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多模式镇痛新理念多模式镇痛新理念武汉大学人民医院麻醉科武汉大学人民医院麻醉科武汉大学人民医院麻醉科武汉大学人民医院麻醉科 詹丽英詹丽英詹丽英詹丽英内容内容qq多模式镇痛新理念多模式镇痛新理念多模式镇痛新理念多模式镇痛新理念 多模式镇痛更有效安全多模式镇痛更有效安全qq多模式镇痛中之多模式镇痛中之多模式镇痛中之多模式镇痛中之NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs NSAIDsNSAIDs是多模式镇痛中的重要药物是多模式镇痛中的重要药物关于疼痛关于疼痛 国际疼痛研究会（国际疼痛研究会（IASPIASP）对疼痛的定义是：）对疼痛的定义是：“疼痛是一种令人疼痛是一种令人不愉快不愉快不愉快不愉快的感觉和情绪上的感的感觉和情绪上的感受，伴随着现有的或潜在的受，伴随着现有的或潜在的组织损伤组织损伤组织损伤组织损伤”。由组织损伤所致的不愉快情绪感受由组织损伤所致的不愉快情绪感受由组织损伤所致的不愉快情绪感受由组织损伤所致的不愉快情绪感受麻醉历史与疼痛三国三国三国三国 刮骨疗伤刮骨疗伤刮骨疗伤刮骨疗伤麻沸散麻沸散麻沸散麻沸散 18461846年，拔牙术年，拔牙术年，拔牙术年，拔牙术乙醚诞生乙醚诞生乙醚诞生乙醚诞生舒适医疗舒适医疗舒适医疗舒适医疗术后镇痛术后镇痛术后镇痛术后镇痛与疼痛的斗争写满了麻醉历史与疼痛的斗争写满了麻醉历史 外周神经元背角脊根神经节疼痛传入调制外周伤害感受器损伤痛觉的传递痛觉的传递正常疼痛感受曲线正常疼痛感受曲线 手术创伤手术创伤手术创伤手术创伤刺激强度刺激强度异常性疼痛异常性疼痛（allodyniaallodynia）刺激导致的疼痛强刺激导致的疼痛强度度疼痛反应的敏疼痛反应的敏感性增强感性增强刺激导致的疼刺激导致的疼痛强度痛强度正常疼正常疼痛反应痛反应痛觉敏化痛觉敏化0.99.21.Samad TA,et al.Nature.2001;410(6827):471-52.Gottschalk A et al.Reg Anesth Pain Med.2006;31(1):6-131068420手术创伤引发痛觉敏化手术创伤引发痛觉敏化,使正常疼痛曲线左移使正常疼痛曲线左移痛觉超敏痛觉超敏(hyperalgesia)(hyperalgesia)疼痛强度疼痛强度炎性通路激活炎性通路激活是产生痛觉超是产生痛觉超敏、异常性疼痛的基础敏、异常性疼痛的基础1.Samad TA,et al.Nature.2001;410(6827):471-52.Gottschalk A et al.Reg Anesth Pain Med.2006;31(1):6-13各种镇痛措施目的是抑制痛觉超敏各种镇痛措施目的是抑制痛觉超敏,提高痛阈提高痛阈正常疼痛感受曲线正常疼痛感受曲线刺激强度刺激强度异常性疼痛异常性疼痛（allodyniaallodynia）刺激导致的疼痛强度刺激导致的疼痛强度疼疼痛反应的敏感性增强痛反应的敏感性增强刺激导致的疼痛强刺激导致的疼痛强度度正常疼痛反应正常疼痛反应痛觉超敏痛觉超敏(hyperalgesia)(hyperalgesia)各种镇痛措施各种镇痛措施9.20.95.51086420痛觉敏化痛觉敏化抑制痛觉超敏、异常性疼痛抑制痛觉超敏、异常性疼痛是围术期控制疼痛的关键是围术期控制疼痛的关键疼痛强度疼痛强度多模式镇痛诞生qq单模式镇痛弊病：不能有效缓解疼痛，还可引起患者心理精神单模式镇痛弊病：不能有效缓解疼痛，还可引起患者心理精神等受到严重创伤等受到严重创伤qq提出提出19901990年年年年DahlDahl等医生在等医生在等医生在等医生在结直肠手术结直肠手术结直肠手术结直肠手术中中中中硬膜外（硬膜外（硬膜外（硬膜外（Loc+OpioidLoc+Opioid）+IV