医学专题一仿制药申请原料药杂质研究指导原则.ppt

药物杂质质控方法(fngf)与质量标准研究药物杂质质控方法药物杂质质控方法(fngf)(fngf)与与质量标准的研究质量标准的研究20112011年年2 2月月1第一页，共五十八页。一、药物标准研究的几个重要指导原则一、药物标准研究的几个重要指导原则二、化学二、化学(huxu)(huxu)药物中杂质控制及测定方法药物中杂质控制及测定方法三、药物杂质研究的基本思路三、药物杂质研究的基本思路主要主要(zhyo)(zhyo)内容内容2第二页，共五十八页。一、药物标准一、药物标准(biozhn)研究的几个重要指导原则研究的几个重要指导原则药品杂质分析指导原则药品杂质分析指导原则 原料药与药物制剂稳定性试验原料药与药物制剂稳定性试验(shyn)(shyn)指导原则指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则CHP2010年版二部附录年版二部附录(fl)XIX CCHP2010年版二部附录年版二部附录XIX FCHP2010年版二部附录年版二部附录XIX AICHICH：新原料药的杂质研究指导原则（简称新原料药的杂质研究指导原则（简称 Q3A(R)Q3A(R)）、新制剂的杂质研究）、新制剂的杂质研究指导原则（简称指导原则（简称 Q3B(R)Q3B(R)）FDAFDA：仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿）仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿）SFDASFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则 3第三页，共五十八页。SFDASFDA：化学药物杂质研究的技术：化学药物杂质研究的技术(jsh)(jsh)指导原则指导原则 药物标准研究的几个重要指导药物标准研究的几个重要指导(zhdo)原则原则特点特点(tdin)和指导思想：和指导思想：为杂质研究提供基本的思路和和方法，而不是对杂为杂质研究提供基本的思路和和方法，而不是对杂质研究作出硬性的机械要求。质研究作出硬性的机械要求。具有指导作用，具备先进性和前瞻性，方法学要具有指导作用，具备先进性和前瞻性，方法学要求尽量与国际发达国家和组织的指导原则一致。求尽量与国际发达国家和组织的指导原则一致。不完全照搬国外的指导原则，在充分考虑药品的安全不完全照搬国外的指导原则，在充分考虑药品的安全与质量可控前提下，以我国药品研发的实际情况为本与质量可控前提下，以我国药品研发的实际情况为本指导原则制订的基础。指导原则制订的基础。4第四页，共五十八页。SFDASFDA：化学药物杂质研究的技术：化学药物杂质研究的技术(jsh)(jsh)指导原则指导原则 药物标准研究的几个重要指导药物标准研究的几个重要指导(zhdo)原则原则内容设置内容设置(shzh)及考虑：及考虑：总体考虑：以总体考虑：以“创新药创新药”和和“仿制药仿制药”为切入点，为切入点，阐明杂质研究基本的思路和和方法，其它类型注册阐明杂质研究基本的思路和和方法，其它类型注册现象，依据创新程度和能否获取对照药物，参考上现象，依据创新程度和能否获取对照药物，参考上述研发思路。述研发思路。内容设置：明确杂质的含义和分类；提供杂质研究方内容设置：明确杂质的含义和分类；提供杂质研究方法的规范思路；如何有效控制杂质方法选择和限度法的规范思路；如何有效控制杂质方法选择和限度确定、优化制备工艺、确定有效期等。确定、优化制备工艺、确定有效期等。5第五页，共五十八页。杂质杂质(zzh)的合理控制的合理控制A.A.质控限度的考虑质控限度的考虑(kol)(kol)ICH Q3A(R)ICH Q3A(R)中推荐的中推荐的“质控限度质控限度”是根据原料药每日剂量来制订的。如果所制订的限度超是根据原料药每日剂量来制订的。如果所制订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的合理性依据。过该限度值，就必须提供所订限度的合理性依据。某些情况下，某些情况下，“质控限度质控限度”可调高或降低。比如，当有证可调高或降低。比如，当有证据表明某药物中的杂质与副作用相关，就很有必要降低该据表明某药物中的杂质与副作用相关，就很有必要降低该杂质限度。相反，如果杂质与安全性无多大关联，杂质限杂质限度。相反，如果杂质与安全性无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。度值可以设定高一些。FDAFDA会根据患者人群、药物分类及历史数据等因素考虑申会根据患者人群、药物分类及历史数据等因素考虑申请者对杂质限度的调整。请者对杂质限度的调整。