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会计学1药物化学课件药物化学课件中中枢枢神神经经系系统统交感神经交感神经副交感神经副交感神经运动神经运动神经外周神经系统外周神经系统第1页/共50页乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成 P58与受体结合与受体结合降解降解乙酰胆碱的作用：乙酰胆碱的作用：躯躯体体神神经经、交交感感神神经经节节前前神神经经元元和和全全部部副副交交感感神神经经的的化化学学递质递质。第2页/共50页问题：乙酰胆碱的特点问题：乙酰胆碱的特点有哪些？有哪些？n n作用迅猛，生理活性很高，专特性作用迅猛，生理活性很高，专特性不强。不强。n n脂溶性不大，不易透过血脑屏障。脂溶性不大，不易透过血脑屏障。n n极易被胆碱酯酶水解。极易被胆碱酯酶水解。第3页/共50页结构改造结构改造第4页/共50页 Ach结构分析结构分析:1 1、兼有乙酸酯和季铵结构，亲脂部分、兼有乙酸酯和季铵结构，亲脂部分、兼有乙酸酯和季铵结构，亲脂部分、兼有乙酸酯和季铵结构，亲脂部分小，易水合而溶于水，易水解。小，易水合而溶于水，易水解。小，易水合而溶于水，易水解。小，易水合而溶于水，易水解。2 2、酶（乙酰胆碱酯酶，、酶（乙酰胆碱酯酶，、酶（乙酰胆碱酯酶，、酶（乙酰胆碱酯酶，AchEAchE）的催化）的催化）的催化）的催化而水解。而水解。而水解。而水解。第5页/共50页提高稳定性提高稳定性:1 1、在酯的近旁引入、在酯的近旁引入、在酯的近旁引入、在酯的近旁引入甲基甲基甲基甲基，增加空间位阻。，增加空间位阻。，增加空间位阻。，增加空间位阻。2 2、以、以、以、以氨甲酸酯氨甲酸酯氨甲酸酯氨甲酸酯代替乙酸酯，通过氨基供代替乙酸酯，通过氨基供代替乙酸酯，通过氨基供代替乙酸酯，通过氨基供e e效应使酯羰基极性降低，以延缓水解。效应使酯羰基极性降低，以延缓水解。效应使酯羰基极性降低，以延缓水解。效应使酯羰基极性降低，以延缓水解。Ex:Ex:氯贝胆碱。氯贝胆碱。氯贝胆碱。氯贝胆碱。P59P59第6页/共50页一、拟胆碱药一、拟胆碱药(一一)胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂(二二)胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂1、可逆性胆碱酯酶抑制剂、可逆性胆碱酯酶抑制剂2、不可逆性胆碱酯酶抑制剂、不可逆性胆碱酯酶抑制剂 附附胆碱酯酶重活化剂胆碱酯酶重活化剂第7页/共50页二、抗胆碱药二、抗胆碱药(一一)M-受体拮抗剂受体拮抗剂(二二)N2-受体拮抗剂受体拮抗剂第8页/共50页第一节第一节 拟拟 胆胆 碱碱 药药 Cholinergic Drugs拟胆碱药拟胆碱药:一类具有与一类具有与 Ach相似作相似作 用的药物用的药物。胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂第9页/共50页氯化乙酰甲胆碱氯化乙酰甲胆碱空间位阻效应空间位阻效应一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂第10页/共50页氯化氨甲酰胆碱氯化氨甲酰胆碱P-P-共轭效应共轭效应第11页/共50页硝酸毛果芸香碱硝酸毛果芸香碱五元内酯环五元内酯环第12页/共50页氯贝胆碱氯贝胆碱 Bethanechol Chloride 结构和命名结构和命名()-()-氯化氯化N N，N N，N-N-三甲基三甲基-2-2-氨基氨基甲酰氧基甲酰氧基-1-1-丙胺丙胺 Cl-第13页/共50页结构特点结构特点稳定性稳定性稳定性稳定性 :1 1、P-P-共轭效应。共轭效应。共轭效应。共轭效应。2 2、-CH-CH3 3空间位阻效应。空间位阻效应。空间位阻效应。空间位阻效应。性性性性 状状状状:极易溶于水；水溶液稳定可高极易溶于水；水溶液稳定可高极易溶于水；水溶液稳定可高极易溶于水；水溶液稳定可高温消毒。温消毒。温消毒。温消毒。