药理学总论绪言药效学.pptx

Pharmacology药理学课程:理论课 实验课英文:常用药名及专用名词教科书:林志彬 主编：医用药理学基础第6 版参考书：杨宝峰 主编：药理学 第6版英文参考书:Goodman&Gilman:The Pharmacological Basis of Therapeutics，11th editionBertram G.Katzung：Basic and Clinical Pharmacology，10th edition1第1页/共62页Pharmacology药理学课程的学习重点药理作用作用机制临床应用主要不良反应重要体内过程2第2页/共62页第一章 绪言药物（Drug，medicine）：改变或查明生理功能及病理状态，预防、治疗、诊断疾病的物质。3药物毒物第3页/共62页药理学（pharmacology）：研究药物与机体之间相互作用规律和原理的一门学科。4第4页/共62页5药理学研究的主要内容：药物效应动力学（pharmacodynamics）：研究药物对机体的作用及作用机制。药物代谢动力学（pharmacokinetics）：研究机体对药物处置的过程。药物在体内吸收、分布、代谢、排泄、血药浓度随时间而变化的规律。第5页/共62页药理学的任务:研究药物的药效，药动学；阐明药物作用及作用机制；阐明生命过程中的化学反应过程；创造、寻找新药。学科性质：桥梁学科 临床医学 药学学习目的：临床合理用药提供理论依据；新药研发。6第6页/共62页药理学的发展：起源：药物学 建立：有机化学及实验生物学 发展：综合学科 分支：生化药理学，遗传药理学，分子药理学，免疫药理学，临床药理学7第7页/共62页8Pharmacology Today第8页/共62页新药的研究 新药：指我国未生产过的药品、已生产过的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦属新药范围。临床前研究：药学研究：（生产工艺，质量控制和稳定性）药理学研究：（药效学，药动学）毒理学研究：（急性，慢性，特殊毒性）临床研究：一期临床；二期临床；三期临床；四期临床售后调研：疗效，不良反应9第9页/共62页10T h e D e v e l o p m e n t o f D r u g s i n U S A第10页/共62页11Chapter 3 药物效应动力学药效学药物效应动力学药效学Pharmaco-dynamics第11页/共62页12药物的基本作用和效应药物的量效关系药物的构效关系药物作用机制药物与受体 第12页/共62页13一、药物的作用和效应：药物作用(Drug action)：指药物与机体细胞或分子间的初始作用。动因药理效应(Pharmacological effect)：是药物作用引起的机体功能和形态上的改变，是机体反应的表现。结果 二、药物效应的分析1.基本类型：兴奋(stimulation)：原有功能的增强。抑制(inhibition)：原有功能的减弱。第13页/共62页142.药物作用的选择性选择性：药物只对某些器官或组织或病原体发生明显作用，而对其他器官或组织没有作用或没有明显作用。v 药物按药理作用分类的依据和选择用药的基础。v 选择性强的药物作用范围窄,临床应用时针对性强；选择性差的药物作用范围广，临床应用时针对性不强，副作用多。特异性：是指一类药物能与特定的靶位结合，而此靶位只对此类药物起反应。强心苷对心肌细胞的兴奋作用 苯巴比妥对中枢的抑制作用第14页/共62页15三、药物作用的双重性 A 治疗效果：简称疗效（therapeutic effect）是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病变过程，使患病的机体恢复正常。B 不良反应：adverse drug reaction 凡不符合用药目的，并为病人带来痛苦或不适的反应统称为不良反应。第15页/共62页16治疗效果1)对因治疗(etiologically treatment):用药的目的是为了消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本。2)对症治疗(symptomatic treatment):用药的目的是为了改善症状，或称治标。3)补充疗法或替代疗法(supplement therapy/replacement therapy)补充营养物质或内源性活性物质的不足。第16页/共62页17不良反应:1）副反应（side reaction）：指药物在治疗剂量时出现与治疗目的无关的作用。第17页/共62页18 不良反应不良反应:2）毒性反应（）毒性反应（toxic reaction）：是指药物在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，较严重。）