药物标准研究的几个重要指导药物标准研究的几个重要指导(zhdo)原则原则6第六页，共五十八页。药物标准研究的几个药物标准研究的几个(j)重要指导原则重要指导原则7第七页，共五十八页。杂质杂质(zzh)的合理控制的合理控制B.B.杂质限度的研究方法杂质限度的研究方法 如果杂质水平超过了如果杂质水平超过了ICH Q3A(R)ICH Q3A(R)中推荐的中推荐的“质质控限度控限度”，可参考决策树可参考决策树来制订杂质的合理限来制订杂质的合理限度度。杂质限度研究应考虑诸多因素，包括患者人群、每杂质限度研究应考虑诸多因素，包括患者人群、每日剂量、给药途径和用药持续时间等。日剂量、给药途径和用药持续时间等。杂质限度研究可以用含有拟控制杂质的原料药，杂质限度研究可以用含有拟控制杂质的原料药，也可直接用分离出来的杂质进行。也可直接用分离出来的杂质进行。杂质限度研究可以采用杂质限度研究可以采用(ciyng)(ciyng)下面三种方法下面三种方法:药物标准药物标准(biozhn)研究的几个重要研究的几个重要指导原则指导原则8第八页，共五十八页。杂质的合理杂质的合理(hl)控制控制第一，对比分析法第一，对比分析法 仿制药仿制药（ANDAANDA）中原料药的杂质可采用相同的分析方法中原料药的杂质可采用相同的分析方法（如（如HPLCHPLC研究方法），与研究方法），与FDAFDA已批准的同品种进行对比研已批准的同品种进行对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产品参比产品（RLDRLD）。）。如果无法获得如果无法获得RLDRLD药物，也可与具有相同给药途径的药物药物，也可与具有相同给药途径的药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致）建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结果。进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结果。如果原料药杂质水平与如果原料药杂质水平与FDAFDA已批准的同品种的杂质水平已批准的同品种的杂质水平相当相当(xingdng)(xingdng)，那么可以认为该杂质得到合理控制。，那么可以认为该杂质得到合理控制。药物标准研究的几个重要药物标准研究的几个重要(zhngyo)指指导原则导原则9第九页，共五十八页。杂质杂质(zzh)的合理控制的合理控制第二，科学文献和主要代谢物法第二，科学文献和主要代谢物法如果如果(rgu)(rgu)已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证，那么已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证，那么该杂质的限度就无需进一步论证。该杂质的限度就无需进一步论证。如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物，通常如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物，通常也认为该杂质已得到合理控制。也认为该杂质已得到合理控制。第三，遗传毒性研究法第三，遗传毒性研究法考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一般考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采取的是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采取的方法。方法。这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药，也可这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药，也可以使用分离得到的杂质直接进行研究以使用分离得到的杂质直接进行研究。药物标准研究药物标准研究(ynji)的几个重要指导原则的几个重要指导原则10第十页，共五十八页。杂质的合理杂质的合理(hl)控制控制杂质合理控制的基本原则就是考虑其杂质合理控制的基本原则就是考虑其安全因素安全因素。如果。如果满足以下一点或几点要求，某杂质基本可认为得到合理满足以下一点或几点要求，某杂质基本可认为得到合理控制：控制：-当实测水平当实测水平(shupng)(shupng)和拟接受的杂质标准没有超过和拟接受的杂质标准没有超过FDAFDA已批同类药品的杂质水平已批同类药品的杂质水平(shupng)(shupng)-当杂质本身就是原料药的主要代谢物当杂质本身就是原料药的主要代谢物-当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证分论证-当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平的杂质水平药物标准研究的几个重要指导药物标准研究的几个重要指导(zhdo)原则原则11第十一页，共五十八页。