自身对照。中即保证了有组间对照，同时又有自身对照。第29页/共75页 交叉对照（cross-over designs）乙组第一阶段A A疗法疗法B B疗法疗法B B疗法疗法A A疗法疗法间 歇第二阶段间 歇第一阶段A A疗法疗法B B疗法疗法B B疗法疗法A A疗法疗法间 歇间 歇甲组第一阶段A A疗法疗法间 歇第30页/共75页31B疗法间歇期A疗法第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段A A疗法疗法间歇期间歇期B B疗法疗法第一阶段第一阶段第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段甲组甲组乙组乙组交叉对照交叉对照（cross-over designscross-over designs）二、交叉试验二、交叉试验第31页/共75页32二、交叉试验二、交叉试验 2 2、交叉试验的主要内容和注意事项、交叉试验的主要内容和注意事项 RCTRCT试验的内容和步骤都适用于交叉试验，即制订严格的诊断、纳入和试验的内容和步骤都适用于交叉试验，即制订严格的诊断、纳入和排除标准，选择合格的研究对象，盲法的应用等等。以下仅列出与排除标准，选择合格的研究对象，盲法的应用等等。以下仅列出与RCTRCT不不同之处。同之处。(1)(1)样本含量样本含量 仍然可用上述的计算公式计算，因为样本节约了一半，计算仍然可用上述的计算公式计算，因为样本节约了一半，计算所得的所得的n n应减半，即应减半，即n/2n/2。(2)(2)两阶段处理措施的实施方式、时间、观察指标与判断标准和观察期限两阶段处理措施的实施方式、时间、观察指标与判断标准和观察期限均应完全相同，以保证两阶段试验结果的可比性，使结果真实可靠均应完全相同，以保证两阶段试验结果的可比性，使结果真实可靠。第32页/共75页33二、交叉试验二、交叉试验 （3 3）交叉试验在两个试验阶段之间有一个洗脱期交叉试验在两个试验阶段之间有一个洗脱期(wash out period)(wash out period)，使第一阶段的处理措施的效应，使第一阶段的处理措施的效应完全消失，然后再进行第二阶段的处理，否则第一阶段的处理措施的效应必然会对第二阶段初期的效应发完全消失，然后再进行第二阶段的处理，否则第一阶段的处理措施的效应必然会对第二阶段初期的效应发生影响，另一方面也可避免患者的心理效应。洗脱期的长短可根据不同的处理措施而定，要广泛的查阅有生影响，另一方面也可避免患者的心理效应。洗脱期的长短可根据不同的处理措施而定，要广泛的查阅有关文献或进行预试验后确定。关文献或进行预试验后确定。第33页/共75页34二、交叉试验二、交叉试验(三)适用范围 1.1.交叉试验设计适用临床治疗性研究，尤其适用于慢性疾病的治疗效果交叉试验设计适用临床治疗性研究，尤其适用于慢性疾病的治疗效果的观察，特别适合症状或体征在病程中反复出现的慢性病，如溃疡病、支的观察，特别适合症状或体征在病程中反复出现的慢性病，如溃疡病、支气管哮喘或抗高血压药物的筛选等。临床上主要用于对症治疗药物效果的气管哮喘或抗高血压药物的筛选等。临床上主要用于对症治疗药物效果的研究，也可用于预防药物的效果观察。研究，也可用于预防药物的效果观察。2.2.并非所有疾病都能进行交叉试验研究，某些疾病可能一生只发生一次，并非所有疾病都能进行交叉试验研究，某些疾病可能一生只发生一次，如败血症、大叶肺炎等，病人患病后，要想在同一病例身上使用两治疗方如败血症、大叶肺炎等，病人患病后，要想在同一病例身上使用两治疗方法的对比，显然是不可能的。因而也限制了交叉试验的应用范围。法的对比，显然是不可能的。因而也限制了交叉试验的应用范围。第34页/共75页35二、交叉试验二、交叉试验(四)统计分析方法1.1.定性资料分析：因为一个受试者要先后接受两种治疗药物或方法，所以虽然是一个受试者，却可得到两种结定性资料分析：因为一个受试者要先后接受两种治疗药物或方法，所以虽然是一个受试者，却可得到两种结果，自身就是一个果，自身就是一个“对子对子”，故在统计处理时采用配对卡方检验。，故在统计处理时采用配对卡方检验。2.2.定量资料分析：交叉试验所取得的数据很多时候是定量资料，如血压改变，血糖变化等。可采用差值定量资料分析：交叉试验所取得的数据很多时候是定量资料，如血压改变，血糖变化等。可采用差值t t检验、检验、交叉试验的方差分析或交叉试验的秩和检验进行比较。交叉试验的方差分析或交叉试验的秩和检验进行比较。