药物动力学基本理论.ppt

n本课程学时安排：本课程学时安排：理论学时：理论学时：40学时学时实验学时：实验学时：32学时学时n参考书目：参考书目：n总成绩评定：平时成绩（总成绩评定：平时成绩（10）实验成绩（实验成绩（30）期末考）期末考试成绩试成绩60第一章药物动力学基本理论第一章药物动力学基本理论 第一节第一节 概述概述一、药物动力学的定义一、药物动力学的定义n药药物物动动力力学学(pharmacokinetics)是是应应用用动动力力学学原原理理与与数数学学处处理理方方法法定定量量描描述述药药物物在在体体内内动动态态变变化化规规律律的的科学。科学。n即即用用数数学学方方程程定定量量预预测测药药物物在在体体内内吸收、分布、代谢、排泄的过程。吸收、分布、代谢、排泄的过程。n1注意：与化学反应动力学的区别！注意：与化学反应动力学的区别！n2 药物动力学研究的关键：药物动力学研究的关键：动力学原理速率规律动力学原理速率规律 数学方程式定量研究数学方程式定量研究n3 药动学研究的中心问题药动学研究的中心问题:血药浓度的变化规律血药浓度的变化规律n4 药动学研究的本质：药动学研究的本质：Ct关系关系二二、药物动力学的发展、药物动力学的发展(一）药物动力学的发展简史一）药物动力学的发展简史n1913年年 最早提出最早提出n1937年年(里程碑）里程碑）n1972年年药药物物动动力力学学正正式式确确立立为为一一门独立的学科门独立的学科。（二）药动学产生发展的原因（二）药动学产生发展的原因 1、血血药药浓浓度度与与药药效效之之间间有有密密切切的的关系；关系；2、治治疗疗窗窗口口窄窄的的药药物物有有必必要要进进行行血药浓度监测；血药浓度监测；nMTC(mininum toxic concentration)nMEC(mininum effective concentration)3、医医疗疗技技术术的的发发展展，特特别别是是分分折折技术的进步；技术的进步；4、医疗上对合理用药意识的提高。医疗上对合理用药意识的提高。n合合理理用用药药的的核核心心:给给药药方方案案个个体体化化n（三）药动学研究的新进展（三）药动学研究的新进展n1、生理药物动力学、生理药物动力学n2、群体药物动力学、群体药物动力学n3、时辰药物动力学、时辰药物动力学n4、临床药物动力学等等。、临床药物动力学等等。三、药物动力学研究的内容三、药物动力学研究的内容n 1 建立药物动力学数学模型；建立药物动力学数学模型；n 2 求出模型的解；求出模型的解；n 3 药物动力学参数的提取；药物动力学参数的提取；n 4 制定合理的个体化给药方案；制定合理的个体化给药方案；n 5 药药物物制制剂剂的的生生物物利利用用度度或或生生物等效性研究；物等效性研究；n 6 指指导导与与评评价价药药物物制制剂剂的的设设计计与生产；与生产；n 7 指指导导药药物物化化学学结结构构改改造造，定定向寻找高效低毒的新药。向寻找高效低毒的新药。n1、2为理论研究为理论研究n3为实验研究为实验研究n4、5、6、7为应用研究为应用研究四、药物动力学与相关学科之间的关系四、药物动力学与相关学科之间的关系 第二节第二节 常用术语常用术语一、吸收（一、吸收（absorption)n1 定定义义：吸吸收收是是指指药药物物从从给给药药部部位位进入血液循环的过程。进入血液循环的过程。n2 意意义义：吸吸收收是是发发挥挥药药效效的的重重要要前前提提。n3 药物吸收的机理药物吸收的机理二二、分布（、分布（distribution)1 定定义义：药药物物在在血血液液和和组组织织之之间间进进行行可可逆转运的现象称为分布。逆转运的现象称为分布。n注意：分布是一个注意：分布是一个可逆可逆的过程。的过程。2 意义意义：n（1）药药物物主主要要分分布布于于靶靶组组织织，则则与与药药效效之间有密切联系；之间有密切联系；n（2）如如药药物物分分布布于于非非靶靶组组织织，则则反反映映药药物在体内的蓄积和毒性。物在体内的蓄积和毒性。