FDA:FDA:对非专利药杂质研究考虑对非专利药杂质研究考虑(kol)(kol)要素要素从科学的角度透视从科学的角度透视ANDAsANDAs申请时原料药以及申请时原料药以及(yj)(yj)药物制剂的杂质。并在药物制剂的杂质。并在ANDAsANDAs申请时，为原料药申请时，为原料药以及药物制剂的杂质定性研究以及定量研究提以及药物制剂的杂质定性研究以及定量研究提供建议，也希望能为原料药以及药物制剂杂质供建议，也希望能为原料药以及药物制剂杂质标准的建立提供帮助。标准的建立提供帮助。非专利药物应按照参比产品目录（非专利药物应按照参比产品目录（RLDRLD）设计，）设计，并与创新药物或者被并与创新药物或者被FDAFDA批准的首家制剂治疗等效。批准的首家制剂治疗等效。药物标准研究的几个重要药物标准研究的几个重要(zhngyo)指导指导原则原则12第十二页，共五十八页。原料药原料药生产工艺变化生产工艺变化在原料药（在原料药（APIAPI）研发以及放大过程中，合成路）研发以及放大过程中，合成路线、起始原料和或中间体等均可能发生复杂线、起始原料和或中间体等均可能发生复杂的变化，由此影响了杂质谱。的变化，由此影响了杂质谱。如：变更最终结晶溶剂可能引入之前如：变更最终结晶溶剂可能引入之前(zhqin)(zhqin)产品中不产品中不存在的新杂质。存在的新杂质。药物标准研究的几个药物标准研究的几个(j)重要指导原则重要指导原则13第十三页，共五十八页。制剂制剂(zhj)处方前研究：评估活性成分、辅料，生产过程以及保处方前研究：评估活性成分、辅料，生产过程以及保存条件间的相容性存条件间的相容性考察不相容性考察不相容性-二元法二元法确认降解途径：文献调研结构类似化合物或者确认降解途径：文献调研结构类似化合物或者(huzh)(huzh)强制强制降解进行研究降解进行研究研发过程：考察工艺过程中热、光、氧化、湿，以及包装的研发过程：考察工艺过程中热、光、氧化、湿，以及包装的影响影响研究方法：稳定性研究，化学开发研究方法：稳定性研究，化学开发(kif)(kif)研究，常规批次研究，常规批次分析等。分析等。药物标准研究的几个重要指导原则药物标准研究的几个重要指导原则14第十四页，共五十八页。研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产物，以研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产物，以预测原料药中可能产生的杂质预测原料药中可能产生的杂质原料药质量标准是否纳入某个杂质原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑：考虑：-药物开发过程中各批次产品杂质谱药物开发过程中各批次产品杂质谱-用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱质量标准杂质目录应包括：质量标准杂质目录应包括：已知特定杂质结构可能已知，也可是未知已知特定杂质结构可能已知，也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质含量超过鉴定限度的特定未知杂质对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立过程中对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定性分析描述方所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定性分析描述方法法（如：未定性杂质（如：未定性杂质A A，结构未明确，相对保留，结构未明确，相对保留(boli)(boli)时间时间0.90.9）制剂制剂(zhj)药物标准药物标准(biozhn)研究的几个重要指导原则研究的几个重要指导原则15第十五页，共五十八页。制剂杂质制剂杂质(zzh)可接受的标准可接受的标准i.i.对比分析研究对比分析研究 RLD RLD，或者含有相同原料药，以及相同给药途，或者含有相同原料药，以及相同给药途径和特征的不同药物制剂（如片剂对胶囊）进行径和特征的不同药物制剂（如片剂对胶囊）进行研究研究ii.ii.科学文献以及主要科学文献以及主要(zhyo)(zhyo)代谢物质代谢物质 药典，其他文献药典，其他文献 如果杂质为主要代谢产物，通常认为可得到控如果杂质为主要代谢产物，通常认为可得到控制。