NSAIDs+IV NSAIDs镇痛效果改善，病人康复加速镇痛效果改善，病人康复加速镇痛效果改善，病人康复加速镇痛效果改善，病人康复加速qq此后，多模式镇痛得到发展此后，多模式镇痛得到发展Dahl JB,et al.Br J Anaesth.1990,64(4):518-520.Kehlet H,Dahl JB.Anesth Analg.1993,77(5):1048-1056.外周神经元背角脊根神经节疼痛NSAIDs抑制COX过量表达降低中枢敏化传入调制外周伤害感受器损伤阿片类药物与阿片受体结合产生中枢镇痛作用NSAIDs抑制COX过量表达降低外周敏化多模式镇痛的理论基础硬膜外阻滞或其它局部麻醉技术围手术期镇痛新理念qq围手术期镇痛围手术期镇痛 手术后镇痛手术后镇痛围手术期镇痛的目的是缓解手术造成的疼痛及其带来的不良反应，围手术期镇痛的目的是缓解手术造成的疼痛及其带来的不良反应，围手术期镇痛的目的是缓解手术造成的疼痛及其带来的不良反应，围手术期镇痛的目的是缓解手术造成的疼痛及其带来的不良反应，实质是防止外周及中枢敏化的发生实质是防止外周及中枢敏化的发生实质是防止外周及中枢敏化的发生实质是防止外周及中枢敏化的发生qq预防性镇痛（预防性镇痛（Preventive AnalgesiaPreventive Analgesia）采用持续的、多模式的、阻止痛敏感状态形成的预防性镇痛，以采用持续的、多模式的、阻止痛敏感状态形成的预防性镇痛，以采用持续的、多模式的、阻止痛敏感状态形成的预防性镇痛，以采用持续的、多模式的、阻止痛敏感状态形成的预防性镇痛，以求取得完全的、长时间的、覆盖整个围手术期的有效镇痛手段求取得完全的、长时间的、覆盖整个围手术期的有效镇痛手段求取得完全的、长时间的、覆盖整个围手术期的有效镇痛手段求取得完全的、长时间的、覆盖整个围手术期的有效镇痛手段qq多模式镇痛（多模式镇痛（Multimodal AnalgesiaMultimodal Analgesia）能减弱中枢神经系统疼痛信号的能减弱中枢神经系统疼痛信号的能减弱中枢神经系统疼痛信号的能减弱中枢神经系统疼痛信号的阿片类药和区域阻滞阿片类药和区域阻滞阿片类药和区域阻滞阿片类药和区域阻滞主要作用于外周以抑制疼痛信号的触发为目的主要作用于外周以抑制疼痛信号的触发为目的主要作用于外周以抑制疼痛信号的触发为目的主要作用于外周以抑制疼痛信号的触发为目的非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药 (NSAIDs)(NSAIDs)，同时可以有效抑制外周和中枢的痛觉敏化，同时可以有效抑制外周和中枢的痛觉敏化，同时可以有效抑制外周和中枢的痛觉敏化，同时可以有效抑制外周和中枢的痛觉敏化 联合使用不同作用机制的镇痛药物，或不同的镇痛措施，通过多种机制产生镇痛作用，以获得更好的镇痛效果，而使药物副作用减少到最低qq现代多模式镇痛的基石是现代多模式镇痛的基石是“区域性镇痛技术区域性镇痛技术”PCEA,CPNBPCEA,CPNB术中采用局部浸润（使用术中采用局部浸润（使用术中采用局部浸润（使用术中采用局部浸润（使用Loc.Loc.）