第35页/共75页36二、交叉试验二、交叉试验 (五)主要优缺点 1.1.优点优点 每个受试者都先后接受两种方案的处理，得到两种结果，所需样本量小，且有同期对照。每个受试者都先后接受两种方案的处理，得到两种结果，所需样本量小，且有同期对照。患者自身前后比较，可消除个体间的差异，增加两组间的可比性。患者自身前后比较，可消除个体间的差异，增加两组间的可比性。随机分组可避免人为的选择性偏倚。随机分组可避免人为的选择性偏倚。第36页/共75页37二、交叉试验二、交叉试验 2.缺点 临床上只能用于慢性复发性疾病的对症治疗的研究，应用范围受临床上只能用于慢性复发性疾病的对症治疗的研究，应用范围受限。限。两阶段处理措施之间需要一定的洗脱期，过短则难以避免治疗的两阶段处理措施之间需要一定的洗脱期，过短则难以避免治疗的重叠作用，过长则使病人长期得不到治疗，影响病情（如高血压、糖重叠作用，过长则使病人长期得不到治疗，影响病情（如高血压、糖尿病等）。尿病等）。试验观察期限较长，患者失访、退出、依从性降低等事件概率增试验观察期限较长，患者失访、退出、依从性降低等事件概率增加。加。受试者在第二阶段治疗前的情况很难完全与第一阶段治疗前的一受试者在第二阶段治疗前的情况很难完全与第一阶段治疗前的一样。样。如果受试者病情不复发，如溃疡病或哮喘，则第二阶段开始时间如果受试者病情不复发，如溃疡病或哮喘，则第二阶段开始时间可能远远超过洗脱期所需的时间，拖延了研究周期。可能远远超过洗脱期所需的时间，拖延了研究周期。返回返回第37页/共75页38三、自身前三、自身前-后对照试验后对照试验 (一)概述 自身前自身前-后对照研究后对照研究(before-after study)(before-after study)也是也是RCTRCT试验的一种特殊类型，它是将试验的一种特殊类型，它是将同一受试对象在应用处理措施前后的观察指标进行对比研究。在试验过程中，病同一受试对象在应用处理措施前后的观察指标进行对比研究。在试验过程中，病人不分组，而是将试验过程分为前后时期相等的两个阶段，第一阶段，使用对照人不分组，而是将试验过程分为前后时期相等的两个阶段，第一阶段，使用对照措施，第二阶段，应用试验性措施。措施，第二阶段，应用试验性措施。第38页/共75页39三、自身前三、自身前-后对照试验后对照试验 试验结束时试验结束时，将前后两阶段的观察指标进行对照比较，进而分析处理因素，将前后两阶段的观察指标进行对照比较，进而分析处理因素所产生的效应。一般来讲选用该方案时，至少要有两种或两种以上的处理措施，所产生的效应。一般来讲选用该方案时，至少要有两种或两种以上的处理措施，待每种措施依次分别使用数日或数星期后，将两种措施使用后的结果进行比较分待每种措施依次分别使用数日或数星期后，将两种措施使用后的结果进行比较分析。两种措施之间，由于疾病性质与药物性能各不相同，因此可以不间隔或为期析。两种措施之间，由于疾病性质与药物性能各不相同，因此可以不间隔或为期数日的间隔（洗脱期），完全依照药物的性能和患者机体情况而定，不可能有统数日的间隔（洗脱期），完全依照药物的性能和患者机体情况而定，不可能有统一的时间间隔。一的时间间隔。第39页/共75页40 （二）（二）试验设计试验设计 1 1、设计模式、设计模式N NNeE1DDE2DD被被被被研研研研究究究究的的的的对对对对象象象象合合合合格格格格病病病病例例例例第第第第一一一一种种种种措措措措施施施施治治治治疗疗疗疗时时时时间间间间结结结结果果果果(1)(1)洗洗洗洗脱脱脱脱期期期期第第第第二二二二种种种种措措措措施施施施治治治治疗疗疗疗时时时时间间间间结结结结果果果果(2(2)三、自身前三、自身前-后对照试验后对照试验第40页/共75页41三、自身前三、自身前-后对照试验后对照试验 2 2、自身前、自身前-后对照研究的注意事项后对照研究的注意事项 （1 1）在试验的前、后两个阶段病例不需再行分层，）在试验的前、后两个阶段病例不需再行分层，但第一阶段与第二阶段的观察期或用药期必须相等。但第一阶段与第二阶段的观察期或用药期必须相等。（2 2）两阶段之间有洗脱期）两阶段之间有洗脱期(wash-out period)(wash-out period)，其时，其时间的长短或是否必要，应根据处理措施的效应与研间的长短或是否必要，应根据处理措施的效应与研究的目的而定。如果是药物疗效试验则与交叉试验究的目的而定。