制。iii.iii.毒性研究毒性研究药物标准研究的几个药物标准研究的几个(j)重要指导原重要指导原则则16第十六页，共五十八页。制剂制剂(zhj)杂质可接受的标准杂质可接受的标准原料药中杂质可接受限度不应高于质控水平原料药中杂质可接受限度不应高于质控水平(shupng)(shupng)。v该杂质如果纳入该杂质如果纳入USPUSP，限度不应高于药典限度。，限度不应高于药典限度。v如果杂质实测水平超过如果杂质实测水平超过USPUSP限值，需证实合理性。限值，需证实合理性。合理性得到证实，可以申请修订该杂质的限度。合理性得到证实，可以申请修订该杂质的限度。如果某原料药杂质的限度未纳入如果某原料药杂质的限度未纳入USPUSP，而该杂质能通过与，而该杂质能通过与FDAFDA批准上市批准上市的人用药物制剂进行比较得到确认，则重点在于需使该杂质限度与已的人用药物制剂进行比较得到确认，则重点在于需使该杂质限度与已批准人用药物制剂实际观测水批准人用药物制剂实际观测水 平保持一致。平保持一致。v在某情况下，杂质限度可能需要低于控制限度：在某情况下，杂质限度可能需要低于控制限度：如如代谢杂质的含量过高，可能严重影响其他一些质量属性，如药效；代谢杂质的含量过高，可能严重影响其他一些质量属性，如药效；在此情况下，需要将杂质可接受限度调低至控制限度以下。在此情况下，需要将杂质可接受限度调低至控制限度以下。药物标准研究的几个重要指导药物标准研究的几个重要指导(zhdo)原则原则17第十七页，共五十八页。非药典收载原料药以及药物制剂案例研究非药典收载原料药以及药物制剂案例研究ANDAANDA申请人需要提供潜在杂质的摘要，包括结构（如果已申请人需要提供潜在杂质的摘要，包括结构（如果已知），并解释其来源是降解产物和知），并解释其来源是降解产物和/或与工艺相关。或与工艺相关。鼓励提供杂质预计限度的支持性数据以及鼓励提供杂质预计限度的支持性数据以及合理性证明合理性证明。通。通常包括：常包括：1)1)对待上市非专利药物的批分析对待上市非专利药物的批分析2)2)基于基于RLDRLD分析和分析和/或文献信息的质控数据或文献信息的质控数据3)3)基于最大日剂量的适用鉴定限度和控制限度基于最大日剂量的适用鉴定限度和控制限度4)4)对于对于(duy)(duy)制剂，杂质是否为降解产物制剂，杂质是否为降解产物药物标准药物标准(biozhn)研究的几个重要研究的几个重要指导原则指导原则18第十八页，共五十八页。几个重要考虑要点非药典收载制剂几个重要考虑要点非药典收载制剂u非专利产品限度与非专利产品限度与RLDRLD杂质实际水平相当或更严格。杂质实际水平相当或更严格。u如果未知杂质在如果未知杂质在RLDRLD中存在（如：杂质中存在（如：杂质F F，相对保留时间，相对保留时间2.552.55），并且提供了结构比较的充分证据（如通过相同的保），并且提供了结构比较的充分证据（如通过相同的保留时间、留时间、MSMS，UVUV光谱等），该理论也可以延伸至未知结构的光谱等），该理论也可以延伸至未知结构的特定杂质。特定杂质。u某些情况下，已知杂质限度可超出原研药物的实际检某些情况下，已知杂质限度可超出原研药物的实际检测水平。特别是当已经有充分的质控数据时，例如杂质测水平。特别是当已经有充分的质控数据时，例如杂质是活性代谢产物（杂质是活性代谢产物（杂质A A）。）。u如果未能提供充分的质控数据，预期的限度通常不应超过如果未能提供充分的质控数据，预期的限度通常不应超过控制限度。控制限度。u对于药物制剂，仅需要对潜在的降解产物进行监控对于药物制剂，仅需要对潜在的降解产物进行监控(jin(jin kn)kn)，而无需对原料药工艺杂质进行监控，而无需对原料药工艺杂质进行监控(jin kn)(jin kn)。药物标准研究药物标准研究(ynji)的几个重要指导原则的几个重要指导原则19第十九页，共五十八页。几个重要考虑要点非药典收载制剂几个重要考虑要点非药典收载制剂u与未纳入药典品种类似，需提供潜在杂质的摘要。与未纳入药典品种类似，需提供潜在杂质的摘要。u可参照可参照USPUSP限度制定预期杂质限度，无需对限度制定预期杂质限度，无需对RLDRLD作进作进一步分析。一步分析。u需强调指出，如果某些特定杂质（如需强调指出，如果某些特定杂质（如RC1RC1）未能被）未能被USPUSP药物专论明确鉴别，必须通过其他药物专论明确鉴别，必须通过其他(qt)(qt)方法证实其限度。方法证实其限度。u需证明分析方法的有效性和适用性。需证明分析方法的有效性和适用性。虽然虽然USPUSP提供了某药物杂质监测的分析方法，仍需证实其适用性。提供了某药物杂质监测的分析方法，仍需证实其适用性。在某些情况下，如果方法学研究显示该法并不合在某些情况下，如果方法学研究显示该法并不合 适（如，缺少专适（如，缺少专属性），开发可接受的替代分析方法以监属性），开发可接受的替代分析方法以监 测原料药和药物制剂中测原料药和药物制剂中的杂质。