第14页/共50页氯贝胆碱的合成氯贝胆碱的合成 Cl-第15页/共50页二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 抑制抑制抑制抑制AChE AchAChE Ach集聚集聚集聚集聚 AchAch增增增增强、时间延长（拟胆碱作用）强、时间延长（拟胆碱作用）强、时间延长（拟胆碱作用）强、时间延长（拟胆碱作用）n n可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂 n n不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂第16页/共50页可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂 毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱 (Physostigmine)(Physostigmine)西非洲产毒扁豆中提取的一西非洲产毒扁豆中提取的一种生物碱种生物碱。第一个用于临床的抗。第一个用于临床的抗 AChE药物药物(依色林依色林)，用于眼科，用于眼科治疗青光眼治疗青光眼，因毒性大，因毒性大，已少用，已少用。第17页/共50页作用特点作用特点n n极易透过极易透过B-B-B。n n作用广泛，强烈且持久。作用广泛，强烈且持久。n n性质不稳定，毒性太大。性质不稳定，毒性太大。n n只用于治疗青光眼和中药只用于治疗青光眼和中药麻醉的催醒。麻醉的催醒。第18页/共50页结构分析结构分析1、分子中主要为亲脂性基团，脂溶、分子中主要为亲脂性基团，脂溶性较大，性较大，极易透过极易透过B-B-B。2、酯键酯键由氨基甲酸与酚形成，由氨基甲酸与酚形成，易易水解水解。水解后的氨基甲酸不稳定，。水解后的氨基甲酸不稳定，迅速分解成甲胺和迅速分解成甲胺和CO2。3、易被氧化易被氧化，发生自动氧化的活，发生自动氧化的活性相当于对氨基酚。性相当于对氨基酚。第19页/共50页毒扁豆碱的结构改造毒扁豆碱的结构改造n n芳胺代替芳胺代替三环结构三环结构n n引入季铵引入季铵离子离子n nN,N-二甲二甲基氨基甲基氨基甲酸酯酸酯溴新斯的明第20页/共50页溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide化学名化学名:溴化溴化-N，N，N-三甲基三甲基-3-(二甲二甲氨基氨基)甲酰氧基甲酰氧基苯铵苯铵第21页/共50页可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂作用特点：作用特点：n n水溶性好，性质稳定。水溶性好，性质稳定。水溶性好，性质稳定。水溶性好，性质稳定。n n不易透过不易透过不易透过不易透过B-B-BB-B-B。n n用于重症肌无力的治疗。用于重症肌无力的治疗。用于重症肌无力的治疗。用于重症肌无力的治疗。第22页/共50页溴新斯的明的合成溴新斯的明的合成第23页/共50页溴新斯的明的合成路线溴新斯的明的合成路线第24页/共50页酶中毒酶中毒不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂第25页/共50页不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂 DDVPDipterex 敌敌畏敌敌畏 敌百虫敌百虫第26页/共50页SarinTabunSoma不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂 沙林沙林 塔崩塔崩 梭曼梭曼第27页/共50页附附 胆碱酯酶重活化剂胆碱酯酶重活化剂 这是一些肟类衍生物，它具有亲这是一些肟类衍生物，它具有亲这是一些肟类衍生物，它具有亲这是一些肟类衍生物，它具有亲电的季铵基和亲核的肟基，可以迅电的季铵基和亲核的肟基，可以迅电的季铵基和亲核的肟基，可以迅电的季铵基和亲核的肟基，可以迅速地将中毒酶上的磷酰基解脱下来，速地将中毒酶上的磷酰基解脱下来，速地将中毒酶上的磷酰基解脱下来，速地将中毒酶上的磷酰基解脱下来，恢复酶的活性。恢复酶的活性。恢复酶的活性。恢复酶的活性。解磷定解磷定第28页/共50页第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药Anticholinergic Drugn n乙酰胆碱的作用乙酰胆碱的作用乙酰胆碱的作用乙酰胆碱的作用 躯体神经、交感神经节前神经元和全躯体神经、交感神经节前神经元和全躯体神经、交感神经节前神经元和全躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。部副交感神经的化学递质。部副交感神经的化学递质。部副交感神经的化学递质。