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中国心血管支架发展前景分析    一、心脏支架    冠心病，全称冠状动脉粥样硬化性心脏病，也称缺血性心脏病，是指冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病。冠状动脉是唯一供给心脏血液的血管，当期随同全身血管一样的硬化，呈粥样改变，造成供养心脏血液循环障碍，引起心肌缺血、缺氧，即为冠心病。冠心病是中、老年人的常见病，一般为药物缓解和手术治疗，药物只能够缓解，手术治疗为治疗最重要的方式。而手术治疗方式主要包括两种，一种是开胸后做搭桥手术，手术恢复时间比较长；另一种是微创介入手术，这种手术恢复快，创伤小，容易被患者接收，是目前主流的治疗方式，并得到了广泛认可。    微创介入手术主要是PCI手术，是通过微创的方式把支架放置在病变位置，撑开狭窄的血管，保持血管的通畅。并非所有的冠心病患者都适合使用心脏支架。常见的适宜使用心脏支架进行治疗的冠心病包括：急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、劳力型心绞痛、法洛四联症等。    中国平均每100万人有542例患者进行PCI治疗，而同期日本每100万人中超过2,000例患者接受PCI治疗，美国超过3,000例。由此可见，中国人均PCI手术量与发达国家相比仍然处于较低水平。2009-2018年中国PCI例数趋势2009-2018年中国心脏支架植入数量趋势心脏支架适用于的疾病    1977年，在德国首先用球囊扩张来尝试治疗冠心病，通过PCI手术把球囊送到血管狭窄病变部位，然后多次扩张把血管撑开，随即撤出球囊，并发症主要是容易造成血管内膜撕裂和负性重构，术后再狭窄发生率较高，只是简单的手术治疗。    1986年，裸金属支架(BMS)被应用到临床，置入血管狭窄部位撑住血管防止其再狭窄，植入后容易出现长期慢性炎症反应，形成内皮增生而会再次导致血管狭窄甚至血栓。据调查数据显示BMS术后再狭窄率达30%。    2003年，携带（载）抗血管内膜增生的药物洗脱支架投入临床，这些药物主要是雷帕霉素、紫杉醇等抗增殖药物，甚至降低血管再狭窄的概率到5%以下，在降低内膜增生和血运重建方面的收益优于金属裸支架。但是DES支架有可能会造成出血的并发症，而支架会长期留在患者体内，容易形成血栓，患者依然要终身服用抗凝药物以避免形成血栓。    2010年，雅培推出全球第一款完全可降解的支架，获得CE认证，并于2016年通过FDA认证。BVS支架在体内2-3年降解完毕，在临床上对大部分病人效果显著，但是其支架壁厚、支撑力较差，并且由于血栓的并发症问题、成本太高以及适应症把握问题于72017年被大规模撤回，不再销售。雅培的Absorb支架临床试验对比支架是业界临床金标准XienceCoCr-EES(钴铬合金依维莫司洗脱支架)支架，临床试验结果表明，能达到与其相似的临床实验效果，证明了可降解支架的高安全性。而国内的企业乐普医疗2019年推出完全可降解支架，是目前中国唯一一款在用的可吸收支架产品。    介入无植入是广大心血管病患者追求的理想目标，是介入治疗领域的最高境界，也是生产企业技术迭代创新的追求目标。心血管介入技术由球囊导管扩张、金属裸支架植入、金属药物支架植入，通过近40年技术逐渐迭代演变为可降解支架植入和药物球囊导管扩张，标志着心血管介入治疗进入介入无植入时代。可吸收支架研发历程    我国PCI手术依然处于稳健增长状态，增长空间充足。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI），是指经心导管技术用器械疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，从而改善心肌的血流灌注的治疗方法。是比较典型的微创手术的一种，IPCI手术量，从2009年的822.8万例，到2018年的91.5万例，复合增长率16.7%。    