(16)--4-2-2ⅡⅢ期临床试验临床药理学.ppt

临床药理学临床药理学第四章第四章 药物的人体研究药物的人体研究第二节 新药临床试验知识点2、期临床试验治疗作用初步评价阶段，试验对象为治疗作用初步评价阶段，试验对象为病人病人。其目的是初步评价药物对目标适应症患者其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性的治疗作用和安全性，为，为IIIIII期临床试验研期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括的，采用多种形式，包括随机盲法对照临随机盲法对照临床试验。床试验。期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验 1.受试对象的选择应具有受试对象的选择应具有代表性代表性（Representativeness）入选标准、排除标）入选标准、排除标准及淘汰标准。基于受试者的选择，应符合准及淘汰标准。基于受试者的选择，应符合统计学中的样本抽样总体规律。统计学中的样本抽样总体规律。2.试验试验分组的分组的随机性随机性（Randomization）具）具 相等机会，不受试验者或受试者的主观意相等机会，不受试验者或受试者的主观意 愿或客观因素的影响。愿或客观因素的影响。设计原则设计原则期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验3试试验验结结果果应应具具有有重重复复性性（Replication）。试验结果经得重复验证。试验结果经得重复验证。4临床试验设计应具备临床试验设计应具备合理性合理性（Rationality）专业技术的要求和临床专业技术的要求和临床 统计学要求。且要方便统计学要求。且要方便易行。易行。设计原则设计原则期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验 安安慰慰剂剂对对照照（阴阴性性对对照照）：不不含含任任何何药药理理活活性性成成分分（如如淀淀粉粉或或乳乳糖糖）且且色色泽泽、形形状状、大大小小，甚甚至至味味道道均均与与受受试试药药相相同同的制剂。的制剂。适用于适用于：慢性或功能性疾病药物的临：慢性或功能性疾病药物的临床试验，安慰剂效应（精神甚至躯体反应）床试验，安慰剂效应（精神甚至躯体反应），目的，目的:避免假阳性结果避免假阳性结果设置对照设置对照期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验 有效有效药对照（阳性对照）药对照（阳性对照）阳性对照药的选择原则：阳性对照药的选择原则：（1 1）国家卫生行政部门正式批准上市的）国家卫生行政部门正式批准上市的 有效药品或药典收载的药品。有效药品或药典收载的药品。（2 2）应是本项临床试验适应症常规治疗）应是本项临床试验适应症常规治疗 药物，药物，作用机理、用药方式方面与作用机理、用药方式方面与 受试药有一定可比性受试药有一定可比性。设置对照设置对照期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验常用对照性设计方法常用对照性设计方法1 1 平行对照设计（平行对照设计（parallel controlled designparallel controlled design）同期进行试验观察，有利于消除时间和条同期进行试验观察，有利于消除时间和条件等因素造成的误差。件等因素造成的误差。设置对照设置对照期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验2 2交叉交叉对照设计（对照设计（cross-over controlled cross-over controlled designdesign）交叉设计是将自身比较和组间比较设计思交叉设计是将自身比较和组间比较设计思路综合应用的一种设计方法。路综合应用的一种设计方法。交叉交叉对照设计（对照设计（cross-over controlled designcross-over controlled design）A A组（受试药组（受试药 洗脱期洗脱期 对照药对照药 ）TOR TOR B B组（对照药组（对照药 洗脱期洗脱期 受试药）受试药）ROTROT 设置对照设置对照期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验目的：将患者均匀地分配到各组而不受试目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。验者主观意志或客观条件的影响。注意：注意：随机并非随意随机并非随意，但有时绝对随机并，但有时绝对随机并非能满足设计需要非能满足设计需要 随机随机期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验单纯随机抽样单纯随机抽样 最简便的随机法是掷币法或投骰子法。最简便的随机法是掷币法或投骰子法。随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。其使用方法是预先规定各组数码，将病人其使用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数码顺序分配到各组。按出现的数码顺序分配到各组。随机随机期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验均衡随机（又称分层随机均衡随机（又称分层随机）其原则是先将易控且对实验影响大的因素其原则是先将易控且对实验影响大的因素人为地使各组达到均衡一致。而对那些难人为地使各组达到均衡一致。而对那些难控且对实验影响小的因素随机处理。控且对实验影响小的因素随机处理。特点特点：可使主要因素得到均衡处理，次要：可使主要因素得到均衡处理，次要因素随机处理，增加了可比性，减少了主因素随机处理，增加了可比性，减少了主观性。观性。随机随机期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验单盲法单盲法 只只对对受受试试者者实实行行盲盲法法。消消除除来来自自受受试试者者主主观观偏偏因因的的影影响响。仅仅适适用用于于有有明明确确客客观观疗疗效效指指标标的适应症。的适应症。消除试验者和受试者主观愿望和判断对试消除试验者和受试者主观愿望和判断对试验结果的影响。验结果的影响。盲法盲法期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验 双盲法双盲法（double blind methoddouble blind method）试验者和受试者双方均不知所用的药物试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试药还是对照药。