人工合成抗菌药廖7330.pptx

人工合成抗菌药人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugsl喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 l磺胺类磺胺类和甲氧苄啶和甲氧苄啶抗菌药抗菌药l硝基呋喃类和硝基咪唑类硝基呋喃类和硝基咪唑类第一页，共五十二页。喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药第二页，共五十二页。一、概述一、概述l喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药含含有有4-4-喹喹诺诺酮酮母母核、人工合成。核、人工合成。l优优点点：抗抗菌菌谱谱广广、抗抗菌菌效效力力强强、药药动动学学特特性性好好、平平安安性性较较大大、疗疗效效价价格格比比高高、与与其其他他抗抗菌菌药药物物无无交交叉叉抗抗药性等。药性等。l已已成成为为目目前前治治疗疗感感染染性性疾疾病病的的主主要要药药物物，尤尤其其第第三三代代喹喹诺诺酮酮类类药药物物氟喹诺酮类。氟喹诺酮类。第三页，共五十二页。1.1.第一代药物：第一代药物：萘啶酸萘啶酸19621962年合成年合成 目前已不用属淘汰之列。目前已不用属淘汰之列。2.2.第二代药物：吡哌酸第二代药物：吡哌酸19741974年合成年合成抗菌活性比萘啶酸高，对肠杆菌科细菌作用强，对局部绿脓杆菌有抗菌活性比萘啶酸高，对肠杆菌科细菌作用强，对局部绿脓杆菌有效，不良反响较少。效，不良反响较少。主要用于尿路和肠道感染。主要用于尿路和肠道感染。【开展概况与分代】【开展概况与分代】第四页，共五十二页。3.第三代药物：第三代药物：诺氟沙星，氧氟沙星，依诺沙星，环丙沙星诺氟沙星，氧氟沙星，依诺沙星，环丙沙星等等自自1979年年合合成成诺诺氟氟沙沙星星(norfloxaein)以以来来相相继继合合成成了了为为数数众众多多的的含氟含氟的喹诺酮类衍生物的喹诺酮类衍生物，为临床提为临床提供供了具有广阔应用前景的一系列新产品。了具有广阔应用前景的一系列新产品。对对各各种种肠肠杆杆菌菌科科的的细细菌菌、流流感感杆杆菌菌、铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌、淋淋球球菌菌抗抗菌菌作作用用强强，对革兰阳性菌也有一定作用，但对厌氧菌作用不理想。对革兰阳性菌也有一定作用，但对厌氧菌作用不理想。4.第四代药物：第四代药物：加替沙星，莫西沙星，吉米沙星加替沙星，莫西沙星，吉米沙星等等特点：抗菌谱广，抗菌作用强，对需氧菌、厌氧菌均有效。特点：抗菌谱广，抗菌作用强，对需氧菌、厌氧菌均有效。第五页，共五十二页。各代喹诺酮类药物的主要特性各代喹诺酮类药物的主要特性开展趋势开展趋势分分 代代 药动学药动学 平安性平安性 抗菌活性抗菌活性 抗菌谱抗菌谱 应用应用第第1 1代代 差差 小小 中等中等 窄窄 泌尿系感染泌尿系感染 (G-,(G-,除铜绿除铜绿)第第2 2代代 较差较差 较小较小 中等中等 扩大扩大 泌尿系、肠道感染泌尿系、肠道感染 (G-,(G-,铜绿铜绿,局部局部G+)G+)第第3 3代代 良好良好 较大较大 较强较强 广谱广谱 敏感菌所致各种感染敏感菌所致各种感染 (G-,G+,(G-,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,局部厌氧菌局部厌氧菌)第第4 4代代 良好良好 大大 强强 广谱广谱 敏感菌所致各种感染敏感菌所致各种感染 (G-,G+,(G-,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,厌氧菌厌氧菌)药动学特性包括：口服药动学特性包括：口服F F，药物血浓和组织中浓度，药物血浓和组织中浓度，t1/2t1/2第六页，共五十二页。