药物化学药学导论.pptx

会计学1药物化学药学导论药物化学药学导论第一节第一节第一节第一节 药物化学的性质和任务药物化学的性质和任务药物化学的性质和任务药物化学的性质和任务 一、药物化学的性质一、药物化学的性质一、药物化学的性质一、药物化学的性质 药物：指对失调的机体呈现有益作用的化学物质，有预防、诊药物：指对失调的机体呈现有益作用的化学物质，有预防、诊断、缓解和治疗疾病的作用。断、缓解和治疗疾病的作用。二、药物化学的任务二、药物化学的任务二、药物化学的任务二、药物化学的任务 1 1、研究药物的化学结构与理化性质间的定性、定量关系、研究药物的化学结构与理化性质间的定性、定量关系 2 2、研究药物的化学结构和性质与机体组织、细胞间的相互作用、研究药物的化学结构和性质与机体组织、细胞间的相互作用的关系的关系 3 3、研究药物的最佳制备方法、研究药物的最佳制备方法 4 4、研究开发安全、有效的新药、研究开发安全、有效的新药第1页/共64页第二节第二节 药物的化学结构与药效关系药物的化学结构与药效关系 构效关系是指药物的化学结构与生物活性（包括药理与毒理作用）之间的关系。药物同机体的某些部位发生作用而产生生物活性，从根本上说可以认为是药物小分子同机体内生物大分子（受体）之间的相互作用而引发的。根据药物在分子水平上的作用方式，可将药物分为两大类：1、结构非特异性药物结构非特异性药物：产生某种药效与药物化学结构类型的关系较少，如有全身麻醉药，这类药物化学结构差异很大，主要受其理化性质影响。2、结构特异性药物结构特异性药物：其药效与结构中特点的结构片段密切相关联的，并与体内特点受体结合产生作用，大部分药物属于这种类型第2页/共64页一、决定药物药效的主要因素一、决定药物药效的主要因素一、决定药物药效的主要因素一、决定药物药效的主要因素1 1、药物必须以一定的浓度达到作用部位才能产生应有药物必须以一定的浓度达到作用部位才能产生应有的药效。这一因素与药物在体内的吸收、分布、排的药效。这一因素与药物在体内的吸收、分布、排泄等多个过程相关。泄等多个过程相关。2 2、在作用部位，药物与受体相互作用，形成复合物，、在作用部位，药物与受体相互作用，形成复合物，可以引发、改变或阻断一系列相互依赖的生理、生可以引发、改变或阻断一系列相互依赖的生理、生化过程，从而发挥治疗作用。这一因素依赖于药物化过程，从而发挥治疗作用。这一因素依赖于药物特点的化学结构，以及它与受体的空间互补性和结特点的化学结构，以及它与受体的空间互补性和结合点的化学键合性。合点的化学键合性。第3页/共64页二、药物理化性质对药效的影响二、药物理化性质对药效的影响二、药物理化性质对药效的影响二、药物理化性质对药效的影响理化性质对结构非特异性药物的活性影响起主理化性质对结构非特异性药物的活性影响起主导地位，对结构特异性药物也因影响其到达作用部导地位，对结构特异性药物也因影响其到达作用部位的能力而影响其活性。理化性质主要影响药物的位的能力而影响其活性。理化性质主要影响药物的转运和代谢。是决定药物作用部位浓度药效主要因转运和代谢。是决定药物作用部位浓度药效主要因素之一。理化性质：溶解度、分配系数、解离度、素之一。理化性质：溶解度、分配系数、解离度、分子极性、表面化学等。其中主要的有：分子极性、表面化学等。其中主要的有：1 1）溶解溶解溶解溶解度、脂度、脂度、脂度、脂/水分配系数水分配系数水分配系数水分配系数；2 2）解离度解离度解离度解离度。第4页/共64页1.1.溶解度、脂水分配系数对药效的影响溶解度、脂水分配系数对药效的影响溶解度、脂水分配系数对药效的影响溶解度、脂水分配系数对药效的影响药药药药 物物物物 一定的水溶性一定的水溶性一定的水溶性一定的水溶性 一定的脂溶性一定的脂溶性一定的脂溶性一定的脂溶性 （亲水性）（亲水性）（亲水性）（亲水性）（亲脂性）（亲脂性）（亲脂性）（亲脂性）扩散转运扩散转运扩散转运扩散转运 通过脂质生物膜通过脂质生物膜通过脂质生物膜通过脂质生物膜 血液或体液血液或体液血液或体液血液或体液 进入细胞内进入细胞内进入细胞内进入细胞内（至作用部位）（至作用部位）（至作用部位）（至作用部位）第5页/共64页 2.2.解离度对药物的影响解离度对药物的影响解离度对药物的影响解离度对药物的影响有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，以离子型和分子型混存以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。于体液中且存在动态平衡。