2022年医学专题—肝功能障碍患者合理用药-房文通.ppt

肝功能不全临床肝功能不全临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)用药用药南京医科大学第一附属南京医科大学第一附属(fsh)(fsh)医医院院临床药理学临床药理学教研室教研室房文通房文通第一页，共四十四页。2023/4/262023/4/262 2药物(yow)肝脏肾脏与药物体内肝脏肾脏与药物体内(t ni)(t ni)处处置置肝肝脏脏(gn(gnz z ngng)代代谢谢（失失活）活）（活活化）化）肾脏排泄肾脏排泄胆道排泄胆道排泄肝功能障碍1.药效增强2.药效降低肾功能障碍药物蓄积 经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加第二页，共四十四页。2023/4/262023/4/263 3 肝功能不全肝功能不全肝功能不全肝功能不全（hepatic insufficiencyhepatic insufficiency）当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的明显的明显的明显的物质代谢障碍物质代谢障碍物质代谢障碍物质代谢障碍、解毒功能降低解毒功能降低解毒功能降低解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障胆汁的形成和排泄障胆汁的形成和排泄障胆汁的形成和排泄障碍碍碍碍及及及及出血出血出血出血(ch xi)(ch xi)(ch xi)(ch xi)倾向倾向倾向倾向等肝功能异常改变，称之。等肝功能异常改变，称之。等肝功能异常改变，称之。等肝功能异常改变，称之。肝性脑病肝性脑病肝性脑病肝性脑病严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起物质代谢平衡失调，引起物质代谢平衡失调，引起物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱中枢神经系统功能紊乱中枢神经系统功能紊乱中枢神经系统功能紊乱，又称为肝功，又称为肝功，又称为肝功，又称为肝功能衰竭能衰竭能衰竭能衰竭（hepatic failurehepatic failure）。）。）。）。第三页，共四十四页。转氨酶异常转氨酶异常(ychng)(ychng)肝功能异常肝功能异常2023/4/262023/4/264 4第四页，共四十四页。反映肝脏反映肝脏(gnzng)(gnzng)功能的指功能的指标标肝脏合成功能肝脏合成功能白蛋白白蛋白凝血因子凝血因子胆碱酯酶胆碱酯酶肝脏排泄肝脏排泄(pixi)(pixi)功能功能胆红素胆红素胆汁酸胆汁酸肝脏功能分级肝脏功能分级肝脏代谢功能肝脏代谢功能(g(gngnng)ngnng)糖脂蛋白代谢糖脂蛋白代谢激素灭活代谢激素灭活代谢毒性产物代谢毒性产物代谢药物代谢药物代谢肝脏酶学肝脏酶学转氨酶转氨酶碱性磷酸酶碱性磷酸酶乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶第五页，共四十四页。反反映映肝肝脏脏(g g n nz z n ng g)功功能能损损害害的的指指标标基本功能基本功能 合成合成(hchng)(hchng)：白蛋白白蛋白白蛋白白蛋白，前白蛋白前白蛋白前白蛋白前白蛋白，PTPTPTPT，胆碱酯酶，胆固醇，胆碱酯酶，胆固醇 排泄：排泄：胆红素胆红素胆红素胆红素，胆汁酸胆汁酸胆汁酸胆汁酸，色素，色素(靛青绿等靛青绿等)代谢：药物代谢代谢：药物代谢(氨基比林，色氨酸等氨基比林，色氨酸等)免疫：免疫：球蛋白球蛋白(肝巨细胞肝巨细胞)MarkersMarkers 肝细胞损伤：肝细胞损伤：转氨酶转氨酶转氨酶转氨酶,乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶,腺苷脱氨酶等腺苷脱氨酶等 胆汁淤积：胆红素胆汁淤积：胆红素,胆汁酸胆汁酸,胆固醇等胆固醇等 肝纤维化肝纤维化/硬化：各种胶原，层连蛋白，透明质酸等硬化：各种胶原，层连蛋白，透明质酸等 肝癌：肝癌：AFPAFPAFPAFP，GGT-IIGGT-II，岩藻糖苷酶，碱性磷酸酶，岩藻糖苷酶，碱性磷酸酶-1-1 第六页，共四十四页。