n n胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。的病理状态。的病理状态。的病理状态。第29页/共50页药物作用药物作用 能与胆碱受体结合而不产能与胆碱受体结合而不产生拟胆碱作用，却妨碍生拟胆碱作用，却妨碍ch或拟胆碱药与胆碱受体的结或拟胆碱药与胆碱受体的结合，从而拮抗合，从而拮抗Ach或拟胆碱药或拟胆碱药作用的药物。作用的药物。第30页/共50页一、茄科生物碱类一、茄科生物碱类M胆碱胆碱受体拮抗剂受体拮抗剂 来自茄科植物颠茄、来自茄科植物颠茄、茛菪、曼陀罗中的一类生物茛菪、曼陀罗中的一类生物碱。碱。第31页/共50页硫酸阿托品硫酸阿托品n n-（羟甲基）苯乙酸（羟甲基）苯乙酸-8-氮杂双氮杂双环环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水辛酯硫酸盐一水合物合物12345678第32页/共50页阿托品阿托品(atropine)n n天然存在于植物中为天然存在于植物中为左旋左旋茛菪碱茛菪碱，作用强，毒性大，在，作用强，毒性大，在提取过程中受热，即转为消旋提取过程中受热，即转为消旋体阿托品。体阿托品。第33页/共50页理化性质理化性质理化性质理化性质1 1、酯键，碱性条件下易水解。、酯键，碱性条件下易水解。、酯键，碱性条件下易水解。、酯键，碱性条件下易水解。2 2、阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞变红。、阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞变红。、阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞变红。、阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞变红。3 3、VitaliVitali显色反应显色反应显色反应显色反应(莨菪酸特有反应莨菪酸特有反应莨菪酸特有反应莨菪酸特有反应)P66)P66。4 4、与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物莨菪酸被氧、与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物莨菪酸被氧、与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物莨菪酸被氧、与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物莨菪酸被氧化成苯甲醛化成苯甲醛化成苯甲醛化成苯甲醛(苦杏仁异臭苦杏仁异臭苦杏仁异臭苦杏仁异臭)。5 5、可与多数生物碱显色、可与多数生物碱显色、可与多数生物碱显色、可与多数生物碱显色 剂及沉淀剂反应。剂及沉淀剂反应。剂及沉淀剂反应。剂及沉淀剂反应。第34页/共50页n n作用作用作用作用 散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏绞痛，有机磷中毒等。绞痛，有机磷中毒等。绞痛，有机磷中毒等。绞痛，有机磷中毒等。n nAtropine的结构改造的结构改造 结结构构与与中中枢枢作作用用（成成季季铵盐）铵盐）第35页/共50页二、合成二、合成M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂溴丙胺太林溴丙胺太林溴丙胺太林溴丙胺太林 Propantheline BromidePropantheline Bromide 是从是从是从是从AtropineAtropine结构改造发展的抗胆碱结构改造发展的抗胆碱结构改造发展的抗胆碱结构改造发展的抗胆碱药之一。药之一。药之一。药之一。第36页/共50页 作用作用 较强的外周抗较强的外周抗较强的外周抗较强的外周抗M M M M胆碱作用，及弱的胆碱作用，及弱的胆碱作用，及弱的胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。神经节阻断作用。神经节阻断作用。神经节阻断作用。对胃肠道平滑肌有选择性。对胃肠道平滑肌有选择性。对胃肠道平滑肌有选择性。对胃肠道平滑肌有选择性。第37页/共50页M受体拮抗剂受体拮抗剂构效关系构效关系1、R1 1、R2 2为为较较大大的的疏疏水水性性基基团团，如如环烃、杂环等。