药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离成离子，以离子型起作用。药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离成离子，以离子型起作用。穿过生物膜需要脂溶性的穿过生物膜需要脂溶性的分子型分子型。与受体结合、相互作用需要与受体结合、相互作用需要离子型离子型。吸收、分布和保持有效浓度，需吸收、分布和保持有效浓度，需混合型混合型。第6页/共64页三、药物的基本结构对药效的影响三、药物的基本结构对药效的影响三、药物的基本结构对药效的影响三、药物的基本结构对药效的影响 在药物构效关系研究中，将具有相同药理作用药在药物构效关系研究中，将具有相同药理作用药物的化学结构中相同或相似的部分称为相应类型药物的化学结构中相同或相似的部分称为相应类型药物的基本结构，即物的基本结构，即药物药效结构药物药效结构。药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性，药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性，是结构特异性药物与受体相互作用，形成复合物而是结构特异性药物与受体相互作用，形成复合物而发生药效的必要结构。根据药物的基本结构在非基发生药效的必要结构。根据药物的基本结构在非基本结构部分加以变化，以保证该药衍生物保持原有本结构部分加以变化，以保证该药衍生物保持原有的药物作用，又具有特点的新药。的药物作用，又具有特点的新药。第7页/共64页四、药物的电子密度分布对药效的影响四、药物的电子密度分布对药效的影响四、药物的电子密度分布对药效的影响四、药物的电子密度分布对药效的影响 蛋白质为主要组成的受体生物大分子是由多种氨基酸经肽键结合而成，从立体结构来看，其电子密度分布是不均匀的，当药物分子中的电子密度分布相反地适合其特定受体蛋白分子的电荷分布时，将有利于产生电荷间的相互吸引而靠近，相互结合形成复合物，产生药效。第8页/共64页五、药物的立体结构对药效的影响五、药物的立体结构对药效的影响五、药物的立体结构对药效的影响五、药物的立体结构对药效的影响 药物的立体结构，即药物分子的特定原子间的药物的立体结构，即药物分子的特定原子间的距离、手性中心以及取代空间的排列。它的变化距离、手性中心以及取代空间的排列。它的变化将直接影响药物与生物大分子间在结构上的互补将直接影响药物与生物大分子间在结构上的互补性和复合物的形成，从而影响药物的疗效。性和复合物的形成，从而影响药物的疗效。第9页/共64页六、药物的定量构效关系六、药物的定量构效关系定量构效关系的建立定量构效关系的建立(QSAR)QSAR)将药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行了定量的表达和描述。将药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行了定量的表达和描述。多组分药物的化学组成与其生物活性之间也会存在着定量相关关系，可以用多组分药物的化学组成与其生物活性之间也会存在着定量相关关系，可以用数学方法加以研究、表达和描述。数学方法加以研究、表达和描述。第10页/共64页n n定量构效关系所使用的参数定量构效关系所使用的参数定量构效关系所使用的参数定量构效关系所使用的参数生物活性参数：半数有效量（生物活性参数：半数有效量（EDED5050）、半数致死量（）、半数致死量（LDLD5050）、半数抑制浓度）、半数抑制浓度（LCLC5050）；）；结构参数：电性参数，结构参数：电性参数，HammettHammett常数（常数（）、）、TaftTaft常数（常数（*）、解离常数（）、解离常数（pKpKa a）；）；疏水性参数：脂水分配系数（疏水性参数：脂水分配系数（PP）、疏水性常数（）、疏水性常数（）立体参数：立体参数（立体参数：立体参数（EsEs）、分子折射率（）、分子折射率（MRMR）、）、VerloopVerloop多维立体参数。多维立体参数。第11页/共64页第三节第三节第三节第三节 药物的转运代谢与药效关系药物的转运代谢与药效关系药物的转运代谢与药效关系药物的转运代谢与药效关系 药物的体内过程一般分为药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排泄吸收、分布、代谢和排泄。吸收、分布和排泄统。吸收、分布和排泄统称为转运。称为转运。