药化抗精神病药.pptx
抗精神病药抗精神病药又称抗精神分裂症药 能在不影响意识清醒的条件下控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状 具有不同程度的镇静作用 长期应用一般不产生成瘾性第1页/共44页作用机制作用机制目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关。本类药物能阻断中脑本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑边缘系统及中脑-皮皮质通路的质通路的DADA受体，减低受体，减低DADA功能。功能。第2页/共44页33化学结构分类吩噻嗪类 噻吨类（硫杂蒽类）丁酰苯类 二苯并二氮卓类其他类 第3页/共44页一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类 典型药物同类药物构效关系第4页/共44页（一）典型药物（一）典型药物盐酸氯丙嗪（冬眠灵）Chlorpromazine Hydrochloride第5页/共44页1 1、结构和命名、结构和命名 N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine第6页/共44页结构特点结构特点母环为吩噻嗪的基本结构三环结构两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环（噻嗪环）第7页/共44页2.发现和发展盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪异丙嗪（非那根）异丙嗪（非那根）第8页/共44页合成分析合成分析第9页/共44页3 3、合成路线、合成路线第10页/共44页11Ullmann反应卤代芳香族化合物与Cu共热生成联芳类化合物的反应称乌尔曼反应（Ullmann）。乌尔曼缩合反应 卤代芳烃在铜粉(或氯化亚铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜等)存在下与芳胺反应，生成高一级芳胺。当卤代芳烃有吸电子基团和芳胺有给电子基团，则有利于反应进行。除芳胺外，其他的亲核试剂如酚、硫酚等也能参与本反应。可利用本法由芳胺制备高一级的芳胺。第11页/共44页4 4、理化性质、理化性质氧化反应鉴别反应第12页/共44页1 1）氧化反应）氧化反应有苯并噻嗪母环，易被氧化注射液注射液在日光作用下变质，在日光作用下变质，pHpH值下降值下降 部分用药病人在日光强烈照射下发生严重部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的的光化毒反应光化毒反应 第13页/共44页光化毒反应光化毒反应第14页/共44页用抗氧剂用抗氧剂注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等宜在CO2，或N2流下灌装（避免O2）第15页/共44页2 2）鉴别反应）鉴别反应a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色（吩噻嗪类化合物的共有反应）b,与三氯化铁试液作用显稳定的红色 第16页/共44页5 5、体内代谢、体内代谢硫原子氧化硫原子氧化苯核羟化苯核羟化去去N-N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化第17页/共44页6 6、作用、作用多方面的药理作用治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 第18页/共44页-SCH3NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静奋乃静(Perphenazine)-Cl氟奋乃静氟奋乃静(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫达嗪甲硫达嗪(Thioridazine)氯丙嗪指数氯丙嗪指数13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH7、其他同类药物第19页/共44页氟奋乃静的长效药物 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯改变药物脂溶性，延长药物作用时间 供肌注的长效药物，特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者可保持药效可保持药效1-2周周可保持药效可保持药效2-3周周第20页/共44页（三）构效关系（三）构效关系ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠（X-X-X-X-线衍射结构测定）线衍射结构测定）Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象第21页/共44页2 2位的氯原子的作用位的氯原子的作用引起分子的不对称抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯原子则无抗精神病作用第22页/共44页ChlorpromazineChlorpromazine类的构效关系类的构效关系第23页/共44页-SCH3NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静奋乃静(Perphenazine)-Cl氟奋乃静氟奋乃静(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫达嗪甲硫达嗪(Thioridazine)氯丙嗪指数氯丙嗪指数13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH其他同类药物第24页/共44页251、取代基：1，3，4位取代活性降低，2，10位取代对活性影响较大（1）2位吸电子基（2）2位乙酰取代，降低毒性和副作用（3）2位引入含S取代基，镇静作用增强，锥体外系反应增强（4）10位取代，母核与碱性氨基相隔3个碳原子，碱性氨基为叔胺，2、母核的改变第25页/共44页氯普噻吨氯普噻吨ChlorprothixeneChlorprothixene泰尔登二、噻吨类（硫杂蒽类）第26页/共44页1 1、结构特点、结构特点双键 存在顺式和反式 反式（E）：侧链与2位取代不在同侧顺式（Z）：侧链与2位取代在同侧；顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致第27页/共44页2 2、作用、作用与Chlorpromazine相似 临床用于治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症。第28页/共44页3 3、结构改造、结构改造-泰尔登类似物泰尔登类似物珠氯噻醇珠氯噻醇（奋乃静）（奋乃静）氟哌噻吨氟哌噻吨（氟奋乃静）（氟奋乃静）第29页/共44页哌替啶哌替啶 pethidinepethidine 镇痛药镇痛药镇痛作用增强，抗精神失常作用镇痛作用增强，抗精神失常作用镇痛作用减弱，中枢抑制作用镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强，无吗啡样成瘾性加强，无吗啡样成瘾性三、丁酰苯类丙酰苯类丁酰苯类第30页/共44页氟哌啶醇（Haloperidol）镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症，重症精神病；有锥体外系的副作用及致畸作用；作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。1、与吩噻嗪类相似的结构。2、与羰基相连的3个碳原子末端连有1个叔胺是必须的结构。第31页/共44页32其他同类药物药物名称药物名称R匹莫齐特匹莫齐特pimozide 氟斯必林氟斯必林fluspirilene 五氟利多五氟利多penfluridol用4-氟苯甲基取代丁酰基部分的羰基-二苯丁基哌啶类第32页/共44页五、二苯并二氮卓类非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。主要代表药物有氯氮平。X=NH 二苯并二氮卓类X=O 二苯并氧氮卓类X=S 二苯并硫氮杂卓类第33页/共44页3434氯氮平Clozapine属二苯并二氮卓类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限第34页/共44页3535作用广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻 对其他药物治疗无效的病人也可能有效第35页/共44页3636作用靶点可以增高多巴胺的更新率同于其他抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱 第36页/共44页3737治疗毒性在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物从而产生毒性 第37页/共44页3838药物代谢口服吸收好，肝脏首过代谢 生物利用度50%在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢（图2-20）代谢产物主要从尿、粪便中排出仅5%以原药排出第38页/共44页3939clozapine结构改造后的药物名称名称取代基取代基XRR1R2氯氮平氯氮平clozapine 洛沙平洛沙平loxapine 阿莫沙平阿莫沙平amoxapine 氯噻平氯噻平clothiapine第39页/共44页4040构效关系集中在2，5，8位 的 取代得到一系列常用 药物 第40页/共44页4141研究目标分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍 第41页/共44页4242非经典的抗精神病药利培利培酮奥氮平奥氮平第42页/共44页主要内容主要内容1、盐酸氯丙嗪的结构、性质、作用、合成2、了解吩噻嗪类结构改造及构效2、泰尔登的结构特点3、了解其他药物第43页/共44页44感谢您的观看！第44页/共44页