术后伤口使用局部麻醉药持续输注术后伤口使用局部麻醉药持续输注术后伤口使用局部麻醉药持续输注术后伤口使用局部麻醉药持续输注静脉小剂量利多卡因持续输注静脉小剂量利多卡因持续输注静脉小剂量利多卡因持续输注静脉小剂量利多卡因持续输注多模式镇痛方法qq结合多种药物结合多种药物 阿片类药物阿片类药物阿片类药物阿片类药物NSAIDsNSAIDs，COX-2 inhibitorsCOX-2 inhibitors其它药物其它药物其它药物其它药物 对乙酰氨基酚，氯胺酮，右美沙芬，地塞米松，对乙酰氨基酚，氯胺酮，右美沙芬，地塞米松，对乙酰氨基酚，氯胺酮，右美沙芬，地塞米松，对乙酰氨基酚，氯胺酮，右美沙芬，地塞米松，可乐定，右美托咪啶，腺苷，镁离子，可乐定，右美托咪啶，腺苷，镁离子，可乐定，右美托咪啶，腺苷，镁离子，可乐定，右美托咪啶，腺苷，镁离子，GabapentinGabapentin,Pregabalin,Beta-blockersPregabalin,Beta-blockers阿片类药物仅阻断中枢痛觉传导，不能抑制外周炎症反应；NASIDs可抑制外周致痛的炎症因子，同时减少中枢COX-2表达上调以抑制中枢痛觉超敏NSAIDsCNS Drug,2007;21(3),185-211多种药物联合镇痛多种药物联合镇痛Anesth Analg.1993;77:1048-56.Digestion.1991;49:198-203.镇痛机制互补，具协同作用，增强镇镇痛机制互补，具协同作用，增强镇痛效果；痛效果；减少每种镇痛剂的剂量；减少每种镇痛剂的剂量；可能减轻药物的不良反应；可能减轻药物的不良反应；阿片类药物NSAIDs对乙酰氨基酚神经阻滞剂协同作用多模式镇痛方法超前镇痛Current Opinion in Anaesthesiology 2006,19:55155 术前 术中 术后 围手术期为防止痛觉过敏的发生，应尽早进行术后镇痛，在术前采取镇痛措施以减缓术后痛的发生，即“超前镇痛”。Anesthesiology 2003;98:1515围手术期镇痛切实可行 术前 术中 术后围手术期有必要对术前、术中、术后均采取镇痛措施，抑制疼痛敏化的发生，即针对于整个围手术期的全程疼痛管理中华实用外科杂志，2005；25（1）；11-3围手术期镇痛专家共识对多模式镇痛的推荐轻度疼痛轻度疼痛轻度疼痛轻度疼痛中度疼痛中度疼痛中度疼痛中度疼痛重度疼痛重度疼痛重度疼痛重度疼痛如如:腹股沟疝修补术腹股沟疝修补术静脉曲张静脉曲张腹腔镜检查腹腔镜检查(1 1)对乙酰氨基酚和局对乙酰氨基酚和局麻药伤口浸润麻药伤口浸润(2)2)NSAIDsNSAIDs(排除禁排除禁忌证忌证)(3)(3)区域阻滞加弱阿片区域阻滞加弱阿片类药物或曲马多或必类药物或曲马多或必要时使用小剂量强阿要时使用小剂量强阿片类药物静脉注射片类药物静脉注射如如:髋关节置换术髋关节置换术子宫切除术子宫切除术颌面外科颌面外科(1 1)对乙酰氨基酚和局麻对乙酰氨基酚和局麻药伤口浸润药伤口浸润(2)2)NSAIDNSAIDs