【构效关系构效关系】l根本结构根本结构:4-:4-喹诺酮喹诺酮l3 3位位COOHCOOH和和4 4位位C=OC=O为活性必需为活性必需l在在C6C6、N1N1、C7C7、C8C8引入不同的基团引入不同的基团 改变抗菌谱、抗菌活性、改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反响、脂溶性、光敏反响、CNSCNS毒性毒性形成各具特点的喹诺酮类药物。形成各具特点的喹诺酮类药物。第七页，共五十二页。【作用机制作用机制】1、主要机制：、主要机制：抑抑制制细细菌菌DNA盘盘旋旋酶酶(对对G-菌菌)和和拓拓扑扑异异构构酶酶(对对G+菌菌),干扰细菌干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。复制，杀灭细菌。1对对G-菌：菌：DNA盘旋酶盘旋酶(gyrase)2对对G+菌：拓扑异构酶菌：拓扑异构酶(topoisomerase)IV 第十页，共五十二页。2、其他可能机制、其他可能机制:l诱诱导导DNA的的SOS修修复复，引引起起DNA错错误误复复制制，从从而而造造成成基基因因突突变，导致细菌死亡变，导致细菌死亡l使使细细菌菌产产生生新新的的肽肽聚聚糖糖水水解解酶酶或或自自溶溶酶酶，使使糖糖肽肽降降解解而而改改变变了了细细胞壁肽聚糖成分，最终导致细菌产生溶菌胞壁肽聚糖成分，最终导致细菌产生溶菌 l抗菌后效应抗菌后效应 【作用机制作用机制】第十一页，共五十二页。DNADNA盘旋酶的作用盘旋酶的作用lDNADNA复制、转录、重组与修复均要求复制、转录、重组与修复均要求DNADNA为负超螺旋状为负超螺旋状l在在DNADNA复复制制和和转转录录时时,负负超超螺螺旋旋结结构构必必须须先先解解旋旋，导导致致正正超超螺螺旋旋状状DNADNA形形成成。DNADNA盘盘旋旋酶酶的的功功能能在在于于使使正正超超螺螺旋旋状状DNADNA恢恢复复负负超超螺螺旋旋结结构。构。l细菌细菌DNADNA盘旋酶为四聚体盘旋酶为四聚体(22)(22)，作用于正超螺旋：，作用于正超螺旋：l 亚基亚基切断后侧双链切断后侧双链(开口活性开口活性,nicking activity),nicking activity)l 亚基亚基介导介导ATPATP水解供能、前侧双链后移水解供能、前侧双链后移l 亚基亚基封闭切口封闭切口(封口活性封口活性,closing activity),closing activity)l最终使正超螺旋变为负超螺旋。最终使正超螺旋变为负超螺旋。第十二页，共五十二页。第十三页，共五十二页。DNA盘旋酶与喹诺酮类作用靶点盘旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA盘旋酶盘旋酶切断后侧双链切断后侧双链在前侧封闭切口在前侧封闭切口Quinolones Quinolones()()正超螺旋正超螺旋DNA负超螺旋负超螺旋DNA喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制 DNA DNA 盘旋酶切口活性与封口活性盘旋酶切口活性与封口活性第十四页，共五十二页。问问 题题喹诺酮类药物能否影响人体喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？复制？p哺乳动物真核细胞中不含哺乳动物真核细胞中不含DNA盘旋酶，而含有概念及机制上相似的拓盘旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反响少。菌的选择性高，而对人体的不良反响少。第十五页，共五十二页。拓扑异构酶拓扑异构酶的作用的作用l拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体四聚体C2E2)为解链酶，可在为解链酶，可在 DNA 复复制时将环连缠绕的子代制时将环连缠绕的子代DNA解环连解环连拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连第十六页，共五十二页。喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连Quinolones Quinolones 喹诺酮类抑制拓扑异构酶喹诺酮类抑制拓扑异构酶IVIV的解环连活性的解环连活性阻碍细菌阻碍细菌DNADNA复制复制细菌死亡细菌死亡()第十七页，共五十二页。【耐药性耐药性】l特特点点:本本类类之之间间有有交交叉叉耐耐药药性性，与与其其他他抗抗菌菌药药物物之之间间无无交交叉叉耐耐药。药。l耐药菌耐药菌:金葡菌，肺炎球菌，大肠埃希菌，粪肠球菌金葡菌，肺炎球菌，大肠埃希菌，粪肠球菌l机机 制制:l1、DNA盘盘旋旋酶酶变变异异gyrA突突变变所所致致或或拓拓扑扑异异构构酶酶变变异异，降降低低对药物的亲和力；对药物的亲和力；l2、外膜通透性降低；如、外膜通透性降低；如:OmpF缺失。缺失。l3、外排体系增强外排泵。、外排体系增强外排泵。第十八页，共五十二页。【体内过程体内过程】吸吸收收：POPO吸吸收收良良好好，血血药药浓浓度度高高。但但可可螯螯合合多多价价阳阳离离子子如如FeFe2+2+、CaCa2+2+、MgMg2+2+、ZnZn2+2+等使等使F F。分分布布：血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率低低，穿穿透透性性好好，分分布布广广泛泛：肺肺、肾肾、尿尿、胆胆汁汁、前列腺组织中浓度前列腺组织中浓度 血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度 血浓。血浓。代代谢谢与与排排泄泄：氧氧氟氟沙沙星星、左左氧氧氟氟沙沙星星、洛洛美美沙沙星星和和加加替替沙沙星星约约80%80%以上以原形经肾脏排出以上以原形经肾脏排出。第十九页，共五十二页。【抗菌作用抗菌作用】抗菌性质：广谱、杀菌抗菌性质：广谱、杀菌抗菌谱：抗菌谱：对需氧的对需氧的G-菌菌(包括铜绿假包括铜绿假)有强大杀灭作用；有强大杀灭作用；对大多数对大多数G+菌菌(包括金葡菌和产酶金葡包括金葡菌和产酶金葡)作用良好；作用良好；对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用第对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用第4代抗厌氧菌作用最强。代抗厌氧菌作用最强。第二十页，共五十二页。1 1、呼吸系统感染：、呼吸系统感染：(1)(1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染:首选莫西沙星，或首选莫西沙星，或+万古霉素；万古霉素；(2)(2)支原体、衣原体、军团菌感染：支原体、衣原体、军团菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。替代大环内酯类。(3)(3)结核病和非典型分枝杆菌感染：结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。【临床应用临床应用】第二十一页，共五十二页。2 2、肠道感染及伤寒：、肠道感染及伤寒：菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选 伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松头孢曲松【临床应用临床应用】第二十二页，共五十二页。【临床应用临床应用】3 3、泌尿生殖道感染、泌尿生殖道感染:1 1对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等均有效；对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等均有效；2 2淋病：首选环丙淋病：首选环丙-、氧氟、氧氟-、内酰胺类内酰胺类3 3铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星 第二十三页，共五十二页。