医学专题—新生儿真菌感染30349.pptx

Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 新生儿真菌(ZHNJN)感染 南充市中心医院新生儿科 尚彪第一页，共三十六页。概述(I SH)及分类近年，真菌感染已成为NICU院内感染重要(zhngyo)的原因，发病率逐年上升；深部真菌感染皮肤粘膜浅表感染指侵袭(qnx)深部组织、内脏和全身的真菌感染，包括深部组织感染和真菌败血症。Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第二页，共三十六页。流行病学(LI XN BN XU)真菌血症1.2%VLBW3.1%ELBW5.5%病死率22.9%05101520251.23.15.522.9发发病率病率发病率我国调查6家NICU,体重小于1000g的ELBW念珠菌血症感染率10-28%；美国(mi u)一项多中心研究报道，1981-1995年新生儿念珠菌感染发生率由0.25%上升到2.85%在NICU的VLBW中，念珠败血症是晚发性感染的第4位的病因。Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第三页，共三十六页。病原学新生儿期间主要(zhyo)致病菌：念珠菌念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌或曲霉菌等；念珠菌63%隐球菌9%组织胞浆菌9%毛霉菌或曲霉菌19%主要病原菌分布主要病原菌分布念珠菌隐球菌组织胞浆菌毛霉菌或曲霉菌白色念珠菌平滑念珠菌热带念珠菌及光滑念珠菌可产生内毒素主要造成院内感染上升条件致病菌 Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第四页，共三十六页。病原菌病原菌念珠菌属，念珠菌属，最常见，尤以白色念珠菌为主。近年来，非白色念珠菌如近平滑念珠菌的感染最常见，尤以白色念珠菌为主。近年来，非白色念珠菌如近平滑念珠菌的感染(gnrn)(gnrn)呈呈上升趋势上升趋势曲霉菌属，曲霉菌属，仅次于念珠菌的常见病原菌，寄生于人体指甲板、趾间及口咽等部位，可通过皮损或仅次于念珠菌的常见病原菌，寄生于人体指甲板、趾间及口咽等部位，可通过皮损或呼吸道侵入人体呼吸道侵入人体隐球菌属，隐球菌属，多存在于鸽粪和腐烂的水果中。感染者多为严重免疫缺陷患者，尤其多存在于鸽粪和腐烂的水果中。感染者多为严重免疫缺陷患者，尤其T T细胞功细胞功能缺陷能缺陷(如人类免疫缺陷病毒如人类免疫缺陷病毒)组织细胞质菌，组织细胞质菌，为最主要的真性致病菌，仅存在于鸟类粪便及土壤中，孢子经呼吸道吸为最主要的真性致病菌，仅存在于鸟类粪便及土壤中，孢子经呼吸道吸入机体引起感染。入机体引起感染。第五页，共三十六页。酵母菌种的变化酵母菌种的变化(BI(BINHUNHU)进展进展 菌菌名名 85-92年年()96-2002年年(%)白念珠菌白念珠菌 80-90 43-75热带念珠菌热带念珠菌 10-13 10-15近平滑念珠菌近平滑念珠菌 1-6 14-21光滑念珠菌光滑念珠菌 3-4 12-24克柔克柔(k ru)念珠菌念珠菌 1 5-27葡萄芽念珠菌葡萄芽念珠菌 1 2-5新型隐球菌新型隐球菌 1 1-5第六页，共三十六页。高危高危(O WO WI)I)因素因素机体免疫功能差早产儿、低体重尤其VLBW使用糖皮质激素营养不良医源性胃肠延迟喂养长期广谱抗生素(尤其3代头孢和碳青烯类)气管插管、深静脉置管、PICC其他腹部、心脏手术脂肪乳剂NEC高血糖 Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第七页，共三十六页。高危(O WI)因素-血管血管内插管内插管和和使用广谱抗生素使用广谱抗生素是最重要的高危因素是最重要的高危因素第八页，共三十六页。传播方式传播方式NICU患儿皮肤、消化道白色念珠菌定植率如下(rxi)：入院时5%患儿；1周后50%，1个月后75%患儿；传播方式：传播方式：母亲产道垂直母亲产道垂直传播传播母乳喂养传播医护人员直接传播真菌感染 Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第九页，共三十六页。