有机反应机理.pptx
9.1.1 18电子规则和中心原子价壳层电子数的计算过渡金属络合物可利用d轨道成键，稳定结构是价壳层电子数为18，称为18电子规则与八隅体规则不同的是，许多价壳层电子数小于18的过渡金属络合物也能稳定存在价壳层电子数大于18的过渡金属络合物不能稳定存在第1页/共94页价壳层电子数N的计算N=Nligand+dn V式中：Nligand为配体提供的电子数dn为中心原子d电子数V为络合物所带电荷数第2页/共94页常见配体的电子数单电子配体：R,H,R2N,halogen,etc.,双电子配体：R2C(carbenes or alkylidene groups),RN(imido groups),or O(oxide)，以键配位的烯烃以及 R3N,RCN,H2O,R3P等Lewis碱多电子配体：烯丙基（3)，丁二烯（4），环戊二烯基(cp,5),苯（6）等第3页/共94页计算以下反应中各络合物的价壳层电子数18 16 18第4页/共94页9.1.2 键和 键键：沿键轴对称第5页/共94页键：沿键轴反对称给予键：键反馈键：键第6页/共94页配位键的表示法第7页/共94页9.2 过渡金属络合物的基本反应9.2.2 氧化加成和还原消除反应9.2.3 迁移插入和氢消除反应9.2.1 配体的配位和解离9.2.4 转移金属化反应第8页/共94页9.2.1 配体的配位和解离第9页/共94页9.2.2 氧化加成和还原消除反应单电子氧化加成和双电子氧化加成单电子氧化加成双电子氧化加成第10页/共94页单电子氧化加成和双电子氧化加成Vaska络合物的各类双电子氧化加成反应如下 第11页/共94页第12页/共94页氧化加成的机理氢的氧化加成：协同机理第13页/共94页氧化加成的机理（续）卤代烃的氧化加成：亲核机理或自由基机理第14页/共94页亲核机理的实验证据取代基效应 中心原子上的给电子配体，卤代烃分子中的吸电子基团对反应有利 R的立体化学 构型转化 注意：d0络合物不能发生氧化加成反应第15页/共94页影响氧化加成的因素氧化加成是中心原子氧化态升高的过程，任何使中心原子电子云密度升高的因素都会对氧化加成产生有利的影响 对于同系物的同类型氧化加成反应，可根据以下规则判别反应的难易 第16页/共94页影响氧化加成的因素（续）中心原子氧化态越低，越有利于氧化加成 中心原子所在周期数越高，越有利于氧化加成 中心原子已有配体供电性越强，越有利于氧化加成 第17页/共94页影响氧化加成的因素（续）配位不饱和的络合物容易发生氧化加成反应 配位饱和的络合物发生氧化加成时，必须先离解出一个配体，生成配位不饱和的中间体，方可反应 第18页/共94页氧化加成的逆反应：还原消除 还原消除反应中，中心原子的氧化态和配位数均降低。中心原子电子云密度高低对还原消除反应的影响与对氧化加成反应的影响相反 形成CC或CH键的还原消除往往是催化过程的最后一步第19页/共94页还原消除的机理形成CC或CH键的还原消除通常为协同机理第20页/共94页9.2.3 迁移插入和 氢消除反应烯氢插入氢消除是烯氢插入的逆反应第21页/共94页烯烷基插入迁移基团R构型保持对烯烃来说，为同向加成 Markownikoff加成和反Markownikoff加成 第22页/共94页羰基插入第23页/共94页9.2.4 转移金属化反应第24页/共94页9.3.1 卤代烃与不饱和烃的偶联卤代烃与炔烃的偶联（Sonogashira偶联）卤代烃与烯烃的偶联(Heck反应）9.3 过渡金属催化反应实例第25页/共94页卤代烃与硼烷的偶联(Suzuki偶联)卤代烃与格林亚试剂的偶联(Kumada偶联)9.3.2 卤代烃与金属有机化合物的偶联卤代烃与有机锌的偶联(Negishi偶联)卤代烃与有机锡的偶联(Still偶联)第26页/共94页9.3.1 卤代烃与不饱和烃的偶联卤代烃与烯烃的偶联,R F Heck,1970R=aryl,benzyl,alkenyl,alkyl(no hydrogen)第27页/共94页Heck反应的特点烯烃中取代基电性对反应影响不大，有吸电基的烯烃收率略高；取代基越多，反应越慢烯丙醇在反应中会发生重排反应通常在膦配体和碱存在下进行，对水不敏感第28页/共94页Heck反应的特点（续）RX的反应速率按以下顺序递减，氯代烃反应慢I Br OTf Cl对于有 氢的卤代烃，易发生 氢消除生成烯烃第29页/共94页Heck反应的机理由过渡金属络合物的一些基本反应构成，包括：氧化加成（oxidative addition)还原消除（reductive elimination)转移金属化（transmetallation)插入(insertion)和 氢消除(-hydride elimination)第30页/共94页第31页/共94页Heck反应合成lasiodiplodinA potent anticancer macrocyclic natural product第32页/共94页Frstner,A.,Thiel,O.R.,Kindler,N.,Bartkowska,B.Total Syntheses of(S)-(-)-Zearalenone and Lasiodiplodin Reveal Superior MetathesisActivity of Ruthenium Carbene Complexes with Imidazol-2-ylidene Ligands.J.Org.Chem.2000,65,7990-7995参考文献第33页/共94页第34页/共94页卤代烃与炔烃的偶联Castro-Stephens偶联In the early 1960s,R.D.Stephens and C.E.Castro discovered that disubstituted acetylenes were produced in good yield upon treatment of aryl iodides with stoichiometric amounts ofcopper(I)acetylides under a nitrogen atmosphere in refluxing pyridine第35页/共94页The copper(I)mediated coupling of aryl or vinyl halides with aryl-or alkyl-substituted alkynes is known as the Castro-Stephens coupling.