2023/4/262023/4/267 7肝脏肝脏(gnzng)(gnzng)疾病常见的原因疾病常见的原因 生物性因素生物性因素生物性因素生物性因素病毒、细菌病毒、细菌病毒、细菌病毒、细菌(xj(xj(xj(xj n)n)n)n)、寄生虫等、寄生虫等、寄生虫等、寄生虫等 化学性因素化学性因素化学性因素化学性因素工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物慢性酒精中毒慢性酒精中毒慢性酒精中毒慢性酒精中毒 遗传性因素遗传性因素遗传性因素遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色肝豆状核变性、原发性血色肝豆状核变性、原发性血色肝豆状核变性、原发性血色病等病等病等病等 免疫性因素免疫性因素免疫性因素免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性原发性胆汁性肝硬化、慢性原发性胆汁性肝硬化、慢性原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等活动性肝炎等活动性肝炎等活动性肝炎等l l 营养性因素营养性因素营养性因素营养性因素(y(y(y(y n s)n s)n s)n s)饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等第七页，共四十四页。2023/4/262023/4/268 8肝功能肝功能障碍障碍病理生理病理生理改变改变药动学药动学药动学药动学改变改变改变改变吸收吸收分布分布代谢代谢代谢代谢排泄排泄药效学药效学改变改变基础内容：基础内容：重点内容：重点内容：肝功能障碍时的用药肝功能障碍时的用药(yn yo)(yn yo)原则原则Outline第八页，共四十四页。2023/4/262023/4/269 9一、肝功能障碍时的病理一、肝功能障碍时的病理(bngl)(bngl)生理生理改变改变第九页，共四十四页。2023/4/262023/4/2610 10一、肝功能障碍时的病理一、肝功能障碍时的病理(bngl)(bngl)生理生理改变改变肝血流量下降肝血流量下降门静脉高压门静脉高压：肝窦血流受阻：肝窦血流受阻肝窦压肝窦压 侧支循环的建立与扩大侧支循环的建立与扩大：门静脉体静脉门静脉体静脉门静脉体静脉门静脉体静脉-广泛交通支广泛交通支 水、电解质代谢紊乱水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠：肝性腹水、低钾与低钠 糖、蛋白质代谢障碍糖、蛋白质代谢障碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白：低血糖、白蛋白及运载蛋白 胆汁分泌胆汁分泌(fnm)(fnm)和排泄障碍和排泄障碍：血浆高胆红素：血浆高胆红素 生物转化功能障碍生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活：药物代谢、解毒功能及激素灭活 凝血功能障碍：凝血功能障碍：凝血因子凝血因子（、）合成减少合成减少第十页，共四十四页。2023/4/262023/4/2611 11二、肝功能障碍二、肝功能障碍(zhng i)(zhng i)对药代动力学的对药代动力学的影响影响肝血流量下降侧支循环(xnhun)的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍病理病理(bngl)(bngl)生理改变生理改变药动学变化药动学变化吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄肝功能不全患者肝功能不全患者第十一页，共四十四页。2023/4/262023/4/2612 12 吸收吸收(xshu)(xshu)(xshu)(xshu)药物药物药物药物(yow)(yow)(yow)(yow)胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道血血血血液液液液第十二页，共四十四页。2023/4/262023/4/2613 13“门静脉门静脉-体静脉体静脉”侧枝循环侧枝循环(xnhun)(xnhun)的建立的建立口服药物口服药物肠道吸收肠道吸收 门静脉门静脉肝脏肝脏代谢代谢 50%50%75%75%体循环体循环全身组织器官全身组织器官肝硬化时肝硬化时Fig 1a-normal anatomy FIG 1b-The architecture of intrahepatic shunt Fig 1c-The extrahepatic shunt第十三页，共四十四页。