临床表现临床表现 起病平均年龄多在起病平均年龄多在出生后出生后20-4020-40天天；新生儿深部真菌感染的临床表现新生儿深部真菌感染的临床表现非特异性非特异性，较难与其他细菌感染或新生儿其他现象，较难与其他细菌感染或新生儿其他现象区别，如低体温，溢乳，少哭少动、呼吸暂停、低血压、心动过缓、腹胀、呼吸功能区别，如低体温，溢乳，少哭少动、呼吸暂停、低血压、心动过缓、腹胀、呼吸功能(gngnng)(gngnng)下降等，下降等，甚至临床表现迅速恶化而无明显诱因甚至临床表现迅速恶化而无明显诱因；新生儿有感染临床表现，而经积极抗感染治疗仍然无效，提示可能真菌感染新生儿有感染临床表现，而经积极抗感染治疗仍然无效，提示可能真菌感染；新生儿真菌感染常常出现新生儿真菌感染常常出现早发性中性粒细胞减少早发性中性粒细胞减少，是，是VLBWVLBW真菌定植的高危因素，真菌定植的高危因素，血血小板减少小板减少也是真菌感染的一个重要指标；新生儿真菌感染也可发生在各个脏器。也是真菌感染的一个重要指标；新生儿真菌感染也可发生在各个脏器。Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第十页，共三十六页。深部真菌深部真菌(ZH(ZHNJNJN)N)感染的特点感染的特点临床表现的临床表现的复杂性、多样性复杂性、多样性两高两高：高发病率和高死亡率：高发病率和高死亡率两低两低：低临床：低临床(ln chun)(ln chun)诊断率和低实验室诊断率诊断率和低实验室诊断率一快一快：病情发展快：病情发展快 Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第十一页，共三十六页。辅助辅助(F(FZHZH)检查检查对存在真菌感染高危因素，怀疑发生真菌感染者，应进行(jnxng)血清学检查血清学检查，真菌培真菌培养和涂片养和涂片、组织学检查；可做眼部、腹部、头颅超声及超声心动图等，如可疑真菌感染可做腰穿检查、尿腰穿检查、尿培养或直接镜检培养或直接镜检；Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第十二页，共三十六页。辅助辅助(F(FZHZH)检查检查1.1.血清学检测血清学检测（对真菌的抗原、抗体及代谢对真菌的抗原、抗体及代谢(dixi)(dixi)产物的检测产物的检测）G实验GG是一种真菌检测试验，主要是对真菌的细胞壁成分-(1,3)-D-葡聚糖进行检测。G试验检测的是真菌的细胞壁成分-(1,3)-D-葡聚糖，人体的吞噬细胞吞噬真菌后，能持续释放该物质，使血液及体液中含量增高(znggo)（浅部真菌感染无类似现象）。1-3-D-1-3-D-葡聚糖葡聚糖可特异性激活鲎（Limulus）变形细胞裂解物中的G因子，引起裂解物凝固，故称G试验。用于早期诊断深部真菌感染，具有较好的敏感性和特异性，切迅速、简便、并能提示抗真菌药物的疗效，检测仅需2小时，不受内毒素或抗生素的影响，敏感性90%，特异性100%。Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第十三页，共三十六页。辅助辅助(F(FZHZH)检查检查2.真菌培养和涂片；（1）血培养：证据可靠但阳性率不高；应多次采集标本，多次培养；（2）痰培养：单纯意义不大，镜检发现大量(dling)念珠菌真假菌丝，说明念珠菌处于致病状态，结合临床症状具有诊断意义。【深部痰液或支气管肺泡灌洗液】；（3）尿培养：导尿管采集或耻骨上穿刺采集，菌数计数104 均认为阳性；（4）组织学检查：5种形态（孢子、菌丝、真假菌丝、颗粒和球囊或内孢囊）Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第十四页，共三十六页。辅助辅助(F(FZHZH)检查检查伴发白色念珠菌尿或怀疑伴发白色念珠菌尿或怀疑/证实存在念珠菌血症应给予一下证实存在念珠菌血症应给予一下(yxi)(yxi)检查：检查：头颅影像学检查头颅影像学检查（至少要进行头颅超声检查）；肾脏超声；肾脏超声；超声心动图；超声心动图；眼底镜检查；眼底镜检查；Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第十五页，共三十六页。