第36页/共94页Castro-Stephens偶联的机理The reaction is believed to proceed via a four-centered transition state第37页/共94页Castro-Stephens偶联的缺点Most copper(I)salts are insoluble in organic solvents,so the reactions are often hetero-geneous and require high reaction temperaturesThe reactions are sensitive to functional groups on the aryl halides,and the yields are often irreproducible第38页/共94页Castro-Stephens偶联合成tribenzocyclotriyne第39页/共94页Kinder,J.D.,Tessier,C.A.,Youngs,W.J.Synthesis of a para-methoxy substituted tribenzocyclotriyne.Synlett 1993,149-150参考文献第40页/共94页Sonogashira偶联，1975Catalytic version of the Castro-Stephens coupling第41页/共94页Pd-catalyst:Pd(PPh3)2Cl2 or Pd(PPh3)4Cu(I)-salt:CuI or CuBrbase:Et2NH,Et3N,(i-Pr)2NEtsolvent:MeCN,THF,EtOAc第42页/共94页Sonogashira偶联的机理第43页/共94页Sonogashira偶联的特点The coupling can usually be conducted at or slightly above room temperatureThe handling of the shock-sensitive/explosive copper acetylides is avoided by the use of a catalytic amounts of copper(I)salt第44页/共94页Sonogashira偶联的特点（续）The solvents and the reagents do not need to be rigorously dried.However,a thoroughdeoxygenation is essential to maintain the activity of the Pd-catalystThe order of reactivity for the aryl and vinyl halides is I OTf Br Cl第45页/共94页Sonogashira偶联合成mappicineCamptothecin，喜树碱用于治疗胃癌、肠癌，慢性粒细胞型和急性白血病等第46页/共94页Toyota,M.,Komori,C.,Ihara,M.A Concise Formal Total Synthesis of Mappicine and Nothapodytine B via an Intramolecular Hetero Diels-Alder Reaction.J.Org.Chem.2000,65,7110-7113.参考文献第47页/共94页第48页/共94页9.3.2 卤代烃与金属有机化合物的偶联卤代烃与硼烷的偶联，Suzuki偶联1979年，A Suzuki和N Miyaura发现在钯催化下硼烷可与卤代烯烃偶联，生成E烯烃后来，就把钯催化下硼烷与有机卤化物或三氟甲磺酸酯的偶联称作Suzuki偶联第49页/共94页第50页/共94页Suzuki偶联反应的特点硼烷或硼酸酯毒性小反应有好的立体选择和区域选择性反应条件温和，水对反应干扰小后处理简单，无机副产物易除去第51页/共94页Suzuki偶联反应的缺点卤代烷和芳香族卤代烃反应性不好反应需碱催化，可能导致外消旋化等副反应有时可能会生成一些自偶联副产物第52页/共94页Suzuki偶联反应的改进发展有利于芳烃和卤代烷烃偶联的催化体系第53页/共94页Suzuki偶联反应的机理由过渡金属络合物的一些基本反应构成，包括：氧化加成（oxidative addition)还原消除（reductive elimination)转移金属化（transmetallation)第54页/共94页第55页/共94页芳基硼酸酯与卤代芳烃偶联合成TMC-95AProteasome inhibitor第56页/共94页Lin S,Danishefsky S J.The total synthesis of proteasome inhibitors TMC-95A and TMC-95B:discovery of a new method to generate cis-propenyl amides.Angew Chem Int Ed Engl.2002,41(3):512-515参考文献第57页/共94页第58页/共94页Miyaura硼酸化反应(1993-1995)第59页/共94页Miyaura硼酸化反应机理第60页/共94页第61页/共94页卤代烃与格林亚试剂的偶联Kumada偶联,M Kumada 和R J P Corriu,1972镍膦络合物催化下，卤代烯烃或卤代芳烃与格林亚试剂的偶联第62页/共94页改用钯膦络合物催化，可实现卤代烯烃或卤代芳烃与有机锂的偶联第63页/共94页Kumada偶联反应的特点对于镍催化的偶联，配体的种类对活性有影响第64页/共94页Kumada偶联反应的特点（续）有 氢的烷基格林亚试剂不会发生 氢消除仲烷基格林亚试剂可能异构化，生成伯烷基产物dppf为配体可加速 