医学专题一无菌药品的GMP检查.ppt

CCD药品认证管理中心药品认证管理中心无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)的的GMP检查检查上海市食品药品监督管理局认证审评中心上海市食品药品监督管理局认证审评中心(zhngxn)(zhngxn)张张 华华药源社区药源社区第一页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04提纲提纲(tgng)(tgng)v无菌药品及特性无菌药品及特性v无菌药品无菌药品GMP管理的基本管理的基本(jbn)原则原则v无菌药品生产管理的要点无菌药品生产管理的要点v无菌药品的无菌药品的GMP检查要点检查要点2 2第二页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)及特性及特性 v无菌药品无菌药品(yopn)一般指没有活体微生一般指没有活体微生物存在的药品物存在的药品v特性特性无菌无菌无热原或细菌内毒素无热原或细菌内毒素无不溶性微粒无不溶性微粒高纯度高纯度3 3第三页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04实施实施(shsh)GMP的目的的目的v确保持续稳定地生产出合格的药品确保持续稳定地生产出合格的药品适用于预定用途适用于预定用途符合注册批准要求和质量标准符合注册批准要求和质量标准v最大限度减少药品生产过程中的风险最大限度减少药品生产过程中的风险 污染污染(wrn)交叉污染交叉污染混淆和差错混淆和差错4 4第四页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04确保产品质量与一致性的确保产品质量与一致性的控制控制(kngzh)(kngzh)总策略总策略产品品质量量与一致性与一致性质量量标准准研研发过程中确定程中确定产品完整特性品完整特性实施施GMP（适合的厂房、（适合的厂房、经验证的生的生产工工艺和和测试方法、方法、原料原料检测、中控、中控检测、稳定性定性检测等）等）参考参考(cnko)ICH Q6A5 5第五页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04无菌药品无菌药品GMPGMP管理的基本管理的基本(jbn)(jbn)原则原则v为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。有各种特殊要求。v这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。及其工作态度。v质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照(nzho)精精心制订并经验证的方法及规程进行。心制订并经验证的方法及规程进行。v产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。作或成品检验。引自引自EC GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE,REVISION TO ANNEX 1,Manufacture of Sterile Medicinal Products,London,21 September 20056 6第六页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04无菌药品无菌药品(yopn)(yopn)生产管理的要点生产管理的要点v生产加工的每个生产加工的每个阶段（包括灭菌阶段（包括灭菌前的各阶段）都前的各阶段）都必须采取预防措必须采取预防措施，以尽可能降施，以尽可能降低低(jingd)污染污染7 7第七页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04小组讨论小组讨论v有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？v有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响？毒素有影响？v有哪些方面的因素会对产品的可见异物有哪些方面的因素会对产品的可见异物(yw)或不溶性微粒有影响？或不溶性微粒有影响？8 8第八页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04无菌保证系统无菌保证系统v定义定义 为保证产品为保证产品(chnpn)无菌状态而采取的所有措施无菌状态而采取的所有措施引自引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE,25 September 2007,PIC/S9 9第九页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04最终最终(zu zhn)(zu zhn)灭菌产品的无菌保证系统灭菌产品的无菌保证系统v产品设计产品设计v原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下的控制原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下的控制v控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常(tngchng)需要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净需要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序区或隔离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序v防止已灭菌和未灭菌产品的混淆防止已灭菌和未灭菌产品的混淆v保持产品的完整性保持产品的完整性v灭菌工艺灭菌工艺v包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、书面规包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、预防人为差错、程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、预防人为差错、验证校验等验证校验等引自引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE,25 