诊诊 断断深部真菌感染金标准深部真菌感染金标准：血、尿、脑脊液或其他清洁部位的真菌分离(fnl)标本+临床表现；患儿存在高危因素且有临床表现，或有高危因素且有微生物标准；患儿存在高危因素、有临床表现、微生物标准或拟诊、抗真菌治疗有效；拟诊标准为组织病理学检查发现真菌孢子或菌丝或者血液、脑脊液、胸腔积液等无菌体液中真菌培养阳性，非无菌部位分离出真菌则需与污染及真菌定植进行辨别；临床诊断确诊依据 Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第十六页，共三十六页。临床临床(L(LN CHUN CHUN)N)疾病诊断疾病诊断真菌感染真菌感染深部真菌感染真菌性肺炎真菌性颅内感染或其他脏器浅表真菌感染皮肤粘膜念珠菌病真菌败血症 Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第十七页，共三十六页。抗真菌治疗防治抗真菌治疗防治(F(FNGZHNGZH)策略策略 Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第十八页，共三十六页。治治 疗疗-抗真菌药抗真菌药 .多烯类：多烯类：两性霉素两性霉素B B，为抗真菌全身用药的首选药物为抗真菌全身用药的首选药物，0.5-1mg/kg.d0.5-1mg/kg.d静脉滴注，静脉滴注，疗程疗程7-147-14天，直到血培养天，直到血培养(piyng)(piyng)阴性，如果存在特殊器官感染，疗程更长。阴性，如果存在特殊器官感染，疗程更长。两性霉素两性霉素B B脂质体（脂质体（AmB-LAmB-L）:较两性霉素较两性霉素B B抗真菌活性更强而副作用更低。起始剂抗真菌活性更强而副作用更低。起始剂量量0.1mg/kg.d0.1mg/kg.d，第二天增加到，第二天增加到0.25-0.50mg/kg.d 0.25-0.50mg/kg.d 剂量逐渐递增至维持量剂量逐渐递增至维持量1-3mg/kg.d1-3mg/kg.d Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第十九页，共三十六页。治疗治疗(ZH(ZHLILIO)O)-抗真菌药抗真菌药.三唑类：三唑类：氟康唑氟康唑（新生儿最常用的三唑类药物）（新生儿最常用的三唑类药物）氟康唑氟康唑6-12mg/kg.d6-12mg/kg.d 每天一次，口服或静滴，疗程每天一次，口服或静滴，疗程(liochng)(liochng)同上；同上；.核苷类似物：新生儿中最常用的是核苷类似物：新生儿中最常用的是 氟胞嘧啶氟胞嘧啶；对于中枢真菌感染的患儿，该药常与两性霉素对于中枢真菌感染的患儿，该药常与两性霉素B B联合应用联合应用（协同作用）；（协同作用）；氟胞嘧啶只有口服剂型：氟胞嘧啶只有口服剂型：50-150mg/kg.d 50-150mg/kg.d 分分4 4次给药，即次给药，即Q6H.Q6H.需监测药物浓度；需监测药物浓度；Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第二十页，共三十六页。治疗治疗(ZH(ZHLILIO)O)-抗真菌药抗真菌药.棘白菌素类：卡泊芬净、阿尼棘白菌素类：卡泊芬净、阿尼(n)(n)芬芬净，米卡净，米卡芬芬净等；净等；卡泊芬净：卡泊芬净：广谱抗真菌药物广谱抗真菌药物 1mg/kg.d 1mg/kg.d 口服或静滴，疗程同上；口服或静滴，疗程同上；.制霉菌素：主要用于治疗鹅口疮，制霉菌素：主要用于治疗鹅口疮，常用常用5050万万u u与与5ml5ml水制成混悬液（水制成混悬液（1010万万u/mlu/ml）口）口腔涂擦，每腔涂擦，每6 6小时一次，小时一次，10-1410-14天，理想治疗是治愈后继续涂抹几天天，理想治疗是治愈后继续涂抹几天。可用。可用2%2%制霉素药制霉素药膏涂擦皮肤受损部位；膏涂擦皮肤受损部位；.其他：用其他：用2%2%咪康唑药膏或咪康唑药膏或1%1%克霉唑药膏涂擦皮损部位，克霉唑药膏涂擦皮损部位，1-4%1-4%碳酸氢钠液可用于擦碳酸氢钠液可用于擦洗口腔，也可以先用再擦制霉素混悬液；洗口腔，也可以先用再擦制霉素混悬液；Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第二十一页，共三十六页。