药效产生依赖于吸收和分布；代谢和排泄则控制了药物的作用过药效产生依赖于吸收和分布；代谢和排泄则控制了药物的作用过程和持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化性质密切相关程和持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化性质密切相关第12页/共64页一、药物吸收一、药物吸收一、药物吸收一、药物吸收药物吸收除受许多生理因素影响外，其化学结构、药物吸收除受许多生理因素影响外，其化学结构、酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等均有显著影响。均有显著影响。1.1.胃肠道吸收胃肠道吸收胃肠道吸收胃肠道吸收 胃的胃的pHpH值为值为1 133，小肠，小肠5 577，大肠，大肠7 788。药物的吸收与其解离度。药物的吸收与其解离度和脂水分配系数有关。和脂水分配系数有关。2.2.口腔和舌下吸收口腔和舌下吸收口腔和舌下吸收口腔和舌下吸收pH89pH89时易吸收，碱类吸收随时易吸收，碱类吸收随pHpH增大而增加；长链脂肪酸类随增大而增加；长链脂肪酸类随pHpH增大而减少，又随烃链长度的增加而增加增大而减少，又随烃链长度的增加而增加(与脂溶性的增加相平与脂溶性的增加相平行行)。第13页/共64页3.3.呼吸道吸收呼吸道吸收呼吸道吸收呼吸道吸收脂溶性药物易从鼻粘膜吸收，挥发性药物易透过肺泡脂溶性药物易从鼻粘膜吸收，挥发性药物易透过肺泡膜进入血液。固体和液体药物可制成气溶胶。膜进入血液。固体和液体药物可制成气溶胶。4.4.皮肤吸收皮肤吸收皮肤吸收皮肤吸收脂溶性药物易通过表皮角质层和脂蛋白，为被动扩散，脂溶性药物易通过表皮角质层和脂蛋白，为被动扩散，无选择性；亲水性药物易通过毛囊和汗腺无选择性；亲水性药物易通过毛囊和汗腺(面积太小面积太小)。第14页/共64页 二、药物分布二、药物分布二、药物分布二、药物分布给药后药物随血流可逆转运于身体各组织，称为分布。给药后药物随血流可逆转运于身体各组织，称为分布。1.1.血液循环和药物分布血液循环和药物分布血液循环和药物分布血液循环和药物分布 血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中心环节。许多脂溶性、未电离药物很易经细胞膜透入血中心环节。许多脂溶性、未电离药物很易经细胞膜透入血细胞。细胞。2.2.蛋白结合和药物分布蛋白结合和药物分布蛋白结合和药物分布蛋白结合和药物分布 与蛋白结合是影响分布、代谢和排泄的重要因素。与血浆蛋与蛋白结合是影响分布、代谢和排泄的重要因素。与血浆蛋白结合后，分子增大，不能通过生物膜，而留在血液中。白结合后，分子增大，不能通过生物膜，而留在血液中。结合药物不能直接进行代谢转化，可减慢代谢和排泄。结合药物不能直接进行代谢转化，可减慢代谢和排泄。第15页/共64页3.3.脂质和脂肪中的分布脂质和脂肪中的分布脂质和脂肪中的分布脂质和脂肪中的分布 磷脂及脂肪组织约占体重的磷脂及脂肪组织约占体重的1/441/44和和1/71/7。高脂溶性中。高脂溶性中性化合物、含强负电性取代基性化合物、含强负电性取代基(氧、氮、硫、卤素氧、氮、硫、卤素)而产而产生键偶极的化合物，均能在脂质和脂肪中分布。生键偶极的化合物，均能在脂质和脂肪中分布。4.4.血脑屏障、胎盘屏障和药物分布血脑屏障、胎盘屏障和药物分布血脑屏障、胎盘屏障和药物分布血脑屏障、胎盘屏障和药物分布 血浆和脑脊液血浆和脑脊液pHpH相差很小，脂溶性物质在屏障两侧相差很小，脂溶性物质在屏障两侧可迅速达到同样浓度。新生儿因发育不全，需注意。胎可迅速达到同样浓度。新生儿因发育不全，需注意。胎盘仅对高分子化合物起屏障作用。盘仅对高分子化合物起屏障作用。第16页/共64页三、代谢三、代谢三、代谢三、代谢药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催物主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化。化而进行化学变化。药物代谢常分为两相：药物代谢常分为两相：一相代谢：为生物转化反应一相代谢：为生物转化反应(biotransformationreaction)(biotransformationreaction)，包，包括氧化、还原、水解等反应。括氧化、还原、水解等反应。二相代谢：为结合反应二相代谢：为结合反应(conjugationreaction)(conjugationreaction)，系和内源性，系和内源性物质相结合的反应。物质相结合的反应。