2023/4/262023/4/2614 14l具有具有(jyu)(jyu)“肝首过消除效应肝首过消除效应”的药物的药物如如：硝硝酸酸甘甘油油、吗吗啡啡、普普萘萘洛洛尔尔、维维拉拉帕帕米米、地地尔尔硫硫卓卓、“他他汀汀”类类(生生物物利利用用度度20%)20%)、硝硝苯苯地地平平、尼尼群群地地平平(30%)30%)、利利多多卡因等卡因等l侧枝循环对药物吸收的影响侧枝循环对药物吸收的影响增强：增强：1 1 多数口服药物生物利用度增加多数口服药物生物利用度增加2 2“肝首过效应肝首过效应（liver first pass effect)”减小减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示(xinsh)(xinsh)口服生物利用度可增加至口服生物利用度可增加至200%200%第十四页，共四十四页。2023/4/262023/4/2615 15l胃胃肠肠粘粘膜膜水水肿肿(shuzhng)(shuzhng)影影响响药药物物吸吸收收减减少少l胆汁分泌胆汁分泌(fnm)(fnm)减少对药物吸收的影响：减少对药物吸收的影响：1 1 脂溶性高的药物吸收减少脂溶性高的药物吸收减少 脂溶性维生素（维生素脂溶性维生素（维生素A A、D D、K K、B B1212）地高辛地高辛 水合氯醛、地西泮水合氯醛、地西泮2 2 无机盐（钙、铁）吸收减少无机盐（钙、铁）吸收减少第十五页，共四十四页。2023/4/262023/4/2616 161.1.低蛋白血症低蛋白血症：效应结果效应结果：高蛋白结合率的药物：游离高蛋白结合率的药物：游离(yul)(yul)药物浓度显著升高药物浓度显著升高VdVd低低疗效显著影响疗效显著影响 毒副反应毒副反应低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显肝硬化时游离肝硬化时游离(yul)(yul)型药物浓度改变（型药物浓度改变（%）药 物结合型%游离型增加%甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲70 70115115保泰松保泰松98 98400400 分布分布(fnb)(fnb)(fnb)(fnb)2.2.高胆红素血症高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争 结合白蛋白，使血液中结合白蛋白，使血液中游离药物浓度游离药物浓度第十六页，共四十四页。2023/4/262023/4/2617 17 代谢代谢(dixi)(dixi)(dixi)(dixi)影响因素影响因素药物效应变化结果药物效应变化结果有效肝细胞数量减少药物的摄取及代谢能力均降低肝血流量减少影响肝脏对药物的摄取门脉血液分流肝首过清除减少肝药酶CYP450含量减少、活力降低与肝药酶（CYP450）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄的药物消除延迟摄取摄取 代谢代谢消除消除 t t t t1/21/21/21/2 药效药效药效药效(yo xio)(yo xio)(yo xio)(yo xio)增强、药物蓄积增强、药物蓄积增强、药物蓄积增强、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要的影响肝功能不全对药动学最重要的影响(yngxing)(yngxing)环环节节第十七页，共四十四页。2023/4/262023/4/2618 18肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：经经代代谢谢灭灭活活的的药药物物：肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致清清除除半半衰衰期期延延长长，引起药效增强或者引起药效增强或者(huzh)(huzh)毒性反应毒性反应利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等经经代代谢谢活活性性增增强强的的药药物物：肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致药药效效明明显显减减弱弱泼尼松、可的松、维生素泼尼松、可的松、维生素D D3 3、环磷酰胺等、环磷酰胺等某某些些具具有有活活性性代代谢谢产产物物的的药药物物：肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致药药效效相应减弱相应减弱依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等代谢产生毒性代谢物代谢产生毒性代谢物：活性物质生成减少：活性物质生成减少异烟肼异烟肼第十八页，共四十四页。