避免试验者与受试者是受试药还是对照药。避免试验者与受试者主观偏因的影响。主观偏因的影响。盲法盲法期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验双盲、双双盲、双模拟法模拟法(double-b1inddouble-b1ind，double-dunmy trial technique)double-dunmy trial technique)即分别生产受试药和对照药的安慰剂。给药可即分别生产受试药和对照药的安慰剂。给药可以为，以为，A A药组加药组加B B药安慰剂，药安慰剂，B B药组加药组加A A药安慰药安慰剂剂，则两组均分别用一真一假两种药，外观与气味均则两组均分别用一真一假两种药，外观与气味均无不同无不同 。盲法盲法期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验药物编盲药物编盲:由非临床试验人员根据已产生的由非临床试验人员根据已产生的随机分配表对试验药物进行分配编码的过随机分配表对试验药物进行分配编码的过程。程。应急信件：为该编号的受试者所分入的组应急信件：为该编号的受试者所分入的组别及用药情况的记录，应急信件应密封。别及用药情况的记录，应急信件应密封。揭盲揭盲:除紧急情况外除紧急情况外,试验完成后进行试验完成后进行,多两步多两步完成。完成。盲法设计盲法设计期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验入选标准入选标准 应根据专业要求和统计学要求来制定，获得知应根据专业要求和统计学要求来制定，获得知情同意书情同意书排除标准排除标准具有特异性及合理性具有特异性及合理性患有试验药物适应征以外的疾病患有试验药物适应征以外的疾病对试验药物易产生毒性反应的人群对试验药物易产生毒性反应的人群脱落标准：脱落标准：所所有有填填写写了了知知情情同同意意书书并并筛筛选选合合格格进进入入试试验验的的患患者者，无无论论何何时时何何因因退退出出临临床床研研究究，只只要要没没有有完完成成方方案案所所规规定定的的观观察察项项目目，则则为为脱脱落落病病例例。因因不不良良反反应应脱脱落落的病例不做疗效统计，但应作不良反应统计分析。的病例不做疗效统计，但应作不良反应统计分析。病例的选择及淘汰病例的选择及淘汰期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验应选择反应适应征的特异性症状、体征的指应选择反应适应征的特异性症状、体征的指标；标；不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征；不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征；不应选择与疾病诊断标准不一致的临床、症不应选择与疾病诊断标准不一致的临床、症状体征来作为主要效应指标状体征来作为主要效应指标。临床症状、体征的指标量化临床症状、体征的指标量化疗效的评定指标疗效的评定指标期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验疗效四级评定标准疗效四级评定标准(综合评估指标综合评估指标)无效无效:综合评估指标综合评估指标30%30%改善改善:30%:30%综合评估指标综合评估指标50%50%进步进步:50%:50%综合评估指标综合评估指标75%75%明显进步明显进步:综合评估指标综合评估指标75%75%有效率有效率=(=(改善改善+进步进步+明显进步明显进步)病例数病例数/总病总病例例 数数100%100%疗效的评定标准疗效的评定标准期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验 依从性：病人遵照医嘱服药的程度依从性：病人遵照医嘱服药的程度。临床试验中，病人的依从性最重要的一点临床试验中，病人的依从性最重要的一点是按规定服药。实践证明，受试者虽然同是按规定服药。实践证明，受试者虽然同意参加试验，要真正做到意参加试验，要真正做到“依从依从”并不容并不容易。易。依从性依从性=实际用药量实际用药量/理论处方量理论处方量100%100%病人依从性病人依从性期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验药物不良事件的评价，包括药物不良反应药物不良事件的评价，包括药物不良反应与化验异常与化验异常五级评定标准：有关、很可能有关、可能五级评定标准：有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关有关、可能无关、无关不良反应发生率：以前三种统计。不良反应发生率：以前三种统计。安全性评价安全性评价期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验v统计处理统计处理 统统计计分分析析方方法法应应根根据据研研究究目目的的、研研究究设设计计方方案案和和观观察察资资料料的的性性质质等等特特点点加加以以选选择择，应应明明确确统统计计检检验验的的单单双双侧侧性性、统统计计学学意意义义的的显显著著性性水水平平、不不同同性性质质资资料料的的统统计计描描述述和和假假设设检检验验方方法法。主主要要分分析析内容应包括有效性评价和安全性评价。内容应包括有效性评价和安全性评价。计数资料计数资料:x:x2 2检验；检验；计量资料计量资料:T:T检验检验,多中心者多中心者:方差分析；方差分析；等级资料等级资料:Ridit:Ridit法法,(,(等级序值法等级序值法,秩和法秩和法)。统计学处理统计学处理期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验比较的类型：优效性检验、等效性检验和比较的类型：优效性检验、等效性检验和非劣效性检验非劣效性检验 。类型的选择，应从临床角度考虑，并在制类型的选择，应从临床角度考虑，并在制定试验方案时确定下来。定试验方案时确定下来。比较方式比较方式期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验 在在期期临临床床试试验验基基础础上上，通通过过扩扩大大临临床床试试验验在在多多中中心心较较大大范范围围内内进进行行药药物物评评价价。目目的的进进一一步步评评价价药药物物对对目目标标适适应应症症患患者者的的安安全全性性和和治治疗疗作作用用，评评价价利利益益与与风风险险关关系系，最最终终为为药药物物注注册册申请获准提供依据。申请获准提供依据。除除病病例例数数不不同同其其他他要要求求与与期期试试验验相相同同。不不同同试试验验中中心心统统一一方方法法和和标标准准，对对临临床床试试验验进进行行质量控制。质量控制。期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验