第17页/共64页 四、药物排泄四、药物排泄四、药物排泄四、药物排泄药物及其代谢物主要由肾随尿排泄。高极性或高药物及其代谢物主要由肾随尿排泄。高极性或高电离的药物分子通常以原型由尿排出。未被代谢的脂电离的药物分子通常以原型由尿排出。未被代谢的脂溶性药物可由肾小管膜再吸收入血。和蛋白结合的药溶性药物可由肾小管膜再吸收入血。和蛋白结合的药物不能通过肾小球膜而保留在血中。药物排泄有竞争物不能通过肾小球膜而保留在血中。药物排泄有竞争性。性。药物又可经胆汁、肺、唾液、汗和乳汁等排出，药物又可经胆汁、肺、唾液、汗和乳汁等排出，其中又以胆汁排泄为主。有些药物结合物随胆汁至小其中又以胆汁排泄为主。有些药物结合物随胆汁至小肠，可被肠道菌丛的酶分解，又被小肠吸收回肝，称肠，可被肠道菌丛的酶分解，又被小肠吸收回肝，称为肠肝循环。为肠肝循环。第18页/共64页第四节第四节第四节第四节 有机药物的化学结构修饰有机药物的化学结构修饰有机药物的化学结构修饰有机药物的化学结构修饰利用各种化学原理，进行化学结构改造，以获得新药的方法。利用各种化学原理，进行化学结构改造，以获得新药的方法。母体药物（母体药物（ParentDrug)ParentDrug)：修饰前的药物：修饰前的药物前体药物前体药物(Prodrug)Prodrug)：经过化学结构修饰后的化合物：经过化学结构修饰后的化合物第19页/共64页一、有机药物化学结构修饰的目的一、有机药物化学结构修饰的目的一、有机药物化学结构修饰的目的一、有机药物化学结构修饰的目的n n改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度度n n改善药物理化性质和不良嗅味改善药物理化性质和不良嗅味n n有利于药物与受体回酶的相互作用有利于药物与受体回酶的相互作用n n提高药物疗效，降低毒副作用，适应制剂要提高药物疗效，降低毒副作用，适应制剂要求，方便临床应用求，方便临床应用第20页/共64页具体可表现在以下：具体可表现在以下：具体可表现在以下：具体可表现在以下：uu通过结构修饰，使药物在特定部位发生作用通过结构修饰，使药物在特定部位发生作用uu结构修饰使药物的稳定性增强结构修饰使药物的稳定性增强uu通过结构修饰，改善药物的溶解性能通过结构修饰，改善药物的溶解性能uu通过结构修饰调整药物的脂水分配系数通过结构修饰调整药物的脂水分配系数uu通过药物的结构修饰，延长药物的作用时间，通过药物的结构修饰，延长药物的作用时间，降低药物的毒副作用和消除药物的不良嗅味，降低药物的毒副作用和消除药物的不良嗅味，还可达到发挥药物的配伍作用的目的还可达到发挥药物的配伍作用的目的第21页/共64页二、常见的有机药物化学结构修饰方法二、常见的有机药物化学结构修饰方法二、常见的有机药物化学结构修饰方法二、常见的有机药物化学结构修饰方法1 1、药物的成盐修饰、药物的成盐修饰、药物的成盐修饰、药物的成盐修饰uu酸性较强的具羧基药物多做成钾、钠或钙盐类酸性较强的具羧基药物多做成钾、钠或钙盐类uu具有酰亚胺基和酰脲基一般做成钠类具有酰亚胺基和酰脲基一般做成钠类uu具有磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基的药物做成碱金属具有磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基的药物做成碱金属盐类盐类uu弱酸性的酚羟基做成酚钠盐类弱酸性的酚羟基做成酚钠盐类uu连烯二醇基团做成钠盐类连烯二醇基团做成钠盐类uu脂肪胺基、氮杂环、肼基或胍基的碱性药物可做成盐酸脂肪胺基、氮杂环、肼基或胍基的碱性药物可做成盐酸盐、硫酸盐类、有机酸盐类盐、硫酸盐类、有机酸盐类第22页/共64页uu应具有较好的药理作用应具有较好的药理作用uu修饰后生成的盐类药物应有适宜的修饰后生成的盐类药物应有适宜的pHpHuu具有良好的溶解性具有良好的溶解性uu具有较低的吸潮性和较高的稳定性具有较低的吸潮性和较高的稳定性uu成盐试剂应具有来源广泛成盐试剂应具有来源广泛,价格低廉价格低廉,生成的盐容生成的盐容易结晶易结晶,收率高的特点收率高的特点成盐修饰一般原则成盐修饰一般原则第23页/共64页2 2、药物的成酯修饰、药物的成酯修饰、药物的成酯修饰、药物的成酯修饰uu羧基修饰有甲醇、乙醇酯或酚酯等。羧基修饰有甲醇、乙醇酯或酚酯等。uu羟基修饰有磷酸、硫酸等无机酸酯，甲酸、乙酸等脂肪酸酯、羟基修饰有磷酸、硫酸等无机酸酯，甲酸、乙酸等脂肪酸酯、丁二酸、邻苯二甲酸等二羧酸单酯和苯甲酸，对乙酰氨基苯丁二酸、邻苯二甲酸等二羧酸单酯和苯甲酸，对乙酰氨基苯甲酸甲酸,磺酸苯甲酸酯等。