s(排除禁忌证排除禁忌证)(3)(3)外周神经阻滞外周神经阻滞(单次或单次或持续注射持续注射)或曲马多或阿或曲马多或阿片类药物注射片类药物注射(PCIA)(PCIA)如如:开胸术开胸术上腹部手术上腹部手术大血管大血管(主动脉主动脉)手术手术全膝、髋关节置换术全膝、髋关节置换术(1)(1)对乙酰氨基酚和局麻药伤对乙酰氨基酚和局麻药伤口浸润口浸润(2)(2)NSAIDsNSAIDs(排除禁忌证排除禁忌证)(3)(3)硬膜外局麻药复合阿片类硬膜外局麻药复合阿片类或外周神经阻滞或神经丛阻或外周神经阻滞或神经丛阻滞或曲马多或阿片类药物注滞或曲马多或阿片类药物注射射(PCIA)(PCIA)电子泵运行参数VAS、运动评分、生命体征病人主管感觉术前病人情况镇痛方法药物手术类型伤口镇痛泵运行参数镇痛期间生命指证术后镇痛运动评分不良反应及处理病人的反馈意见远期痛的发生疼痛管理中心生成系列电子病历电子化镇痛管理新理念多模式镇痛中之多模式镇痛中之多模式镇痛中之多模式镇痛中之NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs NSAIDsNSAIDs是多模式镇痛中的重要药物是多模式镇痛中的重要药物 非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)(N Non-on-S Steroidteroid A Anti-nti-I Inflammatorynflammatory DDrugs)rugs)qq人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs,NSAIDs）已有）已有100100多年的历史多年的历史qq全球每天约有全球每天约有3 3千万人使用千万人使用NSAIDsNSAIDs，仅美国每年就有，仅美国每年就有7 71010亿亿张张NSAIDsNSAIDs处方。在国内，处方。在国内，NSAIDsNSAIDs销量仅次于抗感染药，位销量仅次于抗感染药，位居第二居第二qqNSAIDsNSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，关药物不良反应的报道中，NSAIDsNSAIDs占占2525作用机制:现在使用的NSAIDs花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶COXCOXPGGPGG2 2支气管收缩支气管收缩血管扩张血管扩张抗血小板聚集抗血小板聚集诱发炎症诱发炎症发热致痛发热致痛收缩子宫收缩子宫膜磷脂膜磷脂膜磷脂膜磷脂PLA2PLA2甾体抗炎药非甾体抗炎药X XX XPGHPGH2 2PGIPGI2 2PGEPGE2 2PGFPGF2 2TXATXA2 2血小板聚集血小板聚集收缩血管收缩血管TXATXA2 2合成酶合成酶合成酶合成酶PGIPGI2 2合成酶合成酶合成酶合成酶血管内皮血管内皮血小板血小板脂氧酶脂氧酶脂氧酶脂氧酶5-HPETE5-HPETELTLTS S过敏、炎症过敏、炎症支气管收缩支气管收缩有关COX同功酶的传统认识 血栓素血栓素 A2 前列环素前列环素 前列腺素前列腺素 E2(血小板血小板)(胃肠粘膜胃肠粘膜)(肾肾)花花花花 生生生生 四四四四 烯烯烯烯 酸酸酸酸 炎性前列腺素炎性前列腺素炎性前列腺素炎性前列腺素促发炎症促发炎症促发炎症促发炎症传统传统传统传统NSAIDsNSAIDs副作用副作用副作用副作用抗炎镇痛作用抗炎镇痛作用抗炎镇痛作用抗炎镇痛作用生理保护功能生理保护功能生理保护功能生理保护功能内毒素内毒素内毒素内毒素 ,细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子 ,有丝分裂原有丝分裂原有丝分裂原有丝分裂原抑抑抑抑 制制制制抑抑 制制激激激激 