环烃、杂环等。2、R3 3多多为为H、OH、CH2 2OH等等，与与受体形成氢键。受体形成氢键。3、多数、多数X为酯键，但不是必须。为酯键，但不是必须。4、N为为季季铵铵盐盐或或叔叔胺胺，与与受受体体负负离离子部位结合。子部位结合。5、n在在24之间，之间，n=2最佳。最佳。第38页/共50页三三、N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 n n神经节神经节神经节神经节NN1 1受体阻断剂（心血管药物）受体阻断剂（心血管药物）受体阻断剂（心血管药物）受体阻断剂（心血管药物）。n n神经肌肉接头处神经肌肉接头处神经肌肉接头处神经肌肉接头处NN2 2受体阻断剂（受体阻断剂（受体阻断剂（受体阻断剂（肌肌肌肌松药松药松药松药）。）。）。）。第39页/共50页右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱 n n生物碱类肌松药生物碱类肌松药生物碱类肌松药生物碱类肌松药 最早应用于临床的肌松药是从南最早应用于临床的肌松药是从南最早应用于临床的肌松药是从南最早应用于临床的肌松药是从南美洲产防己科植物中提出的有效成分美洲产防己科植物中提出的有效成分美洲产防己科植物中提出的有效成分美洲产防己科植物中提出的有效成分右旋氯化筒箭毒碱右旋氯化筒箭毒碱右旋氯化筒箭毒碱右旋氯化筒箭毒碱，为箭毒，为箭毒，为箭毒，为箭毒 (Curare)(Curare)的主要成份。的主要成份。的主要成份。的主要成份。19351935年分离得到。年分离得到。年分离得到。年分离得到。第40页/共50页右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱(d-Trbocurarine chloride)H H55H H2 2O O结构特点结构特点：双季铵结构双季铵结构第41页/共50页n n作作作作用用用用特特特特点点点点：非非非非去去去去极极极极化化化化型型型型肌肌肌肌松松松松药药药药，作作作作用用用用较较较较强强强强，注注注注射射射射液液液液用用用用于于于于腹腹腹腹部部部部外外外外科科科科手手手手术术术术，须做好急救准备。须做好急救准备。须做好急救准备。须做好急救准备。n n结构改造结构改造结构改造结构改造 苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵n nSoft Drug Soft Drug 软药的优点软药的优点软药的优点软药的优点:解决了神经肌肉阻断剂应用中解决了神经肌肉阻断剂应用中解决了神经肌肉阻断剂应用中解决了神经肌肉阻断剂应用中的蓄积中毒的蓄积中毒的蓄积中毒的蓄积中毒 。第42页/共50页结构改造方向结构改造方向:1、分子中具有、分子中具有双季铵结构双季铵结构。2、双季铵结构中，两个、双季铵结构中，两个 季铵季铵N相隔相隔10-12原子。原子。3、季铵、季铵N的的 位引入吸位引入吸e基团后，基团后，药物代谢产物无活性，避免了药物代谢产物无活性，避免了蓄积中毒。蓄积中毒。第43页/共50页碘化十甲季铵碘化十甲季铵(Decamethonium Iodide)第44页/共50页氯化琥珀酰胆碱氯化琥珀酰胆碱(司可林司可林)(Scoline)第45页/共50页溴化六甲季铵溴化六甲季铵(Hexamethonium Bromide)NN1 1-受体阻断剂，治疗高血压。受体阻断剂，治疗高血压。受体阻断剂，治疗高血压。受体阻断剂，治疗高血压。第46页/共50页溴己氨胆碱溴己氨胆碱(Hexacarbacholine bromide)当当当当n12n12时，箭毒样作用减弱。时，箭毒样作用减弱。时，箭毒样作用减弱。时，箭毒样作用减弱。第47页/共50页泮库溴胺泮库溴胺(双季松龙双季松龙)(Pancuronium bromide)n n双季铵结构双季铵结构n n雄甾烷母核雄甾烷母核肌松作用强肌松作用强 与常用麻醉药同用不会与常用麻醉药同用不会发生沉淀发生沉淀第48页/共50页课堂小结课堂小结1、掌握拟胆碱药、掌握拟胆碱药(胆碱受体激动剂氯贝胆碱受体激动剂氯贝胆碱；胆碱；AChE抑制剂溴新斯的明抑制剂溴新斯的明)的结构的结构特点及性质，了解其合成。特点及性质，了解其合成。2、熟悉抗胆碱药、熟悉抗胆碱药(阿托品、右旋氯筒箭阿托品、右旋氯筒箭毒碱、泮库溴铵毒碱、泮库溴铵)结构特点及性质。结构特点及性质。3、了解本类药物构效关系及发展近况。、了解本类药物构效关系及发展近况。第49页/共50页