医学专题一利尿药(0).ppt

李小强李小强 副教授副教授药理学教研室Tel.：84774556；E-mail: 2012.12Diuretics and dehydrate drugs利尿药及脱水利尿药及脱水(tu shu)药药第一页，共五十二页。利尿药的概念利尿药的概念(ginin)(ginin)、分类分类、泌尿、泌尿生理及药物作用部位生理及药物作用部位呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯等代表呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯等代表(dibio)(dibio)药的药理作用特点、不良反药的药理作用特点、不良反应应甘露醇的作用甘露醇的作用(zuyng)、应用及不良反、应用及不良反应应归纳归纳阐述阐述说出说出第二页，共五十二页。【肾脏(shnzng)的解剖与生理学】第三页，共五十二页。终尿肾单位(dnwi)肾小体肾小管肾小球肾球囊近曲小管髓袢远曲小管滤过(l u)重吸收、分泌(fnm)第四页，共五十二页。The pathways of Na+and water reabsorption along the human nephron1.不同节段肾小管对水和 溶质(rngzh)通透性不一致。2.髓袢降支细段对水高通透(tn tu),对NaCl和尿素透性低。3.髓袢升支粗段对水不通透(tn tu)，对NaCl与尿素有通透。4.远曲小管和集合管主动 重吸收NaCl。5.抗利尿激素增加集合管对 水的通透性。6.直小血管的逆流倍增作用 维持髓质高渗梯度。NaCl尿素尿素第五页，共五十二页。【正常(zhngchng)尿液生成】利尿药主要是通过减少肾小管利尿药主要是通过减少肾小管对电解质及水的再吸收发挥利尿作用对电解质及水的再吸收发挥利尿作用1.肾小球的滤过作用(zuyng)原尿：在有效滤过压下，血浆中除蛋白质以外的成份 过滤到球囊。150180升/日 终尿：12升/日，约99的原尿在肾小管被再吸收，重吸收是影响终尿量的主要因素。第六页，共五十二页。Sodium Reabsorption Sites in the Nephron1-4%Proximal Tubule70%Distal Tubule20%5%Loop of HenleCollecting TubuleGlomerulus100%GFR 180 L/day Plasma Na 3.3g/LFiltered Load 600 g/day0.5%Volume 1.5 L/dayUrine Na 2.3g/LNa Excretion 3-5g/day第七页，共五十二页。2.肾小管、集合(jh)管的重吸收和分泌(1)近曲小管 85 NaHCO3，70NaCl，60水在此段(c dun)被再吸收。被动(bidng)重吸收Cl、HCO3和水。主动重吸收Na+A.由钠泵（Na+,K+-ATPase）所驱动。B.Na+-H+反向转移系统。Na+经通道通过弥散方式重吸收。第八页，共五十二页。Proximal Tubule Sodium ReabsorptionProximal tubule Epithelial CellATPTubular Lumen(urine)Capillary Lumen(blood)2K+3 Na+Na+Na+HCO3-H+H+H2CO3Carbonic anhydraseH2O +CO2CO2+H2OH2CO3Na+Carbonic anhydrase3 HCO3-Diuretics第九页，共五十二页。CACACACA第十页，共五十二页。Proximal Tubule Diuretics:Carbonic Anhydrase InhibitorsProximal TubuleDistal TubuleLoop of HenleCollecting TubuleGlomerulusAcetazolamideDichlorphenamidemethazolamide第十一页，共五十二页。原尿中25 NaCl 在此段(c dun)被在吸收。降支细段对水高度通透(tn tu)，对NaCl和尿素通透性很低，在小管内形成高渗尿。(2)髓袢的髓质和皮质(pzh)部：升支细段对水不通透，但对NaCl与尿素有通透,管周髓质部高渗。升支粗段（尿的稀释功能）腔膜侧K-Na-Cl共同转运系统，不伴有水重吸收。第十二页，共五十二页。Diuretics:Loop of Henle “High Ceiling”or Loop DiureticsProximal TubuleDistal TubuleLoop of HenleCollecting TubuleGlomerulusH2ONa+尿素尿素Na+K+Cl-FurosemideBumetanideTorsemideEthacrynic Acid第十三页，共五十二页。