的杂质。药物标准研究的几个重要药物标准研究的几个重要(zhngyo)指导原则指导原则20第二十页，共五十八页。二、化学药物二、化学药物(yow)中杂质控制及测定方中杂质控制及测定方法法1.1.杂质控制的方法杂质控制的方法(fngf)(fngf)2.2.杂质对照品的使用杂质对照品的使用3.3.药品质量标准中杂质的命名药品质量标准中杂质的命名4.4.复方制剂杂质控制复方制剂杂质控制21第二十一页，共五十八页。化学药物化学药物(yow)中杂质控制及测定方中杂质控制及测定方法法1.1.杂质控制杂质控制(kngzh)(kngzh)的方法的方法杂质的分类杂质的分类杂质的检测方法杂质的检测方法杂质限度杂质限度(xind)(xind)的确定的确定22第二十二页，共五十八页。杂质杂质(zzh)(zzh)的分类的分类化学药物化学药物(yow)中杂质控制及测定方法中杂质控制及测定方法l无机杂质无机杂质l残留溶剂残留溶剂(rngj)l有机杂质有机杂质v正常情况下不应存在的物质（不属于杂质）：正常情况下不应存在的物质（不属于杂质）：外源性污染物（如灰尘等）外源性污染物（如灰尘等）交叉污染物（清洁）交叉污染物（清洁）清洁剂清洁剂 人为差错混入人为差错混入 人为加入人为加入23第二十三页，共五十八页。杂质杂质(zzh)(zzh)的检测方的检测方法法化学化学(huxu)药物中杂质控制及测定药物中杂质控制及测定方法方法 一般的物理或化学方法一般的物理或化学方法 光谱法（光谱法（IR-晶型，核磁晶型，核磁-异构体）异构体）生物鉴定法生物鉴定法 色谱法色谱法专属、灵敏专属、灵敏(ln mn)、准确、简捷、准确、简捷挥发性差异、颜色差异、溶解性差异、酸碱性差异、挥发性差异、颜色差异、溶解性差异、酸碱性差异、与某试剂反应的差异、氧化还原性差异与某试剂反应的差异、氧化还原性差异24第二十四页，共五十八页。杂质杂质(zzh)的检测方法的检测方法化学药物化学药物(yow)中杂质控制及测定方中杂质控制及测定方法法 由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互验证相互验证 HPLC HPLC与与TLCTLC-HPLCHPLC与与CECE的互相补充，的互相补充，-反相反相HPLCHPLC系统与正相系统与正相HPLCHPLC系统系统-HPLCHPLC不同检测器结果的相互验证不同检测器结果的相互验证 单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用(ciyng)(ciyng)两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质。25第二十五页，共五十八页。杂质的定量杂质的定量(dngling)(dngling)方法方法 HPLC法法HPLCHPLC：专属、灵敏、准确、简捷：专属、灵敏、准确、简捷 峰面积归一法峰面积归一法-简便、快捷、重现（可产生较简便、快捷、重现（可产生较大误差）大误差）不加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法-可用于未知可用于未知杂质（有一定误差）杂质（有一定误差）加校正因子的主成分自身对照法加校正因子的主成分自身对照法-定量准确定量准确（已知杂质，定位（已知杂质，定位(dngwi)(dngwi)）杂质对照法杂质对照法-定位、定量准确（已知杂质，需用定位、定量准确（已知杂质，需用杂质对照品）杂质对照品）化学药物化学药物(yow)中杂质控制及测定方法中杂质控制及测定方法26第二十六页，共五十八页。化学化学(huxu)药物中杂质控制及测定方法药物中杂质控制及测定方法杂质杂质(zzh)限度的确定限度的确定 完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制在安全、合理的范围内，这个允许的范围就是在安全、合理的范围内，这个允许的范围就是杂质限度杂质限度(xind)通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度的基本原则是：的基本原则是：尽可能的低尽可能的低 行得通的低行得通的低27第二十七页，共五十八页。化学化学(huxu)药物中杂质控制及测定方法药物中杂质控制及测定方法杂质限度杂质限度(xind)的确定的确定l考虑的基本因素：考虑的基本因素：杂质的特性（毒性、生物活性）杂质的特性（毒性、生物活性）安全性实验和临床研究用样品的杂质情况安全性实验和临床研究用样品的杂质情况及其表现及其表现 药品本身药品本身(bnshn)(bnshn)的稳定性的稳定性 适当考虑大生产的可行性及批间的正常适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动（波动（GMPGMP控制）控制）检测方法的重现性检测方法的重现性28第二十八页，共五十八页。