如果是药物疗效试验则与交叉试验的洗脱期确定方法一致，洗脱期应规定在药物的的洗脱期确定方法一致，洗脱期应规定在药物的5 5个半衰期以上。个半衰期以上。第41页/共75页42三、自身前三、自身前-后对照试验后对照试验 （四）适用范围 1.1.前前-后对照研究多应用于治疗性研究，比较两种不后对照研究多应用于治疗性研究，比较两种不同治疗方案的效果。在前同治疗方案的效果。在前-后对照研究中，通常有两个后对照研究中，通常有两个时间相等的治疗阶段，在前一个阶段内，可以使用一般时间相等的治疗阶段，在前一个阶段内，可以使用一般治疗措施（备择方案）或安慰剂，但不能不作处理而只治疗措施（备择方案）或安慰剂，但不能不作处理而只作临床观察；在后一阶段则应使用新的研究措施（主研作临床观察；在后一阶段则应使用新的研究措施（主研方案），治疗的时间应与前一阶段相同，等待前、后两方案），治疗的时间应与前一阶段相同，等待前、后两个阶段的试验结束时，才算完成了治疗性试验的全过程。个阶段的试验结束时，才算完成了治疗性试验的全过程。如受试者仅接受前、后两个阶段的一种治疗，则作退出如受试者仅接受前、后两个阶段的一种治疗，则作退出处理，不宜统计分析它的结果。处理，不宜统计分析它的结果。第42页/共75页43三、自身前三、自身前-后对照试验后对照试验 （四）适用范围 2.2.由于同病例前、后对照研究中，每个病例必须要经由于同病例前、后对照研究中，每个病例必须要经过两个阶段不同的两种处理措施，因此，这种病例必须过两个阶段不同的两种处理措施，因此，这种病例必须是慢性疾病，其病程较长，或是慢性复发性疾病，如风是慢性疾病，其病程较长，或是慢性复发性疾病，如风湿病、溃疡病、支气管哮喘、高血压等。湿病、溃疡病、支气管哮喘、高血压等。3.3.仅有一种治疗措施，观察治疗前后的效果，则不仅有一种治疗措施，观察治疗前后的效果，则不能称为同病例前能称为同病例前-后对照研究，例如服降压药后，观察后对照研究，例如服降压药后，观察治疗前后血压下降幅度，应属于描述性研究，而不要误治疗前后血压下降幅度，应属于描述性研究，而不要误认为是同病例前认为是同病例前-后对照研究。后对照研究。第43页/共75页44三、自身前三、自身前-后对照试验后对照试验 （五）主要优缺点（五）主要优缺点 1.1.优点：优点：每个受试者在整个研究过程中均有接受新疗法的机会每个受试者在整个研究过程中均有接受新疗法的机会 自身前自身前-后对照可消除个体间的差异而不需要分层，所需后对照可消除个体间的差异而不需要分层，所需样本量小，统计效率较高。样本量小，统计效率较高。同一受试对象先后接受两种处理措施，可消除自愿者偏差，同一受试对象先后接受两种处理措施，可消除自愿者偏差，有较好的代表性。有较好的代表性。诊断标准，研究措施可以标准化，结果判断有一致的衡量诊断标准，研究措施可以标准化，结果判断有一致的衡量标准。标准。可用双盲、随机方法安排第一阶段或第二阶段的处理措施，可用双盲、随机方法安排第一阶段或第二阶段的处理措施，这样更有助于效果的比较。这样更有助于效果的比较。第44页/共75页45三、自身前三、自身前-后对照试验后对照试验 （五）主要优缺点 2.缺点 自身前自身前-后对照如果两阶段相隔时间太久，病情轻重后对照如果两阶段相隔时间太久，病情轻重不可能完全一致，可能影响两个阶段起始点的可比性。不可能完全一致，可能影响两个阶段起始点的可比性。研究病种的选择范围受限，只能用于慢性复发性疾研究病种的选择范围受限，只能用于慢性复发性疾病。病。试验前试验前-后两个阶段，若干患者有不同的并发症时，后两个阶段，若干患者有不同的并发症时，会对结果产生负面影响。会对结果产生负面影响。前后两阶段间的洗脱期如果过长，可能使部分病人前后两阶段间的洗脱期如果过长，可能使部分病人的病情加重的病情加重。返回返回第45页/共75页46 (一一)概述概述 队列研究队列研究队列研究队列研究的论证强度较高，是一种有假设、无的论证强度较高，是一种有假设、无的论证强度较高，是一种有假设、无的论证强度较高，是一种有假设、无干预的一种前瞻性研究设计。队列研究是将一群干预的一种前瞻性研究设计。队列研究是将一群干预的一种前瞻性研究设计。队列研究是将一群干预的一种前瞻性研究设计。队列研究是将一群研究对象按是否暴露于某因素分成暴露组与非暴研究对象按是否暴露于某因素分成暴露组与非暴研究对象按是否暴露于某因素分成暴露组与非暴研究对象按是否暴露于某因素分成暴露组与非暴露组（对照组），随访适当长的时间，通过追踪露组（对照组），随访适当长的时间，通过追踪露组（对照组），随