第十四页，共五十二页。Thick Limb-Loop of Henle Sodium ReabsorptionAscending Thick Limb of the Loop of Henle epithelial cellATPTubular Lumen(urine)Capillary Lumen(blood)2K+3 Na+Na+K+ROMKchannelK+K+recyclingNa+Ca2+Mg2+Paracellular Pathway+2 Cl-Cl-Diuretics第十五页，共五十二页。(3)远曲小管及集合(jh)管远曲小管吸收(xshu)原尿中10的 NaCl远曲小管始段Na+2Cl-共同转运系统(xtng)，重吸收Na+、2Cl-Na+Ca2+交换,重吸收钙。远曲小管末段和集合管Na+、K+通道吸收Na+和排出K+，受醛固酮调节。大量水的重吸收，受抗利尿激素调节(尿的浓缩功能)管周髓质部高渗管腔液低渗第十六页，共五十二页。Distal convoluted tubuleLumenurineInterstitiumbloodATPNa+Cl-Cl-Na+K+DiureticsCa2+Basolateral Cl-channelsNa+Ca2+Ca2+第十七页，共五十二页。Late distal tubule and Collecting ductLumenurineInterstitialspaceATPRNa+ADHK+K+Na+(depolarization)K+ROMKPrincipal cellH2OWater channel moleculesNa+channel inhibitorsALD第十八页，共五十二页。A AIPIP第十九页，共五十二页。常用常用(chn yn)利尿药利尿药分类分类高效利尿药高效利尿药呋塞米呋塞米依他尼酸依他尼酸中效利尿药中效利尿药噻嗪类噻嗪类氯噻酮氯噻酮低效利尿药低效利尿药螺内酯螺内酯氨苯蝶啶氨苯蝶啶碳酸酐酶抑制剂乙碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺酰唑胺第二十页，共五十二页。【药理作用与机制(jzh)】1.利尿作用 呋塞米可与髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-共同转运系统 可逆性结合(jih)，抑制其转运能力。高效高效(o xio)(o xio)利尿利尿药药呋塞米（furosemide,呋喃苯胺酸，速尿）结果：NaCl重吸收减少，降低肾脏的稀释功能。降低髓质间高渗梯度，降低肾脏浓缩功能。产生迅速强大的利尿作用，排除大量等渗尿。尿中Na+、K+、Ca 2+、Mg2+、HCO3-排出增多。第二十一页，共五十二页。Diuretics:Loop of Henle “High Ceiling”or Loop DiureticsProximal TubuleDistal TubuleLoop of HenleCollecting TubuleGlomerulusH2ONa+尿素尿素(nio s)FurosemideBumetanideEthacrynic Acid第二十二页，共五十二页。Thick Limb-Loop of Henle Sodium ReabsorptionAscending Thick Limb of the Loop of Henle epithelial cellATPTubular Lumen(urine)Capillary Lumen(blood)2K+3 Na+Na+K+ROMKchannelK+K+recyclingNa+Ca2+Mg2+Paracellular Pathway+-2 Cl-Cl-第二十三页，共五十二页。2.扩张血管 扩张肾血管，增加肾血流量；扩张小静脉，减轻心脏负荷，降低左室充盈压，减轻 肺水肿。机制：促进(cjn)前列腺素合成，抑制其分解。迅速 (口服 2030 min；静注 2-5 min)强大(qingd)(50-60L/24 h)短暂 (口服 4-6 h；静注 6-8 h)个体差异利尿作用(zuyng)特点：第二十四页，共五十二页。【临床(ln chun)应用】1.各种严重水肿：其他药无效(wxio)时，心、肝、肾等病变 引起的水肿。2.急性肺水肿3.脑水肿4.防治急性肾功能衰竭（早期少尿）5.促进毒物排泄6.高钙血症第二十五页，共五十二页。【不良反应】1.水与电解质紊乱 低血容量、低血钾、低血钠、低氯血症等。注意(zh y)：及时补充钾盐等电解质。2.耳毒性(d xn)内耳淋巴液电解质成分改变，损伤耳蜗基底膜毛细胞。3.高尿酸血症 利尿药与尿酸竞争有机酸分泌途径(tjng)，尿酸排泄减少。4.其它 消化道症状、粒细胞减少、过敏反应等。第二十六页，共五十二页。