药物代谢动力学分析.pptx

1第1页/共40页2第一节 药物分子的跨膜运动 生物膜是细胞外表的质膜和细胞内的各种细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等的总称。药物的体内吸收、分布、代谢及排泄时都要通过各种细胞膜(生物膜，有的是 具有单层结构的膜（小肠），具有多层结构的膜（皮肤）。第2页/共40页3简单扩散载体转运 l主动转运 l易化扩散一、药物跨膜转运的类型：第3页/共40页4 （一）滤过（被动转运）又称水溶扩散 （二）简单扩散 (simplee diffusion)又称脂溶扩散(1ipiddiffusion)（三）载体转运:有主动转运和易化扩散两种方式。（四）膜动转运第4页/共40页5第5页/共40页6二、影响药物通透细胞膜的因素（一）药物的解离度和体液酸碱度分子（非解离型）极性低，疏水，溶于脂，可通过膜的分子多，通过膜的药物越多 离子（解离型）极性高，亲水，不溶于脂，不易通过膜的脂质层，通过膜的药物少，难以扩散。因而被限制在膜的一侧，此种现象称为离子障(ion trapping)。第6页/共40页7弱 酸 性 药：HAH+AKaKa =H+AHAlogKa=log H+log AHA-logKa=-log H+-log AHApKa=-logKapH=-logH+pKa=pH-logAHApH-pKa=log HAA pH-pKa 10=AHA解离型未解离型第7页/共40页8弱 碱 性 药：BH+H+BKaKa =H+BBH+logKa=log H+log BBH+-logKa=-log H+-log BBH+pKa=pH-logBBH+pKa-pH=log BBH+pKa-pH 10=BH+B解离型未解离型NH4+H+NH3第8页/共40页9解离度对药物吸收的影响：（1）弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收。如阿司匹林 （2）弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主要在小肠（肠液pH7.4)吸收。如：利舍平为弱碱，pKa为6.6，（3）强酸、强碱，以及极性强的季铵盐，可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸收。pH=pKa 50%解离第9页/共40页10（二）Fick定律细胞膜面积、血流速度、pH、药浓度差、药物脂溶度等第10页/共40页11第二节 药物的体内过程 一、吸收(absorption)药物从用药部位进入血液循环的过程 （一）胃肠道给药 首关消除(first pass elimination)胃肠道各部位的吸收面大小(m(m2)口腔口腔 0.5-l.0 0.5-l.0 直肠直肠 0.02 0.02 胃胃 0.1-0.20.1-0.2选择性小肠小肠 100 100 大肠大肠 0.04-0.070.04-0.07第11页/共40页12（二）吸入（呼吸道给药）肺泡表面积大(达200200m2)m2)），鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰喷雾剂（三）局部用药 经皮(transdermal)(transdermal)给药可把药物制成贴皮剂，如硝酸甘油贴皮剂（四）舌下给药（五）注射给药第12页/共40页13二、分布(distribution)及影响因素 药物吸收后，通过各种生理屏障,经血液转运到组织器官的过程称分布。（一）血浆蛋白结合率 D+P DP 竞争置换 结合型99%游离型1%结合型98%游离型2%影响：药动学 药效学第13页/共40页14第14页/共40页15（二）局部器官血流量 硫喷妥钠 再分布（三）组织的亲和力 （四）体液pH和药物的解离度 第15页/共40页16 解 脂 透 吸 扩 细 细 尿排 离 溶 过 收 散 胞 胞 出量 度 性 膜 力 内 外弱酸药 酸 碱 弱碱药 碱 酸 体液pH对药物解离度影响作用第16页/共40页17（五）.体内屏障 1 1、血脑屏障（BBBBBB）血-脑、血-脑脊液脑脊液-脑 三种屏障的总称第17页/共40页18 药理学意义 n 大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP、解离型药物不能不能通过通过n 有中枢作用的药物脂溶度一定高。有中枢作用的药物脂溶度一定高。