活活活活COX-1要素酶COX-2诱导酶诱导酶昔布高效抗炎镇痛高效抗炎镇痛高效抗炎镇痛高效抗炎镇痛避免胃肠道避免胃肠道避免胃肠道避免胃肠道不良反应不良反应不良反应不良反应更新的COX同功酶理论PainInflamation COX-1不仅参与生理过程，还参与病理过程（炎症、痛觉维持等）病理过程（炎症、痛觉维持等）COX-2不仅参与病理过程，还参与体内多个器官（脑、肾脏、心脏等）的生理过程还参与体内多个器官（脑、肾脏、心脏等）的生理过程 COX-1参与关节炎疼痛过程Physiol.Res.2009,58:419-25模型大鼠疼痛在第5天达到峰值，以后保持稳定状态；COX-2 在第5天时mRNA和蛋白表达最高；COX-1 mRNA和蛋白表达一直在增加，在31天达到峰值；提示COX-1和痛觉维持密切相关。鞘内注射SC-560（SCOX-1I）与NS-398（SCOX-2I）。COX-1与实验性关节疼痛痛觉维持密切相关蛋白相对含量 mRNA 相对含量 关于COX-2的新认知生理情况下：COX-2在大脑、肾脏、心脏、输精管表达较多COX-2具有促进胃肠道组织修复作用基础实验及临床实践均证实：COX-2在这些器官的正常生理功能的维持必不可少！COX-2具备生理功能COX-1COX-2活性部位活性部位 NSAID花生四烯酸花生四烯酸“侧袋侧袋”NSAID活性部位活性部位花生四烯酸花生四烯酸Arg 120Arg 120传统NSAIDs与与COX-1和和COX-2的的120120位氨基酸位氨基酸结合合Kurumbail er al,1996 选择性性COX-2COX-2抑制抑制剂（塞来昔布，帕瑞昔布塞来昔布，帕瑞昔布）COX-1活性部位活性部位花生四烯花生四烯酸酸NNCOX-2活性部活性部位位“侧袋侧袋”花生四烯花生四烯酸酸NNArg 120Arg 120Kurumbail er al,19961、磺胺侧链阻碍其与、磺胺侧链阻碍其与COX-1结合结合2、亲水磺胺基与、亲水磺胺基与COX-2亲水侧袋中的亲水侧袋中的513位精氨位精氨酸结合酸结合联合NSAIDs术后镇痛获益更明确 NSAIDs与阿片类药物联合镇痛阿片节俭效应阿片类药物不良反应显著减少加强镇痛效果术前使用NSAIDs围手术期获益明确选择术前采取镇痛措施以进行术后预防镇痛患者3261名，随机分为5组：术前实施硬膜外麻醉组、局麻组、NMDA组、NSAID组和阿片组，评价指标包括术后最初24-48h患者的疼痛强度、镇痛药物总需求量以及给予首次补救镇痛药物的时间。结果显示：术前给予NSAIDs能减少镇痛药物使用量以及延迟麻醉性镇痛药物给予时间。Anesth Analg 2005;100:75773 联合NSAIDs镇痛增强镇痛效果Anesthesiology 2005;103:12961304荟萃52个RCT研究（纳入4893名术后接受PCA镇痛患者），以安慰剂+阿片为对照组；对乙酰基酚或传统NSAIDs与阿片联用为治疗组。观察各组VAS评分。联合NSAIDs镇痛减少阿片类不良反应Anesthesiology 2005;102:1249-60荟萃22个RCT研究（2307名术后接受PCA镇痛患者，均应用吗啡镇痛）分为NSAIDs组（黑色框）和安慰剂组（空心框）。评估各组术后恶心呕吐等不良反应发生率及阿片用量。黑色框较空心框位置偏低，说明同等剂量吗啡下，NSAIDs组较对照组不良反应发生率更低。Anesthesiology 2005;102:1249-60PCA使用NSAIDs联合镇痛降低恶心发生入选人群：接受术后PCA镇痛患者（22个随机研究，2307名年龄12岁患者）试验设计：试验组：NSAIDs+阿片类；对照组：安慰剂+阿片类；评估各组不良反应（恶心）发生率。