4 4、其他、其他骨骼系统感染骨骼系统感染 包括革兰阴性杆菌骨髓炎和骨关节感染包括革兰阴性杆菌骨髓炎和骨关节感染 皮肤软组织感染皮肤软组织感染 包括革兰阴性杆菌所致五官科感染和伤口感染包括革兰阴性杆菌所致五官科感染和伤口感染 【临床应用临床应用】第二十四页，共五十二页。【不良反响】【不良反响】1、胃肠反响：环丙、氧氟、培氟、胃肠反响：环丙、氧氟、培氟-易引起。易引起。2、中枢神经系统毒性：兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊、中枢神经系统毒性：兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用合用 机制：机制：Quinolones抑制抑制-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)与受体结合。与受体结合。Quinolones抑制茶碱类代谢。抑制茶碱类代谢。NSAID使使Quinolones对对GABA抑制增强抑制增强第二十五页，共五十二页。3 3、皮肤反响及光敏反响：、皮肤反响及光敏反响：28%28%司氟、氟罗、洛美司氟、氟罗、洛美 最多见；莫西最多见；莫西-无，无，左氧氟左氧氟-极低。极低。表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。偶致过敏性休克。【不良反响】【不良反响】第二十六页，共五十二页。4 4、软骨损害：、软骨损害：1 1幼龄动物负重关节软骨损害。幼龄动物负重关节软骨损害。2 2儿童用药后出现关节肿痛。儿童用药后出现关节肿痛。培氟、氟罗培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙多见；诺氟、环丙-无；无；5 5、其他：、其他：肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。【不良反响】【不良反响】第二十七页，共五十二页。1.1.第一个用于临床的氟喹诺酮类药；第一个用于临床的氟喹诺酮类药；2.2.抗菌谱广，抗菌作用明显比吡哌酸强，对铜绿假单胞菌有一定抗菌谱广，抗菌作用明显比吡哌酸强，对铜绿假单胞菌有一定抗菌活性。抗菌活性。3.3.为口服制剂：口服易受食物影响，空腹服血药浓度明显升高为口服制剂：口服易受食物影响，空腹服血药浓度明显升高2323倍，以尿、粪药物浓度较高。倍，以尿、粪药物浓度较高。4.4.主要用于：肠道和泌尿生殖道感染，淋病。主要用于：肠道和泌尿生殖道感染，淋病。5.5.因对骨组织有影响，故孕妇、哺乳期妇女、儿童不用。因对骨组织有影响，故孕妇、哺乳期妇女、儿童不用。常用氟喹诺酮类药物的特点常用氟喹诺酮类药物的特点诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin，氟哌酸，氟哌酸)第二十八页，共五十二页。1 1、高效、广谱抗菌药，目前喹诺酮类中体外抗菌活性最强者。对一、高效、广谱抗菌药，目前喹诺酮类中体外抗菌活性最强者。对一些氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药菌株也有效。对多数厌氧菌些氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药菌株也有效。对多数厌氧菌不敏感。不敏感。2 2、主要用于：各系统感染、主要用于：各系统感染3 3、不良反响：可诱发跟腱炎和跟腱断裂，老年人和运发动甚用；其、不良反响：可诱发跟腱炎和跟腱断裂，老年人和运发动甚用；其他同诺氟沙星。他同诺氟沙星。环丙沙星环丙沙星ciprofloxacin第二十九页，共五十二页。1 1、高高效效、广广谱谱抗抗菌菌药药，与与环环丙丙沙沙星星相相似似，另另外外对对沙沙眼眼衣衣原原体体和和局局部厌氧菌有效。部厌氧菌有效。