氢消除和还原消除，抑制仲烷基的异构化，可用于仲烷基格林亚试剂的偶联卤代烯烃的构型保持第65页/共94页镍催化Kumada偶联反应的机理第66页/共94页第67页/共94页钯催化Kumada偶联反应的机理第68页/共94页Kumada偶联反应合成应用实例Synthesis of 18dehydrodesoxyepothlione B第69页/共94页参考文献Alexey R,Jon T N,Kaustav B,Ting-Chao Chou,and Samuel J D.Total Syntheses of 17-and 18Dehydrodesoxyepothilones B via aConcise Ring-Closing Metathesis-Based Strategy:Correlation of Ring Size with Biological Activity in the Epothilone Series.J Org Chem,2002,67(22):7737-7740第70页/共94页第71页/共94页卤代烃与有机锌的偶联Negishi偶联,E Negishi,1976第72页/共94页镍催化Negishi偶联机理第73页/共94页第74页/共94页钯催化Negishi偶联机理第75页/共94页Negishi偶联反应的特点Both Ni-and Pd phosphine complexes work well as catalysts.However,the Pd-catalysts tend to give somewhat higher yields and better stereoselectivity,and their functional group tolerance is better钯的催化效果较镍好第76页/共94页Negishi偶联反应的特点（续）Of all the various organometals(Al,Zr,B,Sn,Cu,Zn),organozincs are usually the most reactivein Pd-catalyzed cross-coupling reactions and do not require the use of additives(e.g.,bases as in Suzuki cross couplings)to boost the reactivity有机锌的钯催化偶联活性高，不需加助催化剂（如Suzuki偶联需碱作助催化剂）第77页/共94页Negishi偶联反应的特点（续）Greater functional group tolerance in both coupling partners than in the Kumada cross-coupling where more basic organolithiums and Grignard reagents are utilized as coupling partners有机锌化合物碱性小于格林亚试剂和有机锂，官能团容忍度较Kumada偶联好第78页/共94页Negishi偶联反应的特点（续）Other advantages of the use of organozincs include:high reactivity,high regio-,and stereoselectivity,wide scope and applicability,few side reactions and almost no toxicity与Still偶联比较，有机锌毒性小于有机锡第79页/共94页Negishi偶联合成天然抗菌药(-)-hectochlorin第80页/共94页Jeannie R.P.Cetusic,Frederick R.Green III,Paul R.Graupner,and M.Paige Oliver.Total Synthesis of Hectochlorin.Org.Lett.,2002,4(8):13071310参考文献(见41)第81页/共94页第82页/共94页卤代烃与有机锡的偶联Stille偶联，1978，J K stille第83页/共94页Stille偶联的机理第84页/共94页Stille偶联反应的特点Organostannanes are not sensitive to moisture or oxygen unlike other reactive organometalliccompoundsThe main disadvantages are their toxicity and the difficulty to remove the traces of tinby-products from the reaction mixture活性低，对水不敏感，试剂毒性较大第85页/共94页Stille偶联合成(+)-mycotrienolAn antibiotic第86页/共94页参考文献Craig E M,Michael Y,Jason S,and James S P.Total Synthesis of(+)-Mycotrienol and(+)-Mycotrienin I:Application of Asymmetric Crotylsilane Bond Constructions.J Am Chem Soc,1998,120(17):4123-4134第87页/共94页第88页/共94页Stille羰基化交叉偶联由于有机锡的活性相对较低，在CO存在下，可发生CO插入的羰基化交叉偶联第89页/共94页Stille羰基化交叉偶联机理第90页/共94页Stille羰基化交叉偶联合成C-glycosides第91页/共94页Jeanneret,V.,Meerpoel,L.,Vogel,P.C-Glycosides and C-disaccharide precursors through carbonylative Stille coupling reactions.Tetrahedron Lett.1997,38,543-546.参考文献第92页/共94页See you 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