化学化学(huxu)药物中杂质控制及测定方法药物中杂质控制及测定方法杂质杂质(zzh)限度的确定限度的确定l考虑的基本因素：考虑的基本因素：杂质的特性（毒性、生物活性）杂质的特性（毒性、生物活性）安全性实验和临床研究用样品的杂质情况安全性实验和临床研究用样品的杂质情况及其表现及其表现 药品药品(yopn)(yopn)本身的稳定性本身的稳定性 适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动（GMPGMP控制）控制）检测方法的重现性检测方法的重现性29第二十九页，共五十八页。化学化学(huxu)药物中杂质控制及测定方药物中杂质控制及测定方法法杂质杂质(zzh)限度的确定限度的确定仿制已有国家标准的药品仿制已有国家标准的药品 在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究（首选原发厂效期内产品），分析其杂质的种类与含进行详细研究（首选原发厂效期内产品），分析其杂质的种类与含量，与量，与“在研产品在研产品”进行全面进行全面(qunmin)的质量对比的质量对比 如果杂质谱一致，根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或如果杂质谱一致，根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当提高标准。适当提高标准。如果杂质谱不一致，新杂质的含量高于规定的合理限度，或如果杂质谱不一致，新杂质的含量高于规定的合理限度，或“在研产品在研产品”的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值的的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值的两倍两倍应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的限度以内。定的限度以内。不能达到要求，则应做必要的安全性研究。不能达到要求，则应做必要的安全性研究。30第三十页，共五十八页。杂质杂质(zzh)研究的阶段性研究的阶段性 杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的始终。在杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的始终。在申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检测，根申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况，来证明临床研究用药品是安全据安全性研究用样品的杂质含量情况，来证明临床研究用药品是安全的。的。随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进(gijn)。创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合权创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合权衡，申报临床研究时，只能对杂质限度做一初步规定。衡，申报临床研究时，只能对杂质限度做一初步规定。如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出原有限如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出原有限度时，应根据表中规定来判断该杂质含量是否合理，如不合理，应度时，应根据表中规定来判断该杂质含量是否合理，如不合理，应考虑进一步的研究工作。考虑进一步的研究工作。化学药物化学药物(yow)中杂质控制及测定方中杂质控制及测定方法法31第三十一页，共五十八页。药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品的质药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品的质量可控与安全有效。量可控与安全有效。关注杂质检测方法的选择与验证。关注杂质检测方法的选择与验证。注意研究过程中所有批次样品（包括各种生产注意研究过程中所有批次样品（包括各种生产规模）中的杂质进行完整的记录，为制订杂质限规模）中的杂质进行完整的记录，为制订杂质限度提供重要的依据。度提供重要的依据。