2023/4/262023/4/2619 19 排泄排泄(pixi)(pixi)(pixi)(pixi)经胆道排泄的药物特点：经胆道排泄的药物特点：经胆道排泄的药物特点：经胆道排泄的药物特点：1.1.可主动分泌可主动分泌2.2.药物是极性物质药物是极性物质3.3.相对分子量相对分子量300300（50005000以内），以内），500500左右胆汁排泄率高左右胆汁排泄率高胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一的重要影响因素之一肝肠循环：延长肝肠循环：延长(ynchng)(ynchng)药物作用的时间药物作用的时间胆汁胆汁(dnzh)(dnzh)清除清除率率胆汁流量胆汁流量胆汁药物浓度胆汁药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度第十九页，共四十四页。2023/4/262023/4/2620 20效应变化效应变化：肝脏疾病或胆道梗肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排能影响药物经胆汁排泄泄 1 1、胆汁排泄、胆汁排泄药物体内药物体内(t ni)(t ni)蓄积蓄积胆汁浓度胆汁浓度 血清血清青霉素G氨苄西林 头孢西丁阿莫西林头孢唑啉 头孢哌酮头孢呋辛头孢噻肟 头孢拉啶头孢他啶阿米卡星 环丙沙星万古霉素克林霉素多西环素甲硝唑2 2、肝病状况下，胆道感染肝病状况下，胆道感染肝病状况下，胆道感染肝病状况下，胆道感染(gnrn)(gnrn)(gnrn)(gnrn)时抗生素的治疗效果下降！时抗生素的治疗效果下降！时抗生素的治疗效果下降！时抗生素的治疗效果下降！第二十页，共四十四页。2023/4/262023/4/2621 21u 不同不同(b tn)(b tn)(b tn)(b tn)肝脏疾病对药代动力学的肝脏疾病对药代动力学的影响影响疾病影响药动学的因素影响的结果实例脂肪肝酒精性肝病基本正常基本不受影响肝炎胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白；肝药酶活性基本正常或降低；游离药物增加；药物清除取决于肝脏受损的程度与速度对乙酰氨基酚中毒致急性严重肝损患者，t1/2由正常的2.7h延长至12h肝硬化门-腔静脉分流，肝血流量减少；低蛋白血症；肝药酶含量降低；生物利用度增加；游离药物增加；药物清除率下降；药物蓄积中度肝硬化患者吗啡的F由正常的47%增加到100%,清除率下降59%,剂量应减半肝肾综合症（HRS）肝衰竭；肾衰竭；药物清除严重受阻，药物蓄积羧苄青霉素的t1/2由正常的1h延长至24h第二十一页，共四十四页。2023/4/262023/4/2622 22肝功能障碍患者药动学相关肝功能障碍患者药动学相关(xinggun)(xinggun)问问题：题：u 肝功能障碍与肝清除率肝功能障碍与肝清除率u 不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响u 肝功能损害肝功能损害(snhi)(snhi)程度与药物清除的程度与药物清除的关系关系第二十二页，共四十四页。2023/4/262023/4/2623 231 1 1 1 肝清除率肝清除率肝清除率肝清除率CLCLCLCLH H H H CLCLH H=QER=Qf=QER=Qfu uCLCLint int/(Q+f/(Q+fu uCLCLint int)Q Q：肝血流量：肝血流量 ERER：肝摄取率：肝摄取率 f fu u：游离药物分数：游离药物分数ClClintint：肝脏内在清除率：肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率肝药酶活性、肝内药物转运速率)2 2 2 2 肝清除率肝清除率肝清除率肝清除率CLCLCLCLH H H H的意义的意义的意义的意义肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标来作为评估肝脏药物清除能力的指标(zh(zhbi bio)o)影响因素：影响因素：肝血流量、蛋白结合率、肝血流量、蛋白结合率、肝血流量、蛋白结合率、肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率/肝药酶活性肝药酶活性肝药酶活性肝药酶活性u 肝功能障碍肝功能障碍(zhng i)(zhng i)(zhng i)(zhng i)与肝清与肝清除率除率第二十三页，共四十四页。