2 2、口口服服吸吸收收快快而而完完全全，分分布布广广，尿尿中中、胆胆汁汁中中浓浓度度高高胆胆汁汁中中为为血血中中7 7倍倍。3 3、主要用于敏感菌引起的感染：、主要用于敏感菌引起的感染：1 1呼吸道感染，尿路及肠道感染。呼吸道感染，尿路及肠道感染。2 2皮肤软组织感染，盆腔感染。皮肤软组织感染，盆腔感染。3 3结核病，应和其它抗结核药合用。结核病，应和其它抗结核药合用。4 4、不良反响：同环丙沙星、不良反响：同环丙沙星氧氟沙星氧氟沙星 ofloxacin,OFLX第三十页，共五十二页。1.1.抗菌活性比氧氟沙星强，对厌氧菌、支原体及军团菌有较强的杀灭抗菌活性比氧氟沙星强，对厌氧菌、支原体及军团菌有较强的杀灭作用。作用。2.2.口服吸收完全，生物利用度接近口服吸收完全，生物利用度接近100%100%，3.3.应用：敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染。应用：敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染。4.4.不良反响是第三代喹诺酮类中发生率最低者，主要是胃肠道不良反响是第三代喹诺酮类中发生率最低者，主要是胃肠道反响反响 左氧氟沙星左氧氟沙星levofloxacin)第三十一页，共五十二页。德国德国BayerBayer公司研制开发，公司研制开发，1999.91999.9德国首先上市，我国德国首先上市，我国20022002年上市。年上市。1 1、高效、广谱；、高效、广谱；2 2、对大多数、对大多数G+G+、G-G-、结核菌、衣原体、支原体、结核菌、衣原体、支原体、厌氧菌活性强；厌氧菌活性强；3 3、不良反响发生率低，几乎无光毒性。、不良反响发生率低，几乎无光毒性。莫西沙星莫西沙星 (moxifloxacin)第三十二页，共五十二页。对对幼幼年年动动物物可可引引起起软软骨骨的的损损害害，所所以以儿儿童童、孕孕妇妇不不宜宜用用，哺哺乳乳妇妇服服药药期期间停止哺乳。间停止哺乳。可可引引起起中中枢枢神神经经不不良良反反响响，故故有有癫癫痫痫、惊惊厥厥史史者者不不宜宜用用。与与阻阻断断中中枢枢GABA和受体结合有关。和受体结合有关。过过敏敏反反响响：药药疹疹、红红斑斑、光光敏敏反反响响等等，特特别别是是接接触触 日日光光部部位位，应应防防止止阳阳光光直直射射，以免发生光敏性皮炎。以免发生光敏性皮炎。不不与与抗抗酸酸药药合合用用：降降低低生生物物利利用用度度环环丙丙沙沙星星、氟氟秦秦酸酸等等可可降降低低5090%。这是由于抗酸药的这是由于抗酸药的Mg2+、Al3+与喹诺酮类药物形成络合物所致。与喹诺酮类药物形成络合物所致。可抑制茶碱类、咖啡因、抗凝血药代谢。可抑制茶碱类、咖啡因、抗凝血药代谢。用药注意用药注意第三十三页，共五十二页。第二节第二节 磺胺类药物和甲氧苄啶磺胺类药物和甲氧苄啶第三十四页，共五十二页。氨苯磺胺分子中有一个苯环，一个磺酰胺基氨苯磺胺分子中有一个苯环，一个磺酰胺基N1N1上和一个对位氨基上和一个对位氨基N4N4上上)。抗菌作用与磺酰胺基和对位氨基密切相关，对位上游离氨基是抗菌活抗菌作用与磺酰胺基和对位氨基密切相关，对位上游离氨基是抗菌活性必须的基团性必须的基团构效关系构效关系4 41 1根本结构：对氨基苯磺酰胺根本结构：对氨基苯磺酰胺第三十五页，共五十二页。1 1、对对位位氨氨基基必必须须保保持持游游离离状状态态，才才有有抗抗菌菌作作用用。如如取取代代其其中中一一个个氢氢原原子，药效大大减弱，必须在体内恢复游离对位氨基后才能发挥作用。子，药效大大减弱，必须在体内恢复游离对位氨基后才能发挥作用。例例如如：琥琥珀珀酰酰磺磺胺胺噻噻唑唑SSTSST，酞酞磺磺胺胺噻噻唑唑PSTPST，必必须须在在体体内内游游离，恢复游离氨基后才能发挥作用。离，恢复游离氨基后才能发挥作用。2 2、磺磺酰酰胺胺基基上上的的氢氢被被取取代代，抗抗菌菌作作用用增增强强，根根据据这这一一原原理理，合合成成了许多具有抗菌作用的磺胺药，如了许多具有抗菌作用的磺胺药，如SDSD，磺胺甲基异恶唑。