高剂量高剂量(J(JLILING)NG)氟康唑疗效更佳氟康唑疗效更佳 百百分分比比(%)(n=30)(n=30)(n=30)(n=30)Wolfgang G et al.J Infect 1993;26:133-146 20%20%Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第二十二页，共三十六页。治治 疗疗-目标目标治疗治疗 -作用作用(ZUYNG)(ZUYNG)于真菌细胞膜的抗真菌药物于真菌细胞膜的抗真菌药物 伏立康唑Pfaller MA et al J Clin Microbiol.2003;41:1440-1446.白色(bis)念珠菌(n=916)光滑(gung hu)念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全年全球球61个研个研究中心究中心1586株血株血液和其它液和其它正常无菌正常无菌部位的体部位的体液中分离液中分离的念珠菌的念珠菌的研究资的研究资料显示料显示伏立康唑浓度1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)020406080100第二十三页，共三十六页。抗真菌药物抗真菌药物(yow)(yow)活性比较活性比较两性霉两性霉素素伊曲伊曲康唑康唑酮康酮康唑唑氟康氟康唑唑卡泊芬卡泊芬净净沃尔沃尔康唑康唑念株菌属念株菌属白色白色 光滑光滑 挪威挪威 克柔克柔 葡萄牙葡萄牙近平滑近平滑 热带热带曲霉曲霉毛霉毛霉 Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第二十四页，共三十六页。目前常用目前常用(chn yn)(chn yn)的抗真菌治疗药物比较的抗真菌治疗药物比较药药 物物 主主 要要 特特 点点 主主 要要 缺缺 点点广谱抗真菌广谱抗真菌广谱抗真菌广谱抗真菌(zhnjn)(zhnjn)（念、曲、隐、组）（念、曲、隐、组）（念、曲、隐、组）（念、曲、隐、组）两性两性霉素霉素B B 治疗金标准治疗金标准(biozhn)(biozhn)患者难以耐受患者难以耐受及脂质体及脂质体氟康唑氟康唑对白念、隐球菌强对白念、隐球菌强对白念、隐球菌强对白念、隐球菌强 曲霉菌属无效曲霉菌属无效曲霉菌属无效曲霉菌属无效 部分念珠菌耐药部分念珠菌耐药部分念珠菌耐药部分念珠菌耐药伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑相对广谱但作用较相对广谱但作用较相对广谱但作用较相对广谱但作用较弱、不良反应明显、弱、不良反应明显、弱、不良反应明显、弱、不良反应明显、不宜长期应用不宜长期应用不宜长期应用不宜长期应用伏立康唑伏立康唑对曲霉菌属和非白念强对曲霉菌属和非白念强 视觉异常（视觉异常（3030）抑制真菌细胞抑制真菌细胞抑制真菌细胞抑制真菌细胞膜膜膜膜P450P450介导介导介导介导的麦角甾醇的麦角甾醇的麦角甾醇的麦角甾醇合成，均有合成，均有合成，均有合成，均有交叉耐药的交叉耐药的交叉耐药的交叉耐药的可能性。可能性。可能性。可能性。卡泊芬净对曲霉菌属强，用于对其他治对曲霉菌属强，用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病霉菌病对隐球菌无效抑制真菌细抑制真菌细抑制真菌细抑制真菌细胞壁胞壁胞壁胞壁11、3-D3-D葡聚糖合成葡聚糖合成葡聚糖合成葡聚糖合成 Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第二十五页，共三十六页。IFIsIFIs的药物的药物(yow)(yow)治疗对比治疗对比 药物药物 念珠菌念珠菌 曲霉菌曲霉菌 肾毒肾毒肝毒肝毒2AmBLipid两性两性 氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑卡泊芬净卡泊芬净 John R.Wingard,IDSA,2005John R.Wingard,IDSA,2005 Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第二十六页，共三十六页。治疗治疗(ZH(ZHLILIO)O)-对症支持对症支持1.1.停用广谱抗生素；停用广谱抗生素；2.2.加强全身支持疗法：加强护理及营养，输血及丙球支持（加强全身支持疗法：加强护理及营养，输血及丙球支持（IVIGIVIG）；）；3.