2023/4/262023/4/2624 24u 肝功能损害程度肝功能损害程度(chngd)(chngd)(chngd)(chngd)与药物清除的与药物清除的关系关系肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者的肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者的临床表临床表现、实验室检查现、实验室检查来评估严重程度。来评估严重程度。ChildChildChildChild分级法：分级法：分级法：分级法：19641964年年ChildChild根据肝病患者的根据肝病患者的3 3项临床指标项临床指标（腹水、神经症状腹水、神经症状(zhngzhung)(zhngzhung)、营养状态、营养状态）及及2 2项实验室检查项实验室检查指标指标（胆红素、白蛋白胆红素、白蛋白），），将严重度分为将严重度分为A A、B B、C C三级三级 Child-PughChild-PughChild-PughChild-Pugh分级法：分级法：分级法：分级法：19731973年，年，PughPugh在在ChildChild分级的基础分级的基础上，上，去掉营养状态去掉营养状态，加入，加入凝血酶原时间凝血酶原时间一项，将严重度一项，将严重度分为轻、中、重三度。分为轻、中、重三度。目前临床使用的是目前临床使用的是Child-PughChild-Pugh分级法分级法第二十四页，共四十四页。2023/4/262023/4/2625 25Child-Turcotte-PughChild-Turcotte-Pugh分级分级(fn j)(fn j)(fn j)(fn j)(CTP)(CTP)共共5 5项指标项指标(zh(zhbi bio)o)，每项，每项3 3分，总分分，总分15 15分分评估参数评分1分2分3分脑病分级01-23-4（根据症状及脑电图分为0-4共5级）腹水无轻度中度总胆红素(mg/dl)3白蛋白(g/dl)3.52.8-3.510总分5-67-99严重程度轻轻中中重重第二十五页，共四十四页。1 1年生存率年生存率 2 2年生存率年生存率A A级级 100%85%100%85%B B级级 80%60%80%60%C C级级 45%35%45%35%肝功能肝功能CTPCTP分级分级(fn j)(fn j)与生存率与生存率第二十六页，共四十四页。中华外科学会分级中华外科学会分级(fn j)(fn j)标准标准项目胆红素（umol/L）34.2白蛋白（g/L）3526356ALTALT（U/LU/L）80适用适用(shyng)(shyng)于外科手术肝功能评估于外科手术肝功能评估第二十七页，共四十四页。MELDMELD评分评分(png fn)(png fn)MELDMELD评分评分(png f(png f(png f(png f n)n)n)n)（Model for End-Stage Liver DiseaseModel for End-Stage Liver Disease）由由Mayo ClinicMayo Clinic的的MalinchocMalinchoc和和KamathKamath于于20002000年创立的一个判断年创立的一个判断晚期肝病病情、晚期肝病病情、晚期肝病病情、晚期肝病病情、预测病死率预测病死率预测病死率预测病死率的评分方式。的评分方式。MELD MELD 计算公式：计算公式：R R值越大，风险越高（值越大，风险越高（结果取整数结果取整数(zh(zhngsh)ngsh)）R=9.6ln(R=9.6ln(肌酐肌酐肌酐肌酐mg/dl)+3.8ln(mg/dl)+3.8ln(胆红素胆红素胆红素胆红素mg/dl)+11.2ln(mg/dl)+11.2ln(INRINRINRINR)+6.4)+6.4病因病因病因病因(胆汁淤胆汁淤积性和酒精性肝硬化为积性和酒精性肝硬化为0,0,病毒等其他原因肝硬化为病毒等其他原因肝硬化为1)1)第二十八页，共四十四页。MELDMELD评分的优点评分的优点(yudin)(yudin)及临床应用及临床应用 UNOSUNOS于于20022002年年2 2月正式将月正式将MELDMELD评分作为评分作为成人肝移植的标成人肝移植的标成人肝移植的标成人肝移植的标准准准准:1 1、MELDMELD分值高者优先分值高者优先,对于对于(duy)(duy)同一同一MELDMELD分值则以等待时间为分值则以等待时间为准准 2 2、使用、使用MELDMELD标准后患者等待时间较以标准后患者等待时间较以CTP CTP 为标准的时代明显为标准的时代明显缩短缩短 第二十九页，共四十四页。