例如磺胺嘧啶治疗脑膜炎n 可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有，大剂量青霉素有效效 2 2、胎盘屏障(placenta barrier)placenta barrier)是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，3 3、血眼屏障;吸收入血的药物在房水、晶体、玻璃体的浓度明显低于血浓度，第18页/共40页19三、药物代谢（drug metabolism）（一）药物代谢意义：转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。生物转化与排泄统称为消除(elimination)。由活性药物转化为无活性的代谢物，称代谢灭活 由无活性或活性较低的药物变为有活性或活性强的药物，称代谢活化 毒性增加（致畸、突变、癌）第19页/共40页20第20页/共40页21（二）药物代谢部位 主要部位：肝脏 微粒体 主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochrome P450 enzymatic system）临床意义：肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂药物相互作用第21页/共40页22（三）药物代谢步骤：药物代谢多数药物发生在吸收之后、排泄之前1 1、I I相反应（Phase IPhase I）包括 氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH(-OH、-CH-CH3 3、-NH-NH2 2、-SH)-SH)极性增加2 2、IIII相反应（Phase IIPhase II）：主要与葡萄糖醛酸、硫酸等结合，极性进一步增加。第22页/共40页23细胞色素P-450 单氧化酶系第23页/共40页24 （四）药物代谢酶的诱导与抑制 肝药酶的选择性低，变异性大，酶的活性易发生改变（）。(1)(1)酶的诱导与酶诱导剂：如苯妥英、保泰松、苯巴比妥(phenobarbital)(phenobarbital)、利福平(rifampicin)(rifampicin)、乙醇等反复应用而被诱导，导致酶活性增高。自身诱导的临床意义？第24页/共40页25第25页/共40页26（2 2）酶抑制剂 有些药物可抑制 CYP450CYP450酶活性，使肝药酶或降解减慢，使酶活性降低的药物称肝药酶抑制剂 酶抑制剂：氯霉素 与苯妥英钠合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，疗效增强或出现毒性反应。第26页/共40页27第27页/共40页28第28页/共40页29 四、排泄(excretion)（一）肾脏排泄 1.肾小球过滤 滤过速度取决于药物分子量和血浆内药物浓度及血浆蛋白结合率2 2肾小管分泌 经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制，丙磺舒和青霉素3 3、肾小管重吸收 尿液pH 碱化尿液使酸性药物重吸收 酸化尿液使碱性药物重吸收 第29页/共40页30图2-3 2-3 尿液酸碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性（苯丙胺）药物在肾小管内再吸收的影响第30页/共40页31（二）消化道 胆汁排泄 肝肠循环(hepatoenteral circulation)hepatoenteral circulation)。在胆道引流病人，药物的血浆半衰期将显著缩短，如氯霉素、洋地黄等（三）其他途径排泄 乳汁 挥发性药物的主要排泄途径是肺 药物也可自唾液（甲硝唑）、汗液、粪第31页/共40页32血 浆游离型 药物结合型药物代谢产物储 存作 用 部 位分布分布肾肝吸 收重吸收胆肠排出排出转运主被第32页/共40页33第三节 房室模型 compartment model 药物转运迅速应用房室模型能分析药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态过程 在多数情况下药物可进出房室故称开放性房室模型系统（一室、二室）。若转运到周边室的速率过程仍有较明显的快慢之分，就成为三室模型。第33页/共40页34第34页/共40页35一室模型将机体视为一个均匀的系统，药物进入机体即迅速分布，瞬间达到平衡。只有一个中央室因为分布迅速，只考虑消除消除呈线性第35页/共40页36第36页/共40页37 属于开放性二室模型的药物，静脉注射药物的时量（对数标尺）关系并非直线，早期一段快速下降，后来才逐渐稳定缓慢下降。即药时曲线成双指数衰减。前一段直线主要反映分布过程，称为分布相（相）；后一段直线主要反映消除过程。分布渐达平衡,此时血浆浓度缓慢下降，称消除相（相）。二室模型第37页/共40页38第38页/共40页39 二室模型动力学过程的数学公式：式中的A、B、均用二乘法（回归方程）计算得到。第39页/共40页40感谢您的观看！第40页/共40页