磺酸苯甲酸酯等。3 3、药物的成酰胺修饰、药物的成酰胺修饰、药物的成酰胺修饰、药物的成酰胺修饰含有羧基或氨基的药物修饰成酰胺，有助于改善药物的含有羧基或氨基的药物修饰成酰胺，有助于改善药物的溶解性能，降低药物刺激性等毒副作用，以适应制剂和临产溶解性能，降低药物刺激性等毒副作用，以适应制剂和临产用药的要求。用药的要求。4 4、药物的其他修饰、药物的其他修饰、药物的其他修饰、药物的其他修饰第24页/共64页第五节第五节第五节第五节 常见有机药物类型常见有机药物类型常见有机药物类型常见有机药物类型各类常见有机药物的熟悉与掌握各类常见有机药物的熟悉与掌握,是药物化学学习是药物化学学习的重要内容。常见的有机药物主要类型包括：的重要内容。常见的有机药物主要类型包括：uu麻醉药物麻醉药物uu镇静催眠药物镇静催眠药物,抗癫痫药物抗癫痫药物uu抗精神失常药物抗精神失常药物uu抗帕金森氏病药物抗帕金森氏病药物uu心血管药物心血管药物uu维生素等维生素等第25页/共64页第六节第六节第六节第六节 新药研究的途径和方法新药研究的途径和方法新药研究的途径和方法新药研究的途径和方法 中心问题：中心问题：中心问题：中心问题：设计并合成具有预期药理作用的化合物，设计并合成具有预期药理作用的化合物，即研制新药。即研制新药。新药研发的基本途径和方法，即新药研发的基本途径和方法，即新药设计新药设计新药设计新药设计。其基本思路：在提高筛选命中率、减少合成和筛选工其基本思路：在提高筛选命中率、减少合成和筛选工作量的前提下，运用药物的构效关系规律，寻求新的作量的前提下，运用药物的构效关系规律，寻求新的显效结构或结构类型，设计获得高效低毒、便于服用显效结构或结构类型，设计获得高效低毒、便于服用的新药物。的新药物。第26页/共64页n n前药前药前药前药的设计的设计的设计的设计：前药一般为无活性的化合物，经过体：前药一般为无活性的化合物，经过体内生物转化，形成有治疗作用的药物。其方法系对内生物转化，形成有治疗作用的药物。其方法系对有活性的药物进行结构修饰，以提高稳定性、改善有活性的药物进行结构修饰，以提高稳定性、改善吸收和分布、降低毒性副作用以及适用于制剂和服吸收和分布、降低毒性副作用以及适用于制剂和服用等，使更好地发挥疗效。用等，使更好地发挥疗效。n n软药软药软药软药的设计的设计的设计的设计：有生物活性的药物按预知生效后迅即：有生物活性的药物按预知生效后迅即代谢的途径设计而成的新药称为代谢的途径设计而成的新药称为“软药软药”n n挛药的设计挛药的设计挛药的设计挛药的设计：是两个相同的或不同的药物经共价键：是两个相同的或不同的药物经共价键连接，形成的新的化合物。连接，形成的新的化合物。新药设计内容新药设计内容第27页/共64页n n从代谢速率调节药物的作用时间从代谢速率调节药物的作用时间 可从代谢速率角度进可从代谢速率角度进行结构修饰。行结构修饰。n n从转运规律调节药物的作用部位从转运规律调节药物的作用部位 跟据药物的转运规律，跟据药物的转运规律，考虑溶解度、考虑溶解度、pKapKa、分子大小和结构稳定性等因素进分子大小和结构稳定性等因素进行结构改造，以达到药物进入特定部位的要求。行结构改造，以达到药物进入特定部位的要求。第28页/共64页新药研发过程新药研发过程1.制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 NCE2.临床前研究，获得临床前研究，获得 IND（investigational new drug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）3.临床试验（或临床验证），获得临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval）PhaseI:2030例健康受试者PhaseII:不少于100例典型患者PhaseIII:不少于300例患者4.上市后研究，临床药理上市后研究，临床药理一类试生产期，PhaseIV:2000例第29页/共64页u生物靶点的选择u检测系统的确定u先导化合物的发掘u先导化合物的优化 先导化合物，又称原型物，即通过各种途径、方法或手段得到的具有某种生物活性的化学结构。药物设计大致阶段药物设计大致阶段第30页/共64页先导化合物先导化合物的发掘不一定是优良药物过去是随机、偶然、一药多筛近年则以生物活性成分的分离、组合化学方法、大分子设计、代谢过程、生命基础过程以及化合物活性多样性研究分析，拼合得到新的结构类型。