确定杂质限度时，要综合考虑杂质的安全性、生产的可确定杂质限度时，要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、合理性与产品的稳定性。确定仿制药品杂质限度时，行性、合理性与产品的稳定性。确定仿制药品杂质限度时，要注意与已上市要注意与已上市(shng sh)(shng sh)产品的质量对比研究，以充分保证产品的质量对比研究，以充分保证安全性。安全性。化学药物化学药物(yow)中杂质控制及测定方法中杂质控制及测定方法小小 结结32第三十二页，共五十八页。化学化学(huxu)药物中杂质控制及测定药物中杂质控制及测定方法方法2.2.杂质对照杂质对照(duzho)(duzho)品的使用品的使用研发研发(yn f)初期初期研发进行中研发进行中临床研究时的质量标准临床研究时的质量标准注册标准注册标准统一标准和药典标准统一标准和药典标准33第三十三页，共五十八页。化学药物化学药物(yow)中杂质控制及测定方中杂质控制及测定方法法2.2.杂质对照杂质对照(duzho)(duzho)品的使用品的使用 质量标准中，是否采用质量标准中，是否采用(ciyng)(ciyng)已知杂质对照品应慎重已知杂质对照品应慎重选择，并不是在标准中引入已知杂质对照品就意味着标选择，并不是在标准中引入已知杂质对照品就意味着标准质量的提高，在国家药品标准中引入杂质对照品应满准质量的提高，在国家药品标准中引入杂质对照品应满足下述条件之一：足下述条件之一：（1 1）色谱系统适用性试验需要）色谱系统适用性试验需要分离度需要。可弥补只规定理论板数的不足。分离度需要。可弥补只规定理论板数的不足。（2 2）该杂质与主成分的相对响应因子差异较大（超出）该杂质与主成分的相对响应因子差异较大（超出0.50.52.02.0）时，加校正因子自身对照法怕不够准确反映杂质）时，加校正因子自身对照法怕不够准确反映杂质的真实含量。特别是响应因子较小的杂质，怕低估其杂质含的真实含量。特别是响应因子较小的杂质，怕低估其杂质含量。量。34第三十四页，共五十八页。（3 3）该杂质的毒性较大）该杂质的毒性较大(jio d)(jio d)，需要专门严格，需要专门严格控制。控制。（4 4）杂质定位需要。）杂质定位需要。2.2.杂质杂质(zzh)(zzh)对照品的使用对照品的使用化学化学(huxu)药物中杂质控制及测定方法药物中杂质控制及测定方法研发初期研发初期研发进行中研发进行中临床研究时的质量标准临床研究时的质量标准注册标准注册标准统一标准和药典标准统一标准和药典标准3.3.药品质量标准中杂质的命名药品质量标准中杂质的命名35第三十五页，共五十八页。3.3.药品药品(yopn)质量标准中杂质的命名质量标准中杂质的命名化学药物中杂质化学药物中杂质(zzh)控制及测定方法控制及测定方法（1 1）通用名称）通用名称如果该杂质也是一个如果该杂质也是一个(y)(y)药物，可能已有药品通用名药物，可能已有药品通用名称，应直接采用该药品的通用名称。称，应直接采用该药品的通用名称。（2 2）化学名称）化学名称一般情况，杂质没有药品通用名称，但如果化学名称比一般情况，杂质没有药品通用名称，但如果化学名称比较简单，可根据较简单，可根据有机化学命名原有机化学命名原 则则直接采用化学直接采用化学名称。名称。（3 3）“某某杂质某某杂质A A、某某杂质、某某杂质B”B”的命名方式的命名方式36第三十六页，共五十八页。4.4.复方制剂杂质复方制剂杂质(zzh)(zzh)控制控制化学化学(huxu)药物中杂质控制及测定药物中杂质控制及测定方法方法（1 1）复方制剂杂质控制的主要难点）复方制剂杂质控制的主要难点 相对复杂、准确定量困难、更要使用杂质对照品相对复杂、准确定量困难、更要使用杂质对照品（2 2）复方制剂杂质控制的思考）复方制剂杂质控制的思考可以根据制剂的实际情况，可以根据制剂的实际情况，确定首要研究对象，然后采确定首要研究对象，然后采用适当的方法，分析确定相应杂质的来源，对杂质进行定用适当的方法，分析确定相应杂质的来源，对杂质进行定性研究和归属确定。性研究和归属确定。（3 3）质量标准中杂质控制的具体方法）质量标准中杂质控制的具体方法分离和检测分离和检测(jin c)方法的确定、杂质定量方法、方法学方法的确定、杂质定量方法、方法学验证、杂质限度的确定。验证、杂质限度的确定。37第三十七页，共五十八页。三、药物杂质三、药物杂质(zzh)研究的基本思路研究的基本思路目前杂质研究存在的主要问题目前杂质研究存在的主要问题(wnt)创新药杂质研究的思路创新药杂质研究的思路仿制药杂质研究的思路仿制药杂质研究的思路杂质研究的主要内容杂质研究的主要内容38第三十八页，共五十八页。