特异性针对治疗：呼吸支持必要时机械通气，呼吸道护理；颅内感染、骨关节炎、视网膜及深部脓肿均需要相应的专科特殊专科特殊(tsh)(tsh)处理及减少后遗症处理及减少后遗症；Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第二十七页，共三十六页。Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 诊治流程真菌感染第二十八页，共三十六页。真菌感染(GNRN)的预防合合理理规规范范观观念念预防措施：加强无菌观念，防止交叉感染加强无菌观念，防止交叉感染；有创操作要避免皮肤、粘膜屏障的损害；有创操作要避免皮肤、粘膜屏障的损害；合理使用抗生素，尽量缩短合理使用抗生素，尽量缩短(sudun)(sudun)疗程，避免滥用疗程，避免滥用激素激素；定期更换各类管道，加强护理；定期更换各类管道，加强护理；保持胃肠功能，尽早肠内喂养保持胃肠功能，尽早肠内喂养 Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第二十九页，共三十六页。真菌(ZHNJN)感染的预防近年来，许多NICU将氟康唑氟康唑作为预防性治疗VLBW的真菌感染的常规手段；主要适应症：推荐(tujin)剂量：3mg/kg.d 每周2次，静脉滴注或口服体重1000g的早产儿PICC且出生体重1250g长期使用抗生素2周 Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 预防性治疗预防性治疗真菌感染第三十页，共三十六页。真菌(ZHNJN)感染的预防经验性抗真菌治疗对病情危重、临床拟诊断对病情危重、临床拟诊断(zhndun)(zhndun)为深部真菌感为深部真菌感染的新生儿科采用经验性治疗，选择氟康唑染的新生儿科采用经验性治疗，选择氟康唑；胎龄不足胎龄不足2525周，无论是否伴有血小板减少周，无论是否伴有血小板减少；25-2725-27周，使用第三代头孢菌素或碳青烯类抗生素周，使用第三代头孢菌素或碳青烯类抗生素2 2周；周；不明原因的血小板减少。不明原因的血小板减少。Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第三十一页，共三十六页。早期经验性预防早期经验性预防(Y(YF FNG)NG)治疗治疗 Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第三十二页，共三十六页。早期(zoq)(zoq)经验性抗真菌治疗极大改善患者预后 4.Garey KW et al.Clin Infect Dis 2006;43:25-31.一项在一项在4个医学中心进行的队列研究个医学中心进行的队列研究(ynji)结果结果(n=230)死死亡亡率率(%)自首次血培养阳性自首次血培养阳性(yngxng)开始计开始计时时P P0.00090.0009 Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第三十三页，共三十六页。随随 访访治疗治疗期间期间：血、尿、脑脊液培养、间接眼底(ynd)镜、超声心动图、肾脏和头颅超、血清电解质、血肌酐、尿量、肝功能测试等；长期随访长期随访 神经功能发育、伴发眼内炎或早产儿、眼科随访。Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第三十四页，共三十六页。谢谢谢谢谢谢谢谢(xi xie)(xi xie)(xi xie)(xi xie)聆聆聆聆听听听听 Neonatal Department Of Nan Chong Central Hospital 第三十五页，共三十六页。内容(nirng)总结新生儿真菌感染。感染者多为严重免疫缺陷患者，尤其T细胞功能缺陷(如人类免疫缺陷病毒)。NICU患儿皮肤、消化道白色念珠菌定植率如下：入院时5%患儿。两高：高发病率和高死亡率。两低：低临床诊断率和低实验室诊断率。（3）尿培养：导尿管采集或耻骨上穿刺采集，菌数计数(j sh)104 均认为阳性。两性霉素B脂质体（AmB-L）:较两性霉素B抗真菌活性更强而副作用更低。25-27周，使用第三代头孢菌素或碳青烯类抗生素2周第三十六页，共三十六页。