：是指药物在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，较严重。但可以预知，也应避免发生的不良反应。三致：致癌、致畸胎、致突变但可以预知，也应避免发生的不良反应。三致：致癌、致畸胎、致突变 3）后遗效应（）后遗效应（after effect）：指停药后血药浓度已降低到阈浓度以下时残存的药理效应。）：指停药后血药浓度已降低到阈浓度以下时残存的药理效应。4）继发反应（继发反应（secondary reaction)：是继发于药物治疗作用而产生的一种反应，是药物作用的不：是继发于药物治疗作用而产生的一种反应，是药物作用的不良后果。良后果。5）变态反应（）变态反应（allergic reaction；hypersensitive reaction）：又称过敏反应。是与药理作用）：又称过敏反应。是与药理作用无关的不可预知的一种不良反应。无关的不可预知的一种不良反应。6）特异质反应）特异质反应(idiosyncrasy)少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，拮抗药救治可能有效。常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，拮抗药救治可能有效。7）停药反应）停药反应(withdrawal reaction)：突然停药后原有疾病的加重。：突然停药后原有疾病的加重。第18页/共62页19增加剂量？增加剂量？延长疗程？延长疗程？治疗疾病用药剂量用药剂量个体化？个体化？第19页/共62页20五、药物的量效关系药物的效应与剂量在一定范围内成比例，即药物效应的强弱与剂量大小或浓度高低呈一定的关系，我们称这种关系为量效关系(doseeffect relationship)。1 量反应和质反应：量反应：药理效应强弱是以连续增减的量变。即在个体上反映的效应强度，并以数量的分级来表示。质反应：药理效应只能全或无，阴性或阳性标示，即在群体中某一效应的出现以阳性反应的出现频率或百分率来表示。第20页/共62页21 2 量反应的量效曲线 纵坐标：效应强度 横坐标：药物的剂量 或浓度 图形：长尾s型，横坐标改为对数时，曲线为对称的s型。第21页/共62页22最小效应量最小效应量(minimal effective dose)药物达到一定的剂量或浓药物达到一定的剂量或浓度时才产生效应，又称度时才产生效应，又称阈阈浓度浓度(threshold concentration)）最大效应或浓度：最大效应或浓度：当当效效应应增增强强到到最最大大程程度度时时，再再增增加加剂剂量量或或浓浓度度，效效应应不不再再增增强强。又又称称效效能能（efficacy）。反反应应药药物的内在活性。物的内在活性。第22页/共62页23效价强度效价强度最大效应最大效应效价强度（效价强度（potency）：）：能引起等效反应的相能引起等效反应的相对浓度或剂量。对浓度或剂量。1/剂剂量，其数值越小则强量，其数值越小则强度越大。（常用度越大。（常用50效应量）效应量）反应药物反应药物的亲和力。的亲和力。第23页/共62页24 3 质反应的量效曲线纵坐标：药物的某一反应在某一小样本群体中出现的频数横坐标：剂量图形：常态分布曲线 如以累加频数或其百分数为纵坐标，则质反应的量效曲线为长尾s型。第24页/共62页25 半数有效量或半数效应量：ED50（50%effective dose）能使半数个体可以出现某一效应的剂量。半数致死量：LD50（50%lethal death）可以引起半数动物死亡的剂量治疗指数：（therapeutic index,TI）LD 50/ED 50,表示药物的安全性。TILD 50ED 50Log D反应反应ED50LD50AABB有效有效毒性毒性第25页/共62页26药物的安全性评价CSF CSF 可靠安全系数可靠安全系数CSF=LD1 ED99 ESF ESF 实效安全系数实效安全系数SI SI 安全指数安全指数ESF=LD5 ED80 SI =LD5 ED95 Certain Safety FactorEffective Safety FactorSafety Index第26页/共62页27六、药物的构效关系药理作用的特异性与药物的化学结构的关系。药理作用的特异性取决于药物进入体内的化学反应的专一性。决定化学反应专一性的是药物的化学结构。第27页/共62页28l 旋光性旋光性l药物基本结构药物基本结构 以外的侧链以外的侧链作用可能不同作用可能不同 左旋体有效左旋体有效 侧链的长侧链的长度影响药度影响药物的作用物的作用 l 化学结构相同化学结构相同第28页/共62页29结构相近结构相近引起相似的作用引起相似的作用拟似药拟似药引起相反的作用引起相反的作用拮抗药拮抗药化学结构相同化学结构相同作用可能不同作用可能不同氨甲酰胆碱氨甲酰胆碱普鲁苯辛普鲁苯辛第29页/共62页30l旋光性旋光性左旋体有效左旋体有效氯霉素，左旋多巴，左旋咪唑氯霉素，左旋多巴，左旋咪唑第30页/共62页31l药物的侧链药物的侧链侧链的长度侧链的长度巴比妥类，巴比妥类，母核：巴比妥酸母核：巴比妥酸 C5 取代取代 显效时间显效时间 维持时间维持时间 用途用途 硫喷妥硫喷妥 C2 O被被S取代取代 iv.