MELDMELD评分的优点评分的优点(yudin)(yudin)及临床应用及临床应用 预测预测病死率病死率及及肝脏储备功能：肝脏储备功能：1 1、终末期肝病患者、终末期肝病患者3 3个月的病死率：个月的病死率：MELDMELD分值分值9 4040分为分为71.3%71.3%。2 2、MELDMELD评分在预测终末期肝病患者的评分在预测终末期肝病患者的3 3个月死亡风险优于个月死亡风险优于CTPCTP分分级级(f(fn j)n j)。3 3、酒精性肝病的肝脏储备功能、酒精性肝病的肝脏储备功能MELDMELD评分比评分比CTPCTP分级更有价值。分级更有价值。第三十页，共四十四页。2023/4/262023/4/2631 31肝功能损害程度与药物代谢肝功能损害程度与药物代谢(dixi)(dixi)(dixi)(dixi)酶的内在清除率的酶的内在清除率的关系关系1.1.1.1.药物清除率随肝病程度加重而降低药物清除率随肝病程度加重而降低药物清除率随肝病程度加重而降低药物清除率随肝病程度加重而降低2.2.2.2.不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致情形一情形一：下降慢且程度较小：下降慢且程度较小 CYP2D6 CYP2D6 葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有重度肝损时尚有50%50%以上以上(yshng)(yshng)情形二：情形二：降低快而明显降低快而明显 CYP3A4 CYP3A4、CYP2C19CYP2C19 轻度肝损时明显降低轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到重度肝损时保留不到20%20%第三十一页，共四十四页。2023/4/262023/4/2632 32严重肝病可以影响严重肝病可以影响(y(yngxingxing)ng)药物的浓度药物的浓度-效应反应，表现在：效应反应，表现在：1.1.敏感性增加：敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药2.2.反应性降低：反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响3.3.肾衰风险增加肾衰风险增加：ACEIACEI及非甾体类抗炎药引起及非甾体类抗炎药引起三、肝功能障碍对药物三、肝功能障碍对药物(yow)(yow)反应性反应性/药效学的药效学的影响影响1.1.肝性脑病患者肝性脑病患者苯二氮卓类苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：常规剂量即可诱发肝昏迷：血脑屏障功能血脑屏障功能(gngnng)(gngnng)减退；减退；异异常常代代谢谢产产物物（氨氨、硫硫醇醇、短短链链脂脂肪肪酸酸）使使脑脑神神经经细细胞胞敏敏感感性性增增加；加；脑内抑制性神经递质受体（脑内抑制性神经递质受体（GABAGABA）数目增加）数目增加2.2.这类患者也不宜使用这类患者也不宜使用巴比妥类和水合氯醛巴比妥类和水合氯醛镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药第三十二页，共四十四页。2023/4/262023/4/2633 331.1.严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病；严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病；2.2.类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用；类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用；3.3.避避免免使使用用(sh(shyng)yng)乙乙醚醚、氯氯仿仿、氟氟烷烷等等麻麻醉醉药药，以以及及除除极极化化型肌松药，如琥珀胆碱。型肌松药，如琥珀胆碱。麻醉麻醉麻醉麻醉(mzu)(mzu)(mzu)(mzu)镇痛药：镇痛药：镇痛药：镇痛药：抗凝药：抗凝药：抗凝药：抗凝药：慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时VitKVitK依赖的凝依赖的凝血因子（血因子（、）合成）合成(hchng)(hchng)减少，凝血功能减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。