，磺胺甲基异恶唑。3 3、磺磺酰酰胺胺基基一一个个氢氢原原子子R1)R1)被被杂杂环环取取代代可可获获得得口口服服易易吸吸收收的的磺磺胺胺药药：SDSD，磺胺异恶唑等。，磺胺异恶唑等。4 4、对对位位氨氨基基上上一一个个氢氢原原子子R2R2被被取取代代可可得得到到口口服服难难吸吸收收的的磺磺胺胺药药，如柳氮磺胺吡啶。如柳氮磺胺吡啶。第三十六页，共五十二页。1.1.肠道易吸收的磺胺类全身应用的磺胺药肠道易吸收的磺胺类全身应用的磺胺药 根据血浆半衰期又分为根据血浆半衰期又分为 短效类：血浆半衰期缺乏短效类：血浆半衰期缺乏 28 28小时磺胺异恶唑，小时磺胺异恶唑，SIZSIZ 中效类：血浆半衰期在中效类：血浆半衰期在 1017 1017小时磺胺嘧啶，小时磺胺嘧啶，SDSD 长效类：血浆半衰期在长效类：血浆半衰期在 3048 3048小时以上磺胺多辛小时以上磺胺多辛2.2.肠道不易吸收的磺胺药主要用于肠道感染肠道不易吸收的磺胺药主要用于肠道感染 SASP SASP柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶3.3.外用的磺胺药：外用的磺胺药：SD-NaSD-Na磺胺醋酰钠磺胺醋酰钠 SD-Ag SD-Ag磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银分分 类类第三十七页，共五十二页。抗菌谱广，对多数抗菌谱广，对多数G+G+菌及菌及G-G-菌都有抑制作用。菌都有抑制作用。1 1、G+G+菌：溶血性链球菌，肺炎球菌。菌：溶血性链球菌，肺炎球菌。2 2、G-G-菌：菌：脑膜炎球菌，淋球菌，鼠疫杆菌等脑膜炎球菌，淋球菌，鼠疫杆菌等3 3、痢痢疾疾杆杆菌菌，大大肠肠杆杆菌菌，变变形形杆杆菌菌，沙沙眼眼衣衣原原体体，放放线线菌菌，疟疟原原虫虫等等也也有效。有效。4 4、SMZSMZ新诺明对伤寒杆菌有效。新诺明对伤寒杆菌有效。SML SML磺胺脒隆与磺胺脒隆与SDAg SDAg 对铜绿假单胞菌有效。对铜绿假单胞菌有效。抗菌作用抗菌作用第三十八页，共五十二页。第三十九页，共五十二页。对磺胺敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用对磺胺敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用PABAPABA和二氢蝶和二氢蝶啶合成二氢叶酸，再经二氢叶酸复原酶形成四氢叶酸，参与核酸代谢。啶合成二氢叶酸，再经二氢叶酸复原酶形成四氢叶酸，参与核酸代谢。磺胺药与磺胺药与PABAPABA化构相似，可相互竞争二氢叶酸合酶，从而组止敏感菌二氢叶酸的合成，最化构相似，可相互竞争二氢叶酸合酶，从而组止敏感菌二氢叶酸的合成，最终影响核酸的合成，到达抑菌的目的。终影响核酸的合成，到达抑菌的目的。抗菌机制抗菌机制 细菌产生更多细菌产生更多PABAPABA，导致磺胺类药物竞争力降低；，导致磺胺类药物竞争力降低；细菌二氢叶酸合酶发生改变，对磺胺类药物亲和力下降。细菌二氢叶酸合酶发生改变，对磺胺类药物亲和力下降。细菌改变叶酸合成途径，直接利用外源性叶酸；细菌改变叶酸合成途径，直接利用外源性叶酸；细菌灭活药物能力增强，如乙酰转移酶活力增强；细菌灭活药物能力增强，如乙酰转移酶活力增强；药物通透力降低。药物通透力降低。耐药耐药机制机制 第四十页，共五十二页。吸收吸收1 1口服易吸收磺胺药吸收快而完全。口服易吸收磺胺药吸收快而完全。2 2口口服服不不易易吸吸收收的的磺磺胺胺药药在在肠肠道道可可保保持持较较高高的的浓浓度度，必必须须在在肠肠腔腔内内水水解解，使对位氨基游离后才能发挥抗菌作用。使对位氨基游离后才能发挥抗菌作用。分布与代谢分布与代谢 SD SD脑脊液浓度高，流脑多用脑脊液浓度高，流脑多用SDSD。主要在肝代谢。主要在肝代谢。排泄排泄 磺磺胺胺药药以以游游离离型型和和乙乙酰酰化化型型从从肾肾排排泄泄。磺磺胺胺药药在在尿尿中中溶溶解解度度受受尿尿液液中中pHpH影响很大，在酸性尿中溶解度降低，易析出结晶，损害肾脏。