提供具有特定药理作用的新结构类型线索物质（在药效学、药动学、药学方面有缺点或不足，存在一些不良反应）第31页/共64页1.从天然生物活性物质中获得2.生命基础过程研究中发现先导物3.由药物的临床副作用观察发掘先导物4.基于药物的体内生物转化发掘先导物5.组合化学的方法产生先导物6.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物7.其他方法先导化合物的发掘第32页/共64页天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物如：青蒿素（Artemisinin）蒿甲醚（Artemether）可卡因（Cocaine）普鲁卡因（Procaine）第33页/共64页天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同第34页/共64页青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿黄花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚Artemether生物利用度较生物利用度较低低复发率高复发率高青蒿素青蒿素第35页/共64页生命基础过程研究中发现先导化合物l以生物大分子或复合物为靶点酶：酶抑制剂受体：激动剂、拮抗剂离子通道：阻断剂、开放剂核酸：反义药物l从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发l基于生物大分子结构或作用机理第36页/共64页5羟色胺受体激动剂羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛第37页/共64页基于临床副作用观察产生的先导物基于临床副作用观察产生的先导物磺胺异丙噻二唑甲苯磺丁脲治疗糖尿病的药物第38页/共64页Promethazine异丙嗪（抗过敏药）异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）噻丙胺（支气管扩张）异丙嗪的镇静作用第39页/共64页基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物抗疟药环氯胍第40页/共64页l同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加l与高通量筛选（high-throughputscreening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度组合化学的方法产生先导物第41页/共64页合理药物设计（Rationaldrugdesign）合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法。uStructure-baseddrugdesignuMechanism-baseddrugdesign基于生物大分子结构和作用机理设计先导物第42页/共64页Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用l数据库搜寻l分子碎片连接l从头构建第43页/共64页Complex of HIV protease and its inhibitor第44页/共64页HIV protease inhibitors Interactionsbetweenenzymeandinhibitors第45页/共64页HIV protease inhibitorsCHH4.1-6.1 4.4-6.4 1.8-3.8 第46页/共64页先导化合物的优化l先导物优化的一般方法l生物电子等排原理l前药设计方式l软药设计方式第47页/共64页先导物优化的一般方法先导物优化的一般方法l剖裂：将先导物剖析成两个或数个亚结构l拼合：合成比先导物或药物结构更复杂的类似物，但仍保留期生物活性同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性l孪药：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接第48页/共64页剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构第49页/共64页拼合物拼合物引入烯键引入烯键作用相似，时间缩短作用相似，时间缩短第50页/共64页拼合物拼合物合环和开环合环和开环作用增作用增强强第51页/共64页双分子孪药双分子孪药第52页/共64页生物电子等排原理生物电子等排原理l诱导效应诱导效应由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力移动所产生的静电引力l共轭效应共轭效应分子中存在的分子中存在的 