减低，抗凝药敏感性增加。第三十三页，共四十四页。2023/4/262023/4/2634 34肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：1.1.髓袢利尿剂反应低，效果差；髓袢利尿剂反应低，效果差；2.2.宜采用保钾利尿药螺内酯：宜采用保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高醛固酮因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响(y(yngxingxing)ng)；3.3.不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；奋性增加，诱发肝性脑病；4.4.不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。环血量减少，诱发肝昏迷。利尿药：利尿药：利尿药：利尿药：第三十四页，共四十四页。2023/4/262023/4/2635 35四、肝功能障碍四、肝功能障碍(zhng i)(zhng i)时的时的6 6项用项用药原则药原则肝功能障碍对药物的影响主要是：肝功能障碍对药物的影响主要是：1.1.在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低2.2.具有首过消除效应的药物：生物利用度增大具有首过消除效应的药物：生物利用度增大3.3.蛋白结合率高的药物：蛋白结合降低、游离药物浓度升高蛋白结合率高的药物：蛋白结合降低、游离药物浓度升高4.4.经胆汁经胆汁(dnzh)(dnzh)排泄的药物：胆汁排泄的药物：胆汁(dnzh)(dnzh)排泄减少、减慢排泄减少、减慢结果：结果：1.Cmax1.Cmax和和AUCAUC增大增大2.2.药物的血浆半衰期延长药物的血浆半衰期延长药效药效药效药效增强增强增强增强(zngqing(zngqing(zngqing(zngqing)体内体内蓄积蓄积第三十五页，共四十四页。2023/4/262023/4/2636 36控制药物备注禁用麻醉镇痛药：吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因镇静催眠药：巴比妥类、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆时如烦躁、不安、躁动抗菌药物：依托红霉素、异烟肼、利福霉素、磺胺类、两性霉素B、灰黄霉素损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等抗肿瘤药：氟尿嘧啶、丝裂霉素等严重肝病时禁用慎用异丙嗪、地西泮抗菌药物：头孢菌素、红霉素、羧苄西林不宜久用，肝昏迷先兆时禁用口服降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕药、甲基多巴胆汁淤积者禁用口服避孕药利尿剂：噻嗪类、速尿、依他尼酸解热镇痛药：保泰松及其他含钠药物特别慎用于腹水、体液过量或脱水患者原则一：原则一：尽量选择不经肝脏代谢尽量选择不经肝脏代谢(dixi)(dixi)减少对代谢的影响减少对代谢的影响 禁用或慎用有肝损的药物禁用或慎用有肝损的药物防止进一步损害防止进一步损害第三十六页，共四十四页。2023/4/262023/4/2637 37原原则则二二：精精简简用用药药种种类类，减减少少或或停停用用无无特特异异性性治治疗疗作用的药物作用的药物 不不宜宜使使用用疗疗效效不不确确定定的的“保保肝肝药药”，而而加加重重(jizhng)(jizhng)肝脏消除负担肝脏消除负担宜停止用药，充分卧床休息宜停止用药，充分卧床休息第三十七页，共四十四页。2023/4/262023/4/2638 38原原则则三三：避避免免选选用用经经肝肝脏脏代代谢谢(dixi)(dixi)活活化化的的前前体体药药物，直接选用活性母药物，直接选用活性母药肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙泼尼松龙和和氢化可的氢化可的松松，避免使用泼尼松和可的松：，避免使用泼尼松和可的松：泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效的松才能起效环磷酰胺环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥才有才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用依那普利依那普利活性低活性低肝内水解成肝内水解成二羧酸依那普利拉二羧酸依那普利拉，作用是，作用是依那普利的依那普利的10 10倍以上倍以上第三十八页，共四十四页。