最强的利尿药，用于治疗各种(zhn)顽固性水肿及速尿无效者。不良反应少，耳毒性最小。依他尼酸（ethacrynic acid,利尿(l nio)酸）布美他尼（bumetanide)耳毒性(d xn)发生率较高，可引起永久性耳聋。少用。第二十七页，共五十二页。中效利尿药中效利尿药 噻嗪类噻嗪类苯并噻二嗪磺酰胺基第二十八页，共五十二页。R2 R3 R6 3=4 效价 作用(zuyng)T(h)剂量(mg/d)氯噻嗪 H H Cl 是 1 12 500-2000 短氢氯噻嗪 H H Cl 不是(b shi)20 12-18 25-100 中环戊噻嗪 H Cl 是 400 12-18 1-6 中苄氟噻嗪 H CH2-苯 CF3 不是 200 24-36 2.5-10 长噻嗪类利尿药构效关系(gun x)CH2第二十九页，共五十二页。1.利尿作用：特点：温和、持久。机制：作用于远曲小管近端，抑制Na+Cl-共同转运 系统，NaCl重吸收减少，降低肾脏稀释(xsh)功能。轻度抑制碳酸酐酶，使HCO3-排出增加。直接增加K+的分泌。结果：尿中Na+、Cl-、K+、Mg2+、HCO3-排出增加。【药理作用及机制(jzh)】第三十页，共五十二页。Proximal TubuleDistal TubuleLoop of HenleCollecting TubuleGlomerulusDiuretics:Distal TubuleHydrochlorthiazideChlorthalidoneMetalozone第三十一页，共五十二页。ATPTubular Lumen(urine)2K+3 Na+Na+Cl-Cl-Distal Tubule Sodium ReabsorptionCapillary Lumen(blood)Ca2+K+Distal Tubule Epithelial CellHydrochlorthiazideChlorthalidone第三十二页，共五十二页。2.抗利尿作用:增加NaCl的排出，造成负盐平衡，导致(dozh)血浆渗透压的 降低，减轻口渴，减少饮水量体液容量减少，尿量减少。3.降压作用：早期降低血容量，长期(chngq)用药可扩张血管。【体内(t ni)过程】脂溶性高，口服70-80%被吸收，口服后1-2 h 起效，4-6 h血药浓度达峰值。噻嗪类以有机酸形式从肾小管分泌，与尿酸分泌产生竞争，降低尿酸分泌速率。第三十三页，共五十二页。J.Hyperten.1990,8(Suppl 2)S3-S7.Schematic drawing of temporal changes in mean arterial pressure(MAP),total peripheral vascular resistance(TPR),cardiac output(CO)and plasma volume(PV)during thiazide treatment of a hypertensive subject第三十四页，共五十二页。1.各种水肿：心性水肿：首选药。肾性水肿：肾功明显障碍者禁用或慎用。肝硬化腹水：宜与螺内酯合用。2.高血压：3.尿崩症：对肾性尿崩症、加压素治疗(zhlio)无效的垂体性 尿崩症有效。4.肾结石：促进Ca2+的重吸收，减少Ca2+在肾小管腔 沉积。【临床(ln chun)应用】第三十五页，共五十二页。【不良反应】1.电解质紊乱：低血钾、低血镁等2.代谢性障碍(zhng i)：高血糖：抑制胰岛素分泌，糖元分解增加，糖耐量降低。高脂血症：增加TG,LDL-cho;减少HDL。高尿酸血症。3.过敏反应。第三十六页，共五十二页。氯噻酮(chlorthalidone)吲达帕胺(indapamide)美托拉宗(metolazone)喹乙宗(quinethazone)氯噻酮特点 利尿作用与噻嗪类相似；吸收和排泄较缓慢(hunmn)，作用久4860 h；对K+影响小；有致畸作用。中效利尿药 非噻嗪类第三十七页，共五十二页。低效利尿药低效利尿药 部位：远曲小管和集合管。方式(fngsh)：与醛固酮竞争醛固酮受体。结果：抑制Na+重吸收，减少K+分泌，排Na+、留K+。特点：起效慢，作用弱，持久，不失钾。螺内酯（spironolactone,安体舒通）【利尿作用(zuyng)及机制】第三十八页，共五十二页。Proximal TubuleDistal TubuleLoop of HenleCollecting TubuleGlomerulusDiuretics:Collecting TubuleAldosterone AntagonistsSpironolactone第三十九页，共五十二页。