3 影响药物分布的因素：影响药物分布的因素：n（1）组组织织的的血血流流量量及及血血管管膜膜的的通透性通透性:n（2）药物的理化性质；）药物的理化性质；n（3）组织本身的特性；）组织本身的特性；n（4）药物与血浆蛋白的结合）药物与血浆蛋白的结合。三、代谢（三、代谢（metabolism)又又称称为为生生物物转转化化（biotrasfomation)）1 定定义义：指指药药物物进进入入机机体体后后，在在体体液液的的一一定定的的环环境境中中，受受酶酶系系统统或或肠肠道道菌菌丛丛的的作用发生结构转化的过程。作用发生结构转化的过程。2 本质：本质：n3 代谢的结果：代谢的结果：n药理活性消失、降低、增强、激活、药理活性消失、降低、增强、激活、以及产生毒性代谢物。以及产生毒性代谢物。n注意：吸收的药物在体内并不一定注意：吸收的药物在体内并不一定都经经过代谢！都经经过代谢！n代谢产物具有强烈药理活性的药物：代谢产物具有强烈药理活性的药物：n原型药物原型药物 代谢产物代谢产物n丙咪嗪丙咪嗪 去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪n非那西丁非那西丁 乙酰氨基苯酚乙酰氨基苯酚n保泰松保泰松 羟基保泰松羟基保泰松n泼尼松泼尼松 氢化泼尼松氢化泼尼松n可的松可的松 氢化可的松氢化可的松n硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 5单硝酸异山梨酯等单硝酸异山梨酯等 4 代谢的意义代谢的意义影影响响药药物物作作用用的的强强弱弱、持持续续时时间间、以及药物治疗的安全性。以及药物治疗的安全性。5 代谢的过程代谢的过程（1）第一相反应：各种化学反应）第一相反应：各种化学反应 氧化、还原、水解氧化、还原、水解（2）第二相反应：结合反应）第二相反应：结合反应 6 代谢的场所：肝脏为代谢的场所：肝脏为主要主要场所。场所。7 影响代谢的因素影响代谢的因素 四、排泄（四、排泄（excretion)1 定定义义：体体内内药药物物以以原原形形或或代代谢谢物物的的形形式式通通过过排排泄泄器器官官排排出出体体外外的的过过程程，称为药物的排泄。称为药物的排泄。排泄过程不可逆。排泄过程不可逆。2 排泄的途径：多途径排泄的途径：多途径包括肾排泄：肾脏是机体最大的排泄器官。包括肾排泄：肾脏是机体最大的排泄器官。胆汁排泄胆汁排泄唾液排泄唾液排泄乳汁排泄乳汁排泄汗液排泄汗液排泄呼吸道排泄等。呼吸道排泄等。3 排泄的意义：排泄的意义：影响药物在体内的浓度与持续时间。影响药物在体内的浓度与持续时间。例例如如：肾肾衰衰病病人人按按正正常常剂剂量量给给药药则则会会出现中毒现象。出现中毒现象。n小结：药物在体内的过程共有吸收、分小结：药物在体内的过程共有吸收、分布、代谢、排泄四大过程，建成布、代谢、排泄四大过程，建成ADME过程。过程。nA吸收吸收nD分布分布nM代谢代谢nE排泄排泄 五、消除（五、消除（elimination)n定义：药物在体内消失或不复存定义：药物在体内消失或不复存在的过程。在的过程。n 消除代谢排泄消除代谢排泄 六、处置（六、处置（disposition)n定义：又称为配置。指药物在体定义：又称为配置。指药物在体内分布和消除的总的情况。内分布和消除的总的情况。n 处置分布消除处置分布消除n或或 处置分布代谢排泄处置分布代谢排泄体内过程术语小结：n吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄n消除消除=代谢代谢+排泄排泄n配置配置=分布分布+代谢代谢+排泄排泄n剂量剂量=吸收部位量吸收部位量+体内量体内量+消除量消除量n药物在体内变化率药物在体内变化率=吸收速率吸收速率-消除速率消除速率药物溶出释放在体循环中药物吸收组织中药物分布药理作用代谢排泄 七、速度类型七、速度类型 1、一级速度过程（、一级速度过程（first order process)：n（1）概概念念：药药物物在在体体内内的的转转运运速速度度与与该该部部位位药药量量（或或药药物物浓浓度度）的的一一次方成正比，又称为线性速度过程次方成正比，又称为线性速度过程。