目前杂质研究存在目前杂质研究存在(cnzi)的主要问题的主要问题据不完全统计，据不完全统计，CDECDE发补或退审的案例中涉及杂质发补或退审的案例中涉及杂质(zzh)(zzh)研究方研究方面的占到面的占到70.0%70.0%左右，而且与制备工艺、处方、质量研究与质量标左右，而且与制备工艺、处方、质量研究与质量标准、稳定性等药学研究方面相关联。准、稳定性等药学研究方面相关联。药物药物(yow)杂质研究的基本思路杂质研究的基本思路研究基础薄弱研究基础薄弱杂质来源不清杂质来源不清杂质的种类和数量不清，无法判断检查方法的全面性和可行性科学杂质的种类和数量不清，无法判断检查方法的全面性和可行性科学的杂质研究，不清楚杂质的来源、产生或引入过程、降解途径的杂质研究，不清楚杂质的来源、产生或引入过程、降解途径杂质检查方法缺乏针对性杂质检查方法缺乏针对性不知控制何种杂质以及为何控制，缺乏安全性数据的支持不知控制何种杂质以及为何控制，缺乏安全性数据的支持杂质检查结果难于评价杂质检查结果难于评价无法判断与被仿制药是否一致无法判断与被仿制药是否一致需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平。需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平。39第三十九页，共五十八页。创新药杂质创新药杂质(zzh)研究的思路研究的思路药物杂质药物杂质(zzh)研究的基本思路研究的基本思路v药学研究药学研究-杂质的预测杂质的预测,鉴定鉴定-分析方法的建立分析方法的建立-数据的积累数据的积累v安全性研究安全性研究-对毒理学和临床用样品中杂质毒性的评估对毒理学和临床用样品中杂质毒性的评估,为最终为最终产品中杂质限度的确定提供安全性依据产品中杂质限度的确定提供安全性依据(yj)(yj)特点特点:探索探索-完善完善-求证求证-提高提高 阶段性、多个循环、螺旋式上升阶段性、多个循环、螺旋式上升 由粗放到精细的过程由粗放到精细的过程40第四十页，共五十八页。药物药物(yow)杂质研究的基本思路杂质研究的基本思路创新药杂质研究创新药杂质研究(ynji)的思的思路路一般过程一般过程1)1)原料药合成工艺路线和制剂原料药合成工艺路线和制剂(zhj)(zhj)处方的研究和确定处方的研究和确定;2)2)根据合成路线分析杂质的类型根据合成路线分析杂质的类型,初步确定杂质的结构初步确定杂质的结构;3)3)建立分析方法建立分析方法,进行系统进行系统,规范的方法学验证规范的方法学验证;4)4)确定毒理学研究用样品的批次确定毒理学研究用样品的批次,进行毒理学研究进行毒理学研究;5)5)根据早期研究的结果确定初步的限度根据早期研究的结果确定初步的限度;6)6)确定临床研究用样品的批次确定临床研究用样品的批次,进行临床研究进行临床研究;41第四十一页，共五十八页。药物杂质药物杂质(zzh)研究的基本思路研究的基本思路7)7)临床研究期间临床研究期间,进一步优化工艺进一步优化工艺,减少杂质的量减少杂质的量;积累多批大规模样品的试验数据积累多批大规模样品的试验数据;对于高于鉴定对于高于鉴定(jindng)(jindng)限度的杂质进行结构确证限度的杂质进行结构确证;专注可能因杂质专注可能因杂质引发的不良反应引发的不良反应;8)8)综合药学综合药学,药理毒理和临床研究的结果制订合理的杂药理毒理和临床研究的结果制订合理的杂质限度质限度;完善质量标准完善质量标准;9)9)上市后上市后,如需要进行工艺变更如需要进行工艺变更,需对因工艺变更产生的需对因工艺变更产生的新杂质进行毒理学研究的桥接试验新杂质进行毒理学研究的桥接试验.创新药杂质创新药杂质(zzh)研究的思路研究的思路42第四十二页，共五十八页。药物杂质药物杂质(zzh)研究的基本思路研究的基本思路仿制药杂质仿制药杂质(zzh)研究的思研究的思路路安全性安全性信息文献信息文献参考已上市产品参考已上市产品(chnpn)(chnpn)的标准的标准药学杂质对比（种类、含量）药学杂质对比（种类、含量）安全性研究安全性研究 杂质限度不得超过被仿产品的限度杂质限度不得超过被仿产品的限度43第四十三页，共五十八页。药物药物(yow)杂质研究的基本思路杂质研究的基本思路仿制药杂质研究仿制药杂质研究(ynji)的思路的思路 特点特点:主要是采用桥接的研究思路主要是采用桥接的研究思路,通过质量一致性的确认，通过质量一致性的确认，桥接已上市药品的安全有效性结果（桥接已上市药品的安全有效性结果（与同类药比较可减与同类药比较可减少研发疏漏和复杂性）少研发疏漏和复杂性）-研究基础研究基础 ：拟仿产品的相关信息（质量标准、实测：拟仿产品的相关信息（质量标准、实测结果等为研究工作的重要参考）结果等为研究工作的重要参考）-研究目标研究目标 ：杂质：杂质(zzh)(zzh)水平不超过拟仿产品水平不超过拟仿产品 基本考虑：结合杂质研究指导原则要求、拟仿产品基本考虑：结合杂质研究指导原则要求、拟仿产品的信息开展研究