2023/4/262023/4/2639 39原原则则四四：评评估估肝肝功功能能受受损损程程度度，结结合合药药物物经经肝肝脏脏清清除除的的程度和肝毒性大小，选择用药、调整剂量程度和肝毒性大小，选择用药、调整剂量u必必须须使使用用对对肝肝脏脏有有毒毒性性的的药药物物时时：应应进进行行严严密密的的生生化监护化监护 1 1、抗抗结结核核治治疗疗药药物物利利福福平平、异异烟烟肼肼都都有有肝肝损损害害，应应定定期期检检查查肝肝脏脏功功能能（转氨酶、胆红素等）（转氨酶、胆红素等）2 2、必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量、必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量u中中度度肝肝硬硬化化患患者者术术中中及及术术后后使使用用吗吗啡啡(ma(ma fi)fi)、芬芬太太尼尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半等麻醉镇痛药时，剂量应减半第三十九页，共四十四页。2023/4/262023/4/2640 40u剂量调整剂量调整(tiozhng)(tiozhng)：1 1、负荷剂量及维持剂量均需调整、负荷剂量及维持剂量均需调整 2 2、口服给药时：、口服给药时：高摄取率药物：减量到高摄取率药物：减量到10-50%10-50%低摄取率药物：减量到低摄取率药物：减量到50%50%3 3、肠肠外外给给药药时时：调调整整到到常常用用量量50%50%，如如合合并并黄黄疸疸、低低蛋白血症、腹水等，减量到蛋白血症、腹水等，减量到25%25%第四十页，共四十四页。2023/4/262023/4/2641 41原则五：原则五：正确解读血药浓度监测结果正确解读血药浓度监测结果 考虑蛋白结合考虑蛋白结合考虑蛋白结合考虑蛋白结合(jih)(jih)(jih)(jih)率的影响率的影响率的影响率的影响 血药浓度测定值：血药浓度测定值：全血浓度全血浓度，肝功能损害，肝功能损害游离药物游离药物某某药药的的正正常常蛋蛋白白结结合合率率99%99%，某某肝肝硬硬化化患患者者TDMTDM测测得得全全血血浓浓度度为为A A，则则推推测测的的游游离离药药物物浓浓度度为为1%A1%A。而而该该患患者者实实际际蛋蛋白白结合率结合率98%98%，实际游离药物浓度为，实际游离药物浓度为2%A2%A，比预计值增加一倍，比预计值增加一倍 考虑活性代谢物的影响考虑活性代谢物的影响考虑活性代谢物的影响考虑活性代谢物的影响 降压药：降压药：氯沙坦氯沙坦 E3174/E3174/羧酸代谢产物羧酸代谢产物 (活性是母药的活性是母药的10 1040 40倍倍)肝硬化患者口服肝硬化患者口服50mg50mg 血药浓度：血药浓度：增加增加4 4倍倍 增加增加2 2倍倍 Q:Q:如何进行剂量调整？如何进行剂量调整？1.1.剂量减半剂量减半 2.2.剂量减到剂量减到1/41/4第四十一页，共四十四页。2023/4/262023/4/2642 42原原则则六六：充充分分考考虑虑肝肝功功能能障障碍碍时时机机体体对对药药物物(yow)(yow)敏敏感感性的变化性的变化避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇静避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等避免使用避免使用ACEIACEI、NSAID,NSAID,以免诱发急性肾衰竭以免诱发急性肾衰竭第四十二页，共四十四页。2023/4/262023/4/2643 43THE END第四十三页，共四十四页。内容(nirng)总结肝功能不全临床用药。转氨酶异常肝功能异常。肝细胞损伤：转氨酶,乳酸脱氢酶,腺苷脱氨酶等。分布。高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争。代谢。排泄。1、MELD分值高者优先,对于同一MELD分值则以等待时间为准。2、使用MELD标准后患者(hunzh)等待时间较以CTP 为标准的时代明显缩短。1、终末期肝病患者(hunzh)3个月的病死率：MELD分值40分为71.3%第四十四页，共四十四页。