（2）药动学一级速度过程的表达式：）药动学一级速度过程的表达式：（3）一级动力学特点：）一级动力学特点：2、零级速度过程（、零级速度过程（zero order process)（1）概念：药物在体内的转运速度恒定不）概念：药物在体内的转运速度恒定不变，与浓度无关。变，与浓度无关。（2）表达式）表达式（3）零级动力学的特点：）零级动力学的特点：3、非非 线线 性性 速速 度度 过过 程程（nonlinear process)：n概念：概念：n又又称称容容量量限限制制过过程程（capacity limited process)。八八、药物动力学模型、药物动力学模型1 定义：定义：2 常用的药动学模型：常用的药动学模型：九、隔室和隔室模型九、隔室和隔室模型（一）隔室（一）隔室（compartment)1 定义：药物在机体内不同部位的一系定义：药物在机体内不同部位的一系列转运过程中，从分布速度上可以加以列转运过程中，从分布速度上可以加以区分的药物存在状态。区分的药物存在状态。2 隔室的划分依据：药物在各个组织器隔室的划分依据：药物在各个组织器官中官中分布的速度分布的速度。3 隔室的特点：隔室的特点：n（1）隔隔室室的的划划分分并并不不具具有有解解剖剖学学和和生理学的实际意义生理学的实际意义。n（2）凡凡在在同同一一隔隔室室内内药药物物均均处处于于动动态平衡，但不意味着浓度相等态平衡，但不意味着浓度相等。（二）隔室模型（二）隔室模型n 1 定义：定义：n 2 隔室模型的建立：隔室模型的建立：3、隔室模型的特点隔室模型的特点：（1）抽象性：）抽象性：n不具有解剖学和生理学的实际意义不具有解剖学和生理学的实际意义。（2）相对性：）相对性：思考：为什么同一药物在不同文献中会思考：为什么同一药物在不同文献中会出现几种模型的报道？出现几种模型的报道？n（3）客观性）客观性（三三）单单 室室 模模 型型（single compartment model)1、概念、概念：2、注意注意：“均一均一”状态？状态？（四四）二二 室室 模模 型型（two compartment model)1、定义：、定义：2、二室模型的要点：、二室模型的要点：（五）（五）多室模型多室模型(multiple compartment model)n多室模型又叫延迟分布模型多室模型又叫延迟分布模型n十、血药浓度时间曲线十、血药浓度时间曲线 小结：小结：药物动力学的两大要素：药物动力学的两大要素：n部位：部位：n速度：速度：第三节第三节 药物动力学模型参数药物动力学模型参数 一、生物半衰期一、生物半衰期（half life)n1 定定义义：也也称称消消除除半半衰衰期期，是是指指体体内内药药物物浓浓度度(或或体体内内药药量量)下下降降一一半半所所需需的的时时间。用间。用t1/2表示。表示。n2 意义：意义：n3 单位：单位：n4 特点：特点：二、消除速度常数（二、消除速度常数（elimination constant)n1 定义：单位时间内消除体内药量的分定义：单位时间内消除体内药量的分数。用数。用 K表示。表示。2 单位：时间的倒数。单位：时间的倒数。h-1、min-1、d-1n注意注意（1）体内药量表示）体内药量表示“剩余量剩余量”（2）消除速度消除速度消除速度常数消除速度常数n3 K的计算的计算:4 K值的意义：值的意义：n衡量药物从体内消除的快慢，反映药物衡量药物从体内消除的快慢，反映药物在体内停留时间的长短。在体内停留时间的长短。5 消除速度常数的加和性消除速度常数的加和性：K表示药物的表示药物的总消除总消除。n K=Ke+Kb+Kbi+Klu+n 如药物主要经过肝肾进行消除如药物主要经过肝肾进行消除n K=Ke+Kb n由由肾脏排泄肾脏排泄消除的分数：消除的分数：n由由生物转化生物转化消除的分数：消除的分数：n n fe+fb=1 n例例：某某药药物物经经肝肝和和肾肾消消除除，其其总总消消除除速速度度常常数数为为0.15h-1,其其中中肾肾消消除除速速度度常常数数为为0.03h-1,计计算算肾肾消消除除药药物物的的分分数数和和肝肝脏消除药物的分数。