September 2007,PIC/S1010第十页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04无菌药品的无菌药品的GMP检查检查(jinch)要点要点v应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检查应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检查v现场检查现场检查了解厂房、设备、工艺、关键操作了解厂房、设备、工艺、关键操作核对相关规程和记录核对相关规程和记录记录需要进一步核实的信息记录需要进一步核实的信息v文件检查文件检查核查验证核查验证(ynzhng)文件文件抽查相关规程和记录抽查相关规程和记录1111第十一页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04小组讨论小组讨论v假如你在检查一家假如你在检查一家最终灭菌的小容量最终灭菌的小容量注射液生产企业，注射液生产企业，在洗安瓿和隧道烘在洗安瓿和隧道烘箱干热处理工序箱干热处理工序(gngx)，你会问哪些，你会问哪些问题？问题？1212第十二页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04小组讨论小组讨论v假如你在检查一假如你在检查一家粉针剂的生产家粉针剂的生产企业，可通过企业，可通过(tnggu)观察窗看到观察窗看到无菌灌装间，你无菌灌装间，你会问哪些问题？会问哪些问题？1313第十三页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04小组讨论小组讨论v假如你在检查假如你在检查(jinch)一家最终灭一家最终灭菌的大容量注射菌的大容量注射液生产企业，正液生产企业，正在灭菌间检查在灭菌间检查(jinch)，你会问哪，你会问哪些问题？些问题？1414第十四页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04小组讨论小组讨论1515第十五页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04厂房厂房(chngfng)(chngfng)的检查要点的检查要点v厂房厂房(chngfng)布局和建造布局和建造v洁净度级别的标准洁净度级别的标准v关键操作区的空气流向关键操作区的空气流向v洁净区的压差洁净区的压差v洁净区的清洁和消毒洁净区的清洁和消毒v环境监控（包括动态监控）环境监控（包括动态监控）vHVAC系统的维护和监控系统的维护和监控1616第十六页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04国内企业国内企业(qy)(qy)常见缺陷常见缺陷v采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开的操作区未完全分开v冻干灌装区所用工冻干灌装区所用工(yn n)器具灭菌后，经事实上的非器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险v无菌区设水池及洁具间，或设地漏无菌区设水池及洁具间，或设地漏v无菌区设单独的废物区无菌区设单独的废物区v洁净区压差监控不到位洁净区压差监控不到位采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差v厂房有重大变更，不做确认和验证厂房有重大变更，不做确认和验证1717第十七页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04设备的检查设备的检查(jinch)(jinch)要点要点v适用于产品的生产、清洁、消毒适用于产品的生产、清洁、消毒(xio d)或灭菌或灭菌v尽可能采用密闭系统尽可能采用密闭系统v合理布置和安装合理布置和安装v关键参数控制和记录仪表的校准关键参数控制和记录仪表的校准v设备的确认、维护和维修设备的确认、维护和维修v设备的清洁、消毒或灭菌设备的清洁、消毒或灭菌共用设备应有防止交叉污染的措施共用设备应有防止交叉污染的措施v设备应在确认的范围内使用设备应在确认的范围内使用1818第十八页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04国内企业国内企业(qy)(qy)常见缺陷常见缺陷v储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器v与药品直接接触的压缩空气与药品直接接触的压缩空气(ysu kngq)、惰性气体未确认是否符合生、惰性气体未确认是否符合生产要求产要求 v灭菌和冻干设备管理不到位灭菌和冻干设备管理不到位温度探头或控制仪未校准温度探头或控制仪未校准温度探头损坏维修不及时温度探头损坏维修不及时v（干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置（干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置v（干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档（干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档v未使用联动生产线，采用单机灌封未使用联动生产线，采用单机灌封1919第十九页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04生产生产(shngchn)(shngchn)用水的检查要点用水的检查要点v水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力力v注射注射(zhsh)用水的生产、贮存和分配方式应能防止微用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长生物生长v水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档所采取纠偏措施的记录应予归档2020第二十页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04国内企业国内企业(qy)(qy)常见缺陷常见缺陷v注射用水和纯化水标准不符合药典标准注射用水和纯化水标准不符合药典标准工艺用水未做微生物限度的检测工艺用水未做微生物限度的检测v注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法v采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物限采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物限度，过滤的样品量不足度，过滤的样品量不足v注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统保持反映系统保持65以上以上(yshng)循环循环v未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素2121第二十一页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04生产工艺检查生产工艺检查(jinch)(jinch)要点（一）要点（一）v配制工序配制工序操作区的设置和洁净度级别操作区的设置和洁净度级别配制设备的选型配制设备的选型配料处方配料处方称量操作称量操作称量记录称量记录防止污染防止污染(wrn)和交叉污染和交叉污染(wrn)的措施的措施2222第二十二页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04国内企业国内企业(qy)(qy)常见缺陷常见缺陷v配制工序配制工序提高称量配制区域的洁净度级别提高称量配制区域的洁净度级别(jbi)，使其与，使其与灌装区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、灌装区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊和走廊和HVAC系统系统称量操作位置的正上方安装高效空气层流称量操作位置的正上方安装高效空气层流不注意物料称量的先后顺序不注意物料称量的先后顺序整包装的物料不称量即投料整包装的物料不称量即投料不按照规定的处方配制不按照规定的处方配制称量记录不完整称量记录不完整操作区域受到活性炭污染操作区域受到活性炭污染2323第二十三页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04生产工艺检查生产工艺检查(jinch)(jinch)要点（二）要点（二）v过滤工序过滤工序过滤器的安装位置过滤器的安装位置过滤器的相关信息过滤器的相关信息(xnx)过滤器完整性试验的方法过滤器完整性试验的方法过滤前后的完整性试验和记录过滤前后的完整性试验和记录过滤器的更换、消毒或灭菌过滤器的更换、消毒或灭菌发现过滤器出问题后的处理发现过滤器出问题后的处理2424第二十四页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04国内企业国内企业(qy)(qy)常见缺陷常见缺陷v过滤工序过滤工序过滤器选型不合理过滤器选型不合理过滤器的安装位置远离灌装点过滤器的安装位置远离灌装点采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与无菌操作区采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与无菌操作区未分隔未分隔未记录所用过滤器的型号、来源、批号未记录所用过滤器的型号、来源、批号不做完整性试验不做完整性试验完整性试验的合格标准设定不正确完整性试验的合格标准设定不正确完整性试验的方法错误完整性试验的方法错误过滤后的溶液存放在开口的容器中过滤后的溶液存放在开口的容器中过滤器各品种过滤器各品种(pnzhng)共用或重复使用共用或重复使用2525第二十五页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04生产工艺检查生产工艺检查(jinch)(jinch)要点（三）要点（三）v无菌灌装工序无菌灌装工序关键操作区和生产设备关键操作区和生产设备清洁、消毒或灭菌清洁、消毒或灭菌动态环境的监控动态环境的监控无菌灌装用各类物料、器具无菌灌装用各类物料、器具(qj)的准备或灭菌处理的准备或灭菌处理生产用气体生产用气体人员的无菌操作人员的无菌操作装量控制装量控制培养基模拟灌装验证培养基模拟灌装验证无菌检验样品的取样无菌检验样品的取样检查时应不能影响正常的生产检查时应不能影响正常的生产2626第二十六页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04国内企业国内企业(qy)(qy)常见缺陷常见缺陷v无菌灌装工序无菌灌装工序关键操作区空气流向为乱流，而不是层流关键操作区空气流向为乱流，而不是层流关键操作区不便于在洁净区外进行监控关键操作区不便于在洁净区外进行监控人员人员(rnyun)的无菌操作不规范的无菌操作不规范不做或未定期做培养基模拟灌装验证不做或未定期做培养基模拟灌装验证培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确培养基模拟灌装未模拟最差生产条件培养基模拟灌装未模拟最差生产条件未对培养基模拟灌装阳性样品进行调查未对培养基模拟灌装阳性样品进行调查培养模拟灌装验证数据作假培养模拟灌装验证数据作假2727第二十七页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04生产工艺检查生产工艺检查(jinch)(jinch)要点（四）要点（四）v冻干工序冻干工序冻干产品的包装形式、装量冻干产品的包装形式、装量冻干产品的装载方式和装载数量冻干产品的装载方式和装载数量冻干工艺和曲线冻干工艺和曲线冻干工艺的验证冻干工艺的验证(ynzhng)冻干产品进出冷冻干燥室的操作冻干产品进出冷冻干燥室的操作冻干机的灭菌冻干机的灭菌冻干机冻干机关键参数控制和记录仪表的校准关键参数控制和记录仪表的校准管路的连接管路的连接冻干的记录冻干的记录2828第二十八页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04国内企业常见国内企业常见(chn