PCA使用NSAIDs联合镇痛降低呕吐发生Anesthesiology 2005;102:1249-60入选人群：接受术后PCA镇痛患者（22个随机研究，2307名年龄12岁患者）试验设计：试验组：NSAIDs+阿片类；对照组：安慰剂+阿片类；评估各组不良反应呕吐发生率。Anesthesiology 2005;102:1249-60PCA使用NSAIDs联合镇痛降低嗜睡的发生入选人群：接受术后PCA镇痛患者（22个随机研究，2307名年龄12岁患者）试验设计：试验组：NSAIDs+阿片类；对照组：安慰剂+阿片类；评估各组不良反应（嗜睡）发生率。凯纷静脉注射药物靶向浓集于手术切口及炎症部位前体药物从脂微球中释放氟比洛芬氟比洛芬 发挥药理作用水解COX-1/COX-2 镇痛、抗炎凯纷：以脂微球为载体的靶向制剂Advanced Drug Delivery Reviews 1996,20;203-7 中国新药杂志.2004,13（9）;846-8 氟比洛芬新剂型脂质体亲水凝胶骨架片微球透皮给药制剂 固体分散体环糊精包合物氟比洛芬注射剂靶向制剂医学综述.2009;15(17);2676-8中国药剂学杂志.2009,7(3);198-204药学实践杂志 1999,17(2);97-101PCIA使用氟比洛芬酯获益 PCIA加入氟比洛芬酯加入氟比洛芬酯 100-200mg术前、术中使用氟比洛芬酯50-100mg麻醉性镇痛药物用量减少30-50%SFDA唯一批准唯一批准PCIA使用的使用的NSAIDs 氟比洛芬酯持续静脉给药氟比洛芬酯持续静注给药术后镇痛疗效观察及所对应的血药浓度变化（MeanSD，n=10）2016121824 01345678910VAS 疼痛评分变化（MeanSD，n=10）1612012345 678910(g/ml)18 hourJSPA.1996;9(1):19-22.手术结束前1支凯纷（50mg）+术后2支凯纷（100mg）24小时持续给药镇痛治疗窗1.56g/ml镇痛不足24 蓝色曲线蓝色曲线为传统剂型 NSAIDs药物持续给药药物浓度绿色曲线绿色曲线为氟比洛芬酯（凯纷）24小时以后平均血药浓度保持1.56g/mlPCIA氟比洛芬酯联合芬太尼术后术前使用凯纷、术后PCIA镇痛中凯纷+芬太尼与单纯使用芬太尼术后镇痛效果（VAS评分、PCIA按压次数）的比较Meta分析Data on File PCIA氟比洛芬酯联合芬太尼镇痛不良反应术后PCIA镇痛中氟比洛芬酯（凯纷）+芬太尼与单纯使用芬太尼不良反应（恶心、呕吐）的Meta分析Data on File PCIA氟比洛芬酯联合芬太尼镇痛不良反应术后PCIA镇痛中氟比洛芬酯（凯纷）+芬太尼与单纯使用芬太尼不良反应（皮肤瘙痒、嗜睡）Meta分析Data on File 结论qq多模式镇痛多模式镇痛是不同药物和不同镇痛方法的组合是不同药物和不同镇痛方法的组合qqNSAIDsNSAIDs可有效抑制外周和中枢的痛觉敏化，可有效抑制外周和中枢的痛觉敏化，是多模式镇痛中的重要药物是多模式镇痛中的重要药物qq多模式镇痛的基石是多模式镇痛的基石是“区域性镇痛技术区域性镇痛技术”qq多模式镇痛可减少阿片药物的使用镇痛效果更多模式镇痛可减少阿片药物的使用镇痛效果更好副作用更少好副作用更少qq疼痛管理贯穿整个围术期疼痛管理贯穿整个围术期The Very thankful Acknowledgement