共轭或共轭或p p 共轭，由于电子共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动的离域化而导致电荷的流动第53页/共64页诱导效应（诱导效应（+I/-I）l负诱导效应的吸电子性强弱顺序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCHl正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-第54页/共64页共轭效应（共轭效应（+R/-R）l同时具有-R和-I的基团-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3l同时具有+R和+I的基团-O-,-S-,-CH3,-CR3l同时具有+R和-I的基团-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR第55页/共64页前药设计方式前药设计方式 活性药物经化学结构修饰后，转变为无活性的化合活性药物经化学结构修饰后，转变为无活性的化合物，进入机体后经生物转化之后产生生物活性。物，进入机体后经生物转化之后产生生物活性。二氢青蒿素蒿甲醚其抗疟作用为青蒿素的1020倍 甲酸酯化第56页/共64页前药的应用l 增加脂溶性以改善吸收和分布l 提高作用部位特异性l 提高化学稳定性l 消除不适宜的制剂性质l 延长作用时间l 增加水溶性第57页/共64页软药设计方式软药设计方式 指一类本身有治疗作用或生物活性的化合物，当指一类本身有治疗作用或生物活性的化合物，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性化合物。以减少药物的毒副作用，变为无活性和无毒性化合物。以减少药物的毒副作用，提高治疗指数和安全性。提高治疗指数和安全性。软药不同于前药，软药本身是有活性的。在体内产生药理作用后，经一步酶促反应失活，不会形成有毒的活化中间体，缩短了药物的体内过程，因而使活性与毒性得以分开，提高了治疗指数。依碳氯替波诺：新型皮质激素类药物，抗角膜炎和抗过敏。1997年美国上市，软药的典型代表。第58页/共64页第七节第七节第七节第七节 药物化学进展药物化学进展药物化学进展药物化学进展1.合理药物设计的基本条件了解疾病的生理基础一个明显的化学开始点可测定所需药物的活性测定药物活性的试验，与治疗作用平行第59页/共64页uu药物基因组学uu以受体为设计靶点uu以酶为设计靶点uu以离子通道为靶点uu以核酸为靶点uu高内涵筛选技术目前有的合理药物设计新方法新途径第60页/共64页2.应用现代生物技术设计新药u基因工程u细胞工程u发酵工程u酶工程第61页/共64页3.3.组合化学组合化学 建立分子库，是近年来源于仿生学获取新化合物分子，发现新药的建立分子库，是近年来源于仿生学获取新化合物分子，发现新药的新途径。新途径。4.4.计算机辅助药物分子设计计算机辅助药物分子设计利用计算机对信息的存储和处理能力，分析并获得药物的生物活利用计算机对信息的存储和处理能力，分析并获得药物的生物活性与其化学结构之间的规律，从而预测新药的生物活性，合理地性与其化学结构之间的规律，从而预测新药的生物活性，合理地指导新药的设计与合成指导新药的设计与合成，缩短开发周期，提高成功率。，缩短开发周期，提高成功率。5.5.定量构动关系与药物设计定量构动关系与药物设计将药物分子表达为若干个分子结参数（分子结构描述符），然将药物分子表达为若干个分子结参数（分子结构描述符），然后建立此参数与药动学性质相关联的数学模型，为药物的药动学后建立此参数与药动学性质相关联的数学模型，为药物的药动学性质评价和预报提供简捷有效的途径。性质评价和预报提供简捷有效的途径。第62页/共64页药物化学发展趋势药物化学发展趋势药物化学发展趋势药物化学发展趋势n n合理药物设计的进一步完善合理药物设计的进一步完善n n发掘长效发掘长效信号分子信号分子药物药物n n基因治疗药物的应用基因治疗药物的应用n n创建新的新药筛选模型创建新的新药筛选模型n n应用组合化学及其它资源获得更多新药应用组合化学及其它资源获得更多新药n n加强陆地和海洋动植物成分的研究加强陆地和海洋动植物成分的研究第63页/共64页