影响很大，在酸性尿中溶解度降低，易析出结晶，损害肾脏。体内过程体内过程第四十一页，共五十二页。1 1、肾损害：、肾损害：在酸性尿中易析出结晶，可出现血尿，结晶尿，管型尿，严重者可在酸性尿中易析出结晶，可出现血尿，结晶尿，管型尿，严重者可出现少尿，尿闭甚至尿毒症。出现少尿，尿闭甚至尿毒症。预防：预防：碱化尿液碱化尿液 多饮水多饮水 定期查尿定期查尿 老年人，脱水、肾功能不良及少尿者不用老年人，脱水、肾功能不良及少尿者不用不良反响不良反响第四十二页，共五十二页。2.2.过敏反响过敏反响(多见，有些比较严重多见，有些比较严重3.3.血液系统血液系统 粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，再障等粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，再障等4.4.其它其它1 1黄疸新生儿，早产儿黄疸新生儿，早产儿 可能与肝功能发育不全，对血中游离胆红素可能与肝功能发育不全，对血中游离胆红素 处理能力差，而磺胺药与胆红素竞争血浆蛋处理能力差，而磺胺药与胆红素竞争血浆蛋 白结合部位，使血中游离胆红素增加，引起白结合部位，使血中游离胆红素增加，引起 或加重黄疸，故孕妇、新生儿、早产儿不用。或加重黄疸，故孕妇、新生儿、早产儿不用。2 2头晕、精神不振、恶心、呕吐等。头晕、精神不振、恶心、呕吐等。一般不严重，但高空作业及驾驶员等慎用。一般不严重，但高空作业及驾驶员等慎用。第四十三页，共五十二页。磺胺嘧啶磺胺嘧啶SD1、血血浆浆半半衰衰期期为为1013 h，属属中中效效磺磺胺胺药。药。2、抗抗菌菌作作用用强强；血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率低低，脑脑脊脊液液浓浓度度高高可可达达血血药药浓浓度度4080%，是是治疗流脑的首选药。治疗流脑的首选药。3、注意对肾脏损害。、注意对肾脏损害。磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑SMZ，新诺明，新诺明1、血浆半衰期为、血浆半衰期为1012h，为中效磺胺药。，为中效磺胺药。2、抗抗菌菌作作用用同同SD；脑脑脊脊液液浓浓度度高高，但但不不及及SD。主要用于泌尿系统感染；。主要用于泌尿系统感染；3、注意对肾脏损害。、注意对肾脏损害。第四十四页，共五十二页。柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶(SASP(SASP、肽磺胺嘧啶、肽磺胺嘧啶PSTPST1 1、口口服服不不易易吸吸收收，在在肠肠道道分分解解为为磺磺胺胺吡吡啶啶和和5-5-氨氨基基水水杨杨酸酸盐盐，磺磺胺胺吡吡啶啶抗抗菌菌作作用用弱弱，而而5-5-氨氨基基水水杨杨酸酸盐盐可可分分解解为为磺胺嘧啶发挥抗菌作用。磺胺嘧啶发挥抗菌作用。2 2、用于溃疡性结肠炎及直肠炎、肠道术前预防感染。、用于溃疡性结肠炎及直肠炎、肠道术前预防感染。3 3、不良反响：皮疹，药热等。、不良反响：皮疹，药热等。第四十五页，共五十二页。磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银SD-Ag磺胺咪隆磺胺咪隆Sulfamylon，SML1、外用药，抗菌谱广，均对铜绿假单胞菌作用强；、外用药，抗菌谱广，均对铜绿假单胞菌作用强；2、SD可可发发挥挥抗抗菌菌及及硝硝酸酸银银双双重重作作用用，有有收收敛敛作作用用，可可促促进创伤愈合，主要用于烧伤。进创伤愈合，主要用于烧伤。3、抗抗菌菌活活性性不不受受脓脓液液和和坏坏死死组组织织中中PABA的的影影响响，能能迅迅速速渗渗入入到到创创面面及及焦焦痂痂中中，使使用用于于烧烧伤伤及及大大面面积积创创伤伤后后的的创创面面感感染染，并能提高植皮成功率。并能提高植皮成功率。第四十六页，共五十二页。磺胺醋酰钠磺胺醋酰钠SD-NaSD-Na1.1.