ATP2K+3 Na+Na+Capillary Lumen(blood)K+Collecting Tubule Sodium ReabsorptionTubular Lumen(urine)K+AldosteroneCytoplasmic Aldo Receptor+SpironolactoneNucleus+-Collecting Tubule Epithelial CellPrincipal CellNa+Na+Na+第四十页，共五十二页。【临床应用】醛固酮增多的顽固性水肿,如肝硬化腹水。【不良反应】少 1.久用引起高血钾：肾功能不良者禁用。2.性激素样反应：男性乳腺(rxin)增生、女性多毛症等。3.胃肠道反应。4.中枢神经系统反应,头痛、倦怠等。第四十一页，共五十二页。氨苯蝶啶(triamterene)阿米洛利(amiloride)1.机制：直接抑制远曲小管末段及集合管Na+通道(tngdo)2.结果：Na+K+、Na+Ca2+交换减少，Na+再吸收和 K+分泌减少，发挥较弱利尿作用。3.应用：与强效或中效利尿药合用，治疗各种顽固性水肿。4.不良反应：高血钾第四十二页，共五十二页。乙酰唑胺乙酰唑胺 acetazolamide 抑制小管上皮细胞中的碳酸酐酶抑制小管上皮细胞中的碳酸酐酶抑制抑制HCOHCO3 3-重吸收重吸收重吸收重吸收而利尿，弱。而利尿，弱。而利尿，弱。而利尿，弱。临床临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)应用：应用：1.1.治疗青光眼：抑制房水生成治疗青光眼：抑制房水生成2.2.急性高山病：减轻脑水肿急性高山病：减轻脑水肿3.3.3.3.碱化尿液碱化尿液碱化尿液碱化尿液4.4.纠正代谢性碱中毒纠正代谢性碱中毒第四十三页，共五十二页。Proximal TubuleDistal TubuleLoop of HenleCollecting TubuleGlomerulusDiuretics:Collecting TubuleSodium Channel BlockersAmiloride Triamterene第四十四页，共五十二页。ATP2K+3 Na+Na+Capillary Lumen(blood)K+Collecting Tubule Sodium ReabsorptionTubular Lumen(urine)K+AldosteroneCytoplasmic Aldo Receptor+-Collecting Tubule Epithelial CellPrincipal CellAmiloride Triamterene第四十五页，共五十二页。【共同特点(tdin)】易经肾小球滤过 不易被肾小管再吸收 在体内不被代谢 不易从血管透入组织液中 无明显其他药理作用脱水(tu shu)药(Dehydrate drugs)渗透性利尿药(Osmotic diuretics)第四十六页，共五十二页。Proximal TubuleDistal TubuleLoop of HenleCollecting TubuleGlomerulusFiltered at Glomerulus.Creates osmotic gradient that favors water retention in the tubular lumen.Diuretics:Entire TubuleOsmotic Diuretics第四十七页，共五十二页。甘露醇(mannitol）【药理作用】1脱水作用：静脉注射，血浆晶体(jngt)渗压升高，组织液向血管内转移，组织脱水。2利尿作用：组织脱水，循环血容量增加，肾小球滤过率增加，原尿 量增加，管腔液高渗，间接抑制Na+-K+-2Cl-共同转运 系统。扩张肾血管。第四十八页，共五十二页。【临床(ln chun)应用】1脑水肿及青光眼。2预防急性(jxng)肾功能衰竭。【不良反应】1.注射(zhsh)过快可引起一过性头痛、眩晕和视力模糊。2.禁用于慢性心功能不全者。第四十九页，共五十二页。山梨醇（sorbitol)作用与临床应用同甘露醇。作用较弱，疗效差：进入体内后可在肝内部分(b fen)转化为果糖。便宜，临床常用。葡萄糖（glucose)50高渗葡萄糖。有脱水及渗透性利尿(l nio)作用。作用弱，维持时间短。常与甘露醇合用，治疗脑水肿、急性肺水肿。第五十页，共五十二页。谢 谢！第五十一页，共五十二页。内容(nirng)总结李小强 副教授。利尿药的概念、分类、泌尿生理(shngl)及药物作用部位。被动重吸收Cl、HCO3和水。对水不通透，但对NaCl与尿素有通透,管周髓质部高渗。腔膜侧K-Na-Cl共同转运系统，不伴有水重吸收。大量水的重吸收，受抗利尿激素调节(尿的浓缩功能)。呋塞米可与髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-共同转运系统。降低髓质间高渗梯度，降低肾脏浓缩功能。扩张肾血管，增加肾血流量。利尿药与尿酸竞争有机酸分泌途径，尿酸排泄减少第五十二页，共五十二页。