立即立即 0.25 hr 静脉麻醉静脉麻醉司可巴比妥司可巴比妥 双键双键 0.25 hr 2-3 hr 抗惊厥抗惊厥 镇静催眠镇静催眠异戊巴比妥异戊巴比妥 长，有分支长，有分支 0.5 hr 3-6hr 镇静催眠镇静催眠苯巴比妥苯巴比妥 苯环苯环 0.51hr 3-6hr 抗惊厥抗惊厥 第31页/共62页32四 药物的作用机制1.改变细胞周围环境的理化性质 通过简单的化学反应及物理作用而产生的药理效应2.参与或干扰细胞的代谢，补充机体所缺乏的各种物质3.影响生理递质或激素的转运，合成，摄取，释放，灭活4.作用于一定的靶点（受体、离子通道、酶及载体分子）第32页/共62页331 1）作用于受体作用于受体酶活化或抑制酶活化或抑制离子通道调节离子通道调节转录转录离子通道开放离子通道开放无效应无效应激动剂拮抗剂第33页/共62页342）作用于细胞膜的离子通道作用于细胞膜的离子通道第34页/共62页353）对酶的影响对酶的影响 酶抑制剂酶抑制剂 酶活性抑制酶活性抑制 伪底物伪底物 产生异常的代谢产物产生异常的代谢产物 前药前药 产生活性的代谢产物产生活性的代谢产物影响酶活性第35页/共62页365 基因治疗：影响核酸的代谢 干扰细胞DNA或 RNA代谢过程第36页/共62页37五受体学说及药物-受体 的相互作用1 受体的概念和功能能够与药物结合，并能传递信息，引起效应的细胞成分（蛋白质）基本特点：A 具有识别特异性药物或配体的能力。B 配体或药物受体复合物可以引起生物效应，类似锁与钥匙的特异性关系。特性：特异性；灵敏性；饱和性；可逆性；多样性。第37页/共62页38受体分类：门控离子通道型受体（Receptor operated channel,ROC）G蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor)酪氨酸激酶活性的受体 (Tyrosine kinase receptor)细胞内受体or DNA 结合受体 (DNA coupled receptor)第38页/共62页AChAChNa+K+Na+K+N受体(1)配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体Ligand-gated ion channel receptor第39页/共62页NH2COOH效应蛋白G蛋白激动药激动药（2）G 蛋蛋 白白 耦耦 联联 受受 体体第40页/共62页GsGiAC+cAMPPKA磷 酸 化GqPLCDAGPIP2IP3PKCCa2+钙调素钙调素生理反应生理反应第41页/共62页 酪氨酸激酶酪氨酸激酶S SS SS S（三）酶活性受体（三）酶活性受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体Tyrosine Kinase Receptors胰岛素胰岛素酪氨酸残基磷酪氨酸残基磷酸化酸化第42页/共62页受体受体DNAmRNA转录转录翻译翻译蛋白蛋白甾体激素甾体激素（4）基因转导型受体）基因转导型受体第43页/共62页向上调节up-regulation受体数量反应性（增敏hypersensitization）受体数量反应性（脱敏desensitization）向下调节Down-regulation耐受性tolerance反跳现象rebound phenomenon受体的调节第44页/共62页2 药物 与受体的相互作用v占领学说v速率学说v二态模型学说45第45页/共62页46占领学说：该学说认为受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。药物与受体结合时产生效应的能力内在活性(用表示)，药物与受体结合的能力称为亲和力。药物与受体结合后引起生理效应，需具备两个条件：亲和力和内在活性。第46页/共62页47KD=D x R DR(1)RT=R DR (2)RT 受体总量受体总量(3)代入代入(2)KD=D x(RT-DR)DR DR RT D KD D DRDRE 受体与药物的反应动力学 第47页/共62页48因为：因为：只有只有DR能发挥效应，能发挥效应，所以：效应的相对强度与所以：效应的相对强度与DR的相对量成正比的相对量成正比0，E=0；KD ,E=Emax；当当 DR/RT=50,KD=DE=DR=DEmaxRTKD+D1KD亲和力第48页/共62页49亲和力亲和力 affinity:药物与受体结合的能力，药物与受体结合的能力，(1/KD)KD 平衡解离常数 药物与受体亲和力 有单位(浓度单位 mol/L)KD越大,药物与受体亲和力越小(反比)pD2 亲和力指数 (正比)pD2=-KD 第49页/共62页50DR RT EEmax 内在活性内在活性(intrinsic activity)：用表示 0 1 第50页/共62页亲和力 affinity:药物与受体结合的能力内在活性(intrinsic activity)：用表示 药物作用取决于亲和力和内在活性 激动药=1;拮抗药=0;部分激动药0 1Kd:引起最大效应一半时（50%受体占位）的药物浓度。