局部应用无刺激性，因水溶液接近中性，局部应用无刺激性，因水溶液接近中性，pHpH为为7.47.42.2.穿透力强，易进入房水和眼组织中，为眼科常用药。穿透力强，易进入房水和眼组织中，为眼科常用药。3.3.常用于：结膜炎，沙眼及其它眼部感染。常用于：结膜炎，沙眼及其它眼部感染。第四十七页，共五十二页。1.1.抗菌作用抗菌作用 抗菌谱与磺胺药相似，但抗菌作用比磺胺强，因极易产生抗药性，故抗菌谱与磺胺药相似，但抗菌作用比磺胺强，因极易产生抗药性，故很少单独应用，很少单独应用，常与磺胺药合用常与磺胺药合用，抗菌作用明显增强，故又称磺胺增效，抗菌作用明显增强，故又称磺胺增效剂。剂。2.2.抗菌机制抗菌机制 抗菌机制与磺胺相似，抑制二氢叶酸复原酶，抗菌机制与磺胺相似，抑制二氢叶酸复原酶，阻碍四氢叶酸合成。与磺胺药合用，在细菌代谢过阻碍四氢叶酸合成。与磺胺药合用，在细菌代谢过程中起双重阻断作用，抗菌作用增强几倍到几十倍，程中起双重阻断作用，抗菌作用增强几倍到几十倍，甚至对局部细菌产生杀菌作用。甚至对局部细菌产生杀菌作用。其它合成抗菌药其它合成抗菌药-甲氧苄啶甲氧苄啶 TMPTMP第四十八页，共五十二页。3.3.临床应用临床应用1 1常与磺胺甲恶唑常与磺胺甲恶唑SMZSMZ，新诺明合用，新诺明合用，组成复方新诺明组成复方新诺明(SMZ:TMP),(SMZ:TMP),以以5 5：1 1为最好。为最好。合用根据：合用根据：两两药药在在吸吸收收、血血药药浓浓度度达达顶顶峰峰时时间间、血血浆浆半半衰衰期期10h10h、排排泄泄等等方方面面相相似似，能能在在体体内内始始终终保保持持比比较较稳稳定定的的血血药药浓浓度度而而发发挥挥协协同同作用。作用。协同作用，抗菌活性增强数倍或数十倍。协同作用，抗菌活性增强数倍或数十倍。2 2常用于：呼吸道、泌尿道、肠道感染；伤寒、霍乱等。常用于：呼吸道、泌尿道、肠道感染；伤寒、霍乱等。第四十九页，共五十二页。呋喃妥因呋喃妥因nitrofurantoin，呋喃坦啶，呋喃坦啶1、对多数革兰阳性菌和阴性菌具有抑菌或杀、对多数革兰阳性菌和阴性菌具有抑菌或杀菌作菌作 用，耐药菌株形成缓慢，与其他类别抗菌药用，耐药菌株形成缓慢，与其他类别抗菌药之之 间无交叉耐药。间无交叉耐药。2、口服吸收快，迅速从尿中排出，尿中浓度较高，、口服吸收快，迅速从尿中排出，尿中浓度较高，而血中浓度低，所以主要用于治疗泌尿道感而血中浓度低，所以主要用于治疗泌尿道感染。染。在酸性尿中抗菌作用强。在酸性尿中抗菌作用强。3、常见恶心、呕吐及腹泻；偶见皮疹、药热等过、常见恶心、呕吐及腹泻；偶见皮疹、药热等过 敏反响。大剂量或长时间使用引起头痛、头晕敏反响。大剂量或长时间使用引起头痛、头晕 和嗜睡等；甚至造成周围神经炎。和嗜睡等；甚至造成周围神经炎。-硝基呋喃类硝基呋喃类其它合成抗菌药其它合成抗菌药第五十页，共五十二页。呋喃唑酮痢特灵呋喃唑酮痢特灵1.口服不易吸收，主要在肠道发挥作用；抗菌谱与口服不易吸收，主要在肠道发挥作用；抗菌谱与 呋喃妥因相似。呋喃妥因相似。2.主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾 病。尚可治疗胃、十二指肠溃疡，作用机制与病。尚可治疗胃、十二指肠溃疡，作用机制与抗抗 幽门螺杆菌、抑制胃酸分泌和保护胃黏膜有关。幽门螺杆菌、抑制胃酸分泌和保护胃黏膜有关。栓剂可用于治疗阴道滴虫病。栓剂可用于治疗阴道滴虫病。3.不良反响同呋喃妥因。不良反响同呋喃妥因。-硝基呋喃类硝基呋喃类其它合成抗菌药其它合成抗菌药第五十一页，共五十二页。内容总结人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs。特点:本类之间有交叉耐药性，与其他抗菌药物之间无交叉耐药。不与抗酸药合用：降低生物利用度环丙沙星、氟秦酸等可降低5090%。细菌改变叶酸合成途径，直接利用外源性叶酸。细菌灭活药物能力增强，如乙酰转移酶活力增强。SD脑脊液浓度高，流脑多用SD。其它合成抗菌药第五十二页，共五十二页。