jin)(chn jin)缺陷缺陷v冻干工序冻干工序不测共晶点不测共晶点批量批量(p lin)不固定不固定不同装量的产品同时冻干不同装量的产品同时冻干冻干操作人员需在冻干过程中随时调整参数设冻干操作人员需在冻干过程中随时调整参数设置置未对不同装量、不同批量的产品分别进行冻干未对不同装量、不同批量的产品分别进行冻干工艺验证工艺验证冻干工艺未经验证冻干工艺未经验证2929第二十九页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04生产工艺检查生产工艺检查(jinch)(jinch)要点（四）要点（四）v灭菌工序灭菌工序生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研究和监控生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研究和监控待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量灭菌工艺条件灭菌工艺条件灭菌设备灭菌设备关键控制参数的控制和记录仪表关键控制参数的控制和记录仪表(ybio)的校准的校准设备维护和维修设备维护和维修灭菌的记录灭菌的记录灭菌工艺的验证灭菌工艺的验证选用的生物指示剂选用的生物指示剂热分布试验，找出最冷点位置热分布试验，找出最冷点位置无菌检验样品的取样无菌检验样品的取样3030第三十页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04国内企业国内企业(qy)(qy)常见缺陷常见缺陷v灭菌工序灭菌工序无包装规格无包装规格无装载方式无装载方式未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行验证未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行验证采用留点温度计监测温度采用留点温度计监测温度无温度探头校准记录无温度探头校准记录验证的灭菌工艺与实际工艺不一致验证的灭菌工艺与实际工艺不一致未验证最差灭菌条件未验证最差灭菌条件设定的验证合格标准达不到无菌保证水平（设定的验证合格标准达不到无菌保证水平（SAL）10-6生物生物(shngw)指示剂使用不规范指示剂使用不规范3131第三十一页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04小组讨论小组讨论v某企业过滤器完整性试验采用起某企业过滤器完整性试验采用起泡点法，泡点法，SOP规定的起泡点压力为规定的起泡点压力为0.2kg，滤芯生产商提供的质量证明，滤芯生产商提供的质量证明书显示的起泡点压力为书显示的起泡点压力为0.34kg。现场测试时，操作人员第一次将滤现场测试时，操作人员第一次将滤芯润湿后装入滤壳，滤壳内没有充芯润湿后装入滤壳，滤壳内没有充满满(chngmn)注射用水，连接到起泡注射用水，连接到起泡点测试仪，显示的起泡点压力为点测试仪，显示的起泡点压力为0.23kg，第二次测试时，滤壳内充，第二次测试时，滤壳内充满注射用水，显示的起泡点压力为满注射用水，显示的起泡点压力为0.41kg。请问请问SOP规定的起泡点压力是否正确规定的起泡点压力是否正确？哪一次测试的压力是起泡点压力？为？哪一次测试的压力是起泡点压力？为什么？什么？3232第三十二页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04小组讨论小组讨论某企业采用水浴喷某企业采用水浴喷淋式灭菌柜对大容淋式灭菌柜对大容量注射剂进行最终量注射剂进行最终(zu zhn)灭菌，请灭菌，请问采用这种灭菌柜问采用这种灭菌柜进行灭菌操作存在进行灭菌操作存在什么风险？什么风险？蒸汽水位开关探头探头热交换器纯化水排 气排水腔 室疏水压 缩空气喷淋头测温瓶循 环泵水水浴浴喷喷淋淋式式灭灭菌菌柜柜工工作原理示意作原理示意排空3333第三十三页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04小组讨论小组讨论v参见参见(cnjin)无菌灌装的案例分析无菌灌装的案例分析3434第三十四页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04水浴喷淋式灭菌水浴喷淋式灭菌(mi jn)(mi jn)柜工作原理图柜工作原理图蒸汽水位开关探头探头热 交 换器冷 却水纯化水排气排水腔室疏水压缩空气喷淋头测温瓶循环泵水水浴浴喷喷淋淋式式灭灭菌菌柜柜工工作作原原理示意理示意排空3535第三十五页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04无菌检验无菌检验(jinyn)(jinyn)的检查要点的检查要点v无菌室及环境监控无菌室及环境监控v取样计划取样计划v取样量和检验量取样量和检验量v培养基和菌种管理培养基和菌种管理v无菌检验方法无菌检验方法v样品表面消毒样品表面消毒(xio d)处理处理v阳性检验结果的调查和处理阳性检验结果的调查和处理3636第三十六页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04国内企业常见国内企业常见(chn jin)(chn