pD2=-logKd亲和力指数亲和力指数的值与亲和力成正比两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱；两药内在活性相等时则效应强度取决于亲和力大小。51第51页/共62页52pD2 E%50%ABC第52页/共62页53E 50 pD2ABC第53页/共62页54A 激动作用：激动作用：激动药（激动药（agonist）：）：即具有亲和力又有内在活性的药物，能即具有亲和力又有内在活性的药物，能与受体结合并能激动受体产生效应。与受体结合并能激动受体产生效应。根据内在活性和亲和力的不同，分为：根据内在活性和亲和力的不同，分为：完全激动药（完全激动药（full agonist）：较强的亲和力和较强的内在活较强的亲和力和较强的内在活性（性（=1），可产生较强的效应。），可产生较强的效应。部分激动药部分激动药（partial agonist）：配体有亲和力也有内在活配体有亲和力也有内在活性，但内在活性较小（性，但内在活性较小（1）。它的作用取决于其所处环境中）。它的作用取决于其所处环境中激动剂的存在及其强度。激动剂的存在及其强度。药物对受体的作用及药物分类药物对受体的作用及药物分类第54页/共62页55 B 拮抗作用：拮抗药（antagonist）：能阻断受体的活性的配体。具有亲和力但没有内在活性（=0）。拮抗药本身不产生作用，但可拮抗激动药的效应。竞争性拮抗药（competitive antagonist）:与激动药并用时，能与激动药互相竞争与受体结合，降低亲和力，而不降低内在活性，可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效能不变。结合是可逆的。非竞争性拮抗药（non-competitive antagonist）：与受体结合的非常牢固，分解的很慢或是不可逆转，使配体与结合的受体数量减少。与激动药并用时，可使亲和力与内在活性均降低，不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效能。第55页/共62页56竞争性拮抗药：竞争性拮抗药：（Reversible competitive antagonist）能与激）能与激动剂互相竞争与受体结合，这种结合是可逆的。动剂互相竞争与受体结合，这种结合是可逆的。PA2:加入一定剂量的拮抗剂使加入一定剂量的拮抗剂使2倍剂量的激动剂只产生原有激倍剂量的激动剂只产生原有激动剂（未加拮抗药前）的作用强度，此时拮抗剂浓度的负对数为动剂（未加拮抗药前）的作用强度，此时拮抗剂浓度的负对数为PA2。PA2:表示竞争性拮抗药与受体的亲和力。表示竞争性拮抗药与受体的亲和力。pA2的大小反映竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗程度。PA2值越大，拮抗作用越强。值越大，拮抗作用越强。第56页/共62页57非竞争性拮抗药：非竞争性拮抗药：（Irreversible competitive antagonist）与受体与受体 结合的非常牢固，分解的很慢或是不可逆转，使配体与结合的受结合的非常牢固，分解的很慢或是不可逆转，使配体与结合的受体数量减少。体数量减少。PD2：-log KD=log 1/KD KD:药物与受体复合物的解离常数。药物与受体复合物的解离常数。PD2：与药物的亲和力的大小成正比。：与药物的亲和力的大小成正比。第57页/共62页竞争性拮抗药v结合是可逆的v能与激动药竞争同一受体，拮抗药的作用可被增加激动药的剂量而取消v增加拮抗药的剂量，量效曲线平行右移v最大效应Emax不变非竞争性拮抗药v结合是不可逆的v量效曲线右移，但不平行vEmax下降，量效曲线下移，增加激动药也不能取消拮抗药的作用58第58页/共62页竞争性拮抗药（竞争性拮抗药（A）、非竞争性拮抗药（）、非竞争性拮抗药（B）对激动药）对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）ElogCAlogCEB第59页/共62页603 受体后机制作用于离子通道影响第二信使对 DNA转 录 的 调节，影 响 蛋 白 质的合成影响激酶，调节蛋白质磷酸化 第60页/共62页61Thank you!第61页/共62页62感谢您的观看！第62页/共62页