脏消除药物的分数。n例：某药物的消除速度常数为例：某药物的消除速度常数为0.6h-1,有有40%的原型药物经肾脏排泄而消除，其的原型药物经肾脏排泄而消除，其余的则通过代谢消除。计算生物转化速余的则通过代谢消除。计算生物转化速度常数和肾消除速度常数。度常数和肾消除速度常数。解：根据题意：解：根据题意：K=Ke+Kb 已知已知 K0.6h-1 fe=0.4n则则 Ke=Kfe=0.60.4=0.24h-1n Kb=KKe=0.60.24=0.36h-1n或或 fb=1fe=1fe=10.4=0.60.4=0.6n K Kb b=K=Kfb=0.60.6=0.36h-1 三三、表表观观分分布布容容积积（apparent apparent volume volume of of distribution)distribution)（一一）定定义义：在在药药物物充充分分分分布布的的假假设设前前提提下下，体体内内全全部部药药物物按按血血浆浆同同样样的的浓浓度度溶溶解解所需要的体液总容积。所需要的体液总容积。n对于静脉注射对于静脉注射nX X0 0为剂量，为剂量，C C0 0为血浆初始药物浓度；为血浆初始药物浓度；n例：将100mg药物溶于水中n若同样体积的水中加入活性炭，而活性炭吸附了90mg药物，则溶液中只剩下10mg药物（二）表观分布容积的单位：（二）表观分布容积的单位：nL、mln或或Lkg、ml/kg。（三）（三）V值的意义：值的意义：1 评价药物在体内分布的程度。评价药物在体内分布的程度。2 评价药物在体内的蓄积程度与毒性。评价药物在体内的蓄积程度与毒性。（四）表观分布容积的特点（四）表观分布容积的特点 1 表观分布容积表观分布容积无解剖学和生理学的实际无解剖学和生理学的实际意义。意义。2 表观分布容积还受用药个体生理病理状表观分布容积还受用药个体生理病理状态的影响。态的影响。四、四、清除率（清除率（clearance)n1 定定义义：单单位位时时间间内内药药物物在在清清除除器器官官中中被被完完全全清清除除所所需需的的血血浆浆容容量量。用用Cl表示。表示。n2 Cl的计算式：的计算式：CL=KV n3 CL的单位：体积的单位：体积/时间时间nmlh 、mlmin 、L Lh。n4 CL具有加和性：具有加和性：n CL=KVKeV十十KbV+KbiV+n CLr=KeVn CLb=KbVn CL=CLr+CLnr5 CL的特点：的特点：n（1）CL为综合参数，非基本参数；为综合参数，非基本参数；n（2）CL有明确的生理学意义。有明确的生理学意义。五五、血药浓度时间曲线下面积、血药浓度时间曲线下面积AUCAUC (area under curve)(area under curve)n1 1 概念：概念：n2 2 意义：可以反应药物吸收总量的大小，意义：可以反应药物吸收总量的大小，n3 AUC的单位：n 浓度乘时间n 剂量时间/体积4 AUC的计算n（1）积分法n静脉注射：n血管外给药：（2）梯形法(trapezoidal rule)n在参数未知时，采用实验数据可计算出AUC。n AUC0=AUC 0tn+AUC tn n将血药浓度时间图分成几个梯形，计算每个梯形面积，然后相加得AUC0。n其一般通式可写成 Ctn 是末端时间的血药浓度。nAUC0=AUC 0tn+AUC tn 药物动力学基础理论总结n了解药动学产生发展的原因；了解药动学产生发展的原因；n掌握血药浓度与药理作用的关系；掌握血药浓度与药理作用的关系；n掌握药物动力学的定义；掌握药物动力学的定义；n熟悉药动学的研究内容；熟悉药动学的研究内容；n掌握药物ADME过程及消除、处置的定义；n掌握药物动力学一级（线性）速度过程；n熟悉常用的药物动力学模型；熟悉常用的药物动力学模型；n掌握隔室的定义、划分依据及特点；隔掌握隔室的定义、划分依据及特点；隔室模型的概念、特点；室模型的概念、特点；n熟悉单、双室模型的概念；熟悉单、双室模型的概念；n掌握常用药动学参数的定义、计算、单掌握常用药动学参数的定义、计算、单位、意义及特点。位、意义及特点。