jin)缺陷缺陷v未建立各产品的无菌检验方法未建立各产品的无菌检验方法仅抄录仅抄录中国药典中国药典“无菌检查法无菌检查法”附录附录成品的检验操作规程中无菌检查项目无具体操作程序成品的检验操作规程中无菌检查项目无具体操作程序v无菌检验方法不合理，未考虑产品本身的抑菌作用无菌检验方法不合理，未考虑产品本身的抑菌作用v未对无菌检验方法进行验证未对无菌检验方法进行验证v未测试培养基的灵敏度未测试培养基的灵敏度v未对每柜灭菌产品进行取样未对每柜灭菌产品进行取样(qyng)并进行无菌检验并进行无菌检验v无菌检验记录作假无菌检验记录作假v无菌种分离鉴别的条件无菌种分离鉴别的条件v出现阳性结果时的调查不完整出现阳性结果时的调查不完整3737第三十七页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04物料的检查物料的检查(jinch)(jinch)要点要点v物料的质量标准物料的质量标准v物料的来源物料的来源(liyun)v物料的取样和检验物料的取样和检验v物料的供应商审计物料的供应商审计v物料供应商的变更物料供应商的变更3838第三十八页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04国内企业常见国内企业常见(chn jin)(chn jin)缺陷缺陷v未根据产品特性未根据产品特性(txng)、用途、工艺设定质量、用途、工艺设定质量标准标准v物料质量标准缺少鉴别和安全性指标物料质量标准缺少鉴别和安全性指标砷盐、重金属、细菌内毒素砷盐、重金属、细菌内毒素v重成品检验，轻物料检验重成品检验，轻物料检验未经取样的物料贴有取样证未经取样的物料贴有取样证取样方法不规范取样方法不规范含量等检验未做平行试验含量等检验未做平行试验v供应商审计流于形式，随意变更供应商供应商审计流于形式，随意变更供应商v无经质量部门批准的合格供应商清单无经质量部门批准的合格供应商清单3939第三十九页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04中间中间(zhngjin)(zhngjin)产品的质量控制产品的质量控制v无菌药品应特别注意无菌药品应特别注意(zh y)监控中间产品微生监控中间产品微生物和细菌内毒素污染情况物和细菌内毒素污染情况v已配制的中间产品含量检测极为关键已配制的中间产品含量检测极为关键v澄清度检查澄清度检查v可见异物检查可见异物检查应应100检查检查可制备含有可见异物的标准样品对操作人员进可制备含有可见异物的标准样品对操作人员进行培训行培训4040第四十页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04人员的检查人员的检查(jinch)(jinch)要点要点v人员的培训人员的培训v人员的卫生习惯人员的卫生习惯v体检档案和汇总体检档案和汇总(huzng)v洁净区内人员的工作服及穿着洁净区内人员的工作服及穿着v无菌操作无菌操作4141第四十一页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04无菌更衣无菌更衣(gngy)(gngy)程序验证程序验证 4242第四十二页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04国内企业国内企业(qy)(qy)常见缺陷常见缺陷v无菌工作服穿着不规范无菌工作服穿着不规范(gufn)v未对无菌更衣进行监控未对无菌更衣进行监控v无菌操作不规范无菌操作不规范4343第四十三页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04无菌药品检查无菌药品检查(jinch)(jinch)要点小结要点小结v防止微生物、热原或细菌防止微生物、热原或细菌内毒素、微粒污染内毒素、微粒污染厂房厂房设备设备生产工艺生产工艺无菌检查无菌检查(jinch)物料和中间产品物料和中间产品人员人员4444第四十四页，共四十八页。药品认证管理中心药品认证管理中心2009-042009-04推荐推荐(tujin)(tujin)资料资料v国外药品检查资料汇编：欧盟药品国外药品检查资料汇编：欧盟药品GMP指南，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心，中国医指南，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心，中国医药科技出版社药科技出版社v药品生产验证指南（药品生产验证指南（2003），国家食品药品监督管理局药品安全监管司、药品认证管理中），国家食品药品监督管理局药品安全监管司、药品认证管理中心组织编写，化学工业出版社心组织编写，化学工业出版社v药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范(gufn)（GMP）选编（二），国家医药管理局推行）选编（二），国家医药管理局推行GMP、GSP委员会委员会编，中国医药科技出版社编，中国医药科技出版社v药品注册的国际技术要求（质量部分），药品注册的国际技术要求（质量部分），ICH指导委员会，主译周海钧，人民卫生出版社指导委员会，主译周海钧，人民卫生出版社vGuidance for Industry:Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice,FDA，2004vWHO技术报告技术报告902，2002vISPE Baseline Pharmaceutical Engineering Guide,Volume 3,Sterile Manufacturing Facilities,First Edition,January 1999vGuidance on Parametric Release,25 September 2007,PIC/Sv无菌检查微生物限度检查操作光盘（上、下集）（中检所录制）无菌检查微生物限度检查操作光盘（上、下集）（中检所录制）http:/ 华。水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。注射用水和纯化水标准不符合药典标准。不做或未定期做培养基模拟灌装验证。培养基模拟灌装未模拟最差生产条件。冻干产品的装载方式和装载数量。未对不同装量、不同批量的产品分别进行冻干工艺验证。待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量。取样(qyng)量和检验量。未经取样(qyng)的物料贴有取样(qyng)证。供应商审计流于形式，随意变更供应商。47第四十八页，共四十八页。