从竞争格局看，中国心脏支架行业已经实现进口替代，竞争格局相对稳定。2017年前五家公司市场份额达到总市场规模的90%，主流产品是药物洗脱支架（DES），竞争格局基本稳定，行业竞争者主要依靠新产品上市提升市场份额。生物可降解支架(BVS)2019年2月份才进入市场，从目前临床的数据看，极大的改进了DES支架存在的问题，有望影响竞争格局。中国心脏支架行业市场份额    在冠心病低龄化、人口老龄化、分级诊疗不断推进的背景下，预计未来3-5年PCI手术仍将维持每年13%-16%左右的增长。以此估算，至2022年，我国冠心病介入例数将超过100万例，支架植入总量应超过200万支。冠心病介入患者年龄越来越趋于年轻化，中青年患者发生概率逐年增大。2013-2022年中国心脏支架行业市场规模以及预测    未来PCI增长空间主要来源于：    （1）老龄化带来PCI手术的增加，老年人是各年龄段中心脏病死亡率最高的群体，也是心肌梗塞死亡的主要群体，植入心脏支架对其延长寿命发挥重要的作用，因此老年人是心脏支架主要的消费群体。中国老龄化加速，2017加年增加65岁及以上老年人口0900至万，年均增长率增至6.0%，2001年至2020年，平均每年增加596万老年人口，加速增长的老年人口将为心脏支架市场持续产生需求；    （2）前基层区域扩容，目前PCI手术主要是分布在相对发达的城市和省份，以2015口年数据为例，北京市百万人口PCI超过2500，而我国总体而言每百万人不到500，贵州、四川、重庆等地方，还远远不到国内的平均值，还有很大的提升空间。2009-2018中国PCI手术增长趋势    中国心脏支架规模预计2020年超200亿。实际上，中国的心血管支架使用、研发和国际基本接轨。从最基本的BMS的使用，到DES到BVS的演变，医生和国产器械的厂家都参与其中。2013-2017从年，中国心脏支架行业市场规模从668.6亿元增长到134.6亿元，年复合增长率到18.3%。沙利文预计，未来5年，中国心脏支架行业市场规模仍将保持13.9%的年复合增长率持续增长，并于2020年突破200亿，2022年到261亿元。    二、药物涂层球囊    PCI已经成为冠心病治疗的主要手段，而随着支架使用数量的增长，支架内再狭窄（in-stentrestenosis，ISR）问题日益严重，而当前的ISR治疗方案中，冠状动脉旁路移植术危险因素和禁忌症较多，再次置入支架（支架套支架）则有可能引发再次ISR和其他多次支架置入风险。药物涂层球囊（DrugCoatedBallon，DCB）是新的介入治疗技术，在欧美已经广泛应用。    DCB由球囊、抗增殖药物和包被载体物质三个部分组成，通过向冠状动脉血管壁释放抗增殖药物，从而达到抑制血管内膜增生的效果。与药物洗脱支架（DES）相比，DCB无聚合物基质，无金属网格残留，从而减少了内膜炎症反应，大大降低血栓形成风险，可缩短双联抗血小板治疗的时候（DCB术后仅需要13个月双联抗血小板治疗）。同时，DCB避免了异物置入，为患者保留了必要时的后续治疗机会。    DCB较DES：存在以下优势：（1）避免了2层甚至3层支架的重叠置入，减少对冠脉解剖的影响；（2）DCB能将药物均匀涂布于血管壁，可减少支架金属杆的不均匀分布而引起的内皮化延迟；（3）不需多聚合物，不会诱发晚期血栓形成；（4）有可能减少双联抗血小板治疗时间。于因此对于DES治疗困难，如小血管、解剖弯曲的血管、弥漫长病变、分叉病变、口部病变，DCB是可选择的方法。    DCB代还不能完全取代DES，仍然存在一些缺点：（1）不能解决血管急性期弹性回缩，球囊扩张后的严重夹层，影响血流或发生急性血管闭塞，此时仍需要紧急置入支架；（2）DES置入后在最大管腔内径上的确优于DCB；（3）加上不断更新换代，新产品的疗效和安全性不断提高，远期疗效有可能优于DCB，特别是靶病变血运重建率。DCB与DES特点和优劣势比较    全球已经上市十多种DCB球囊，2003年德国贝朗首个推出DCB产品，美国美敦力、德国百多力、波士顿科学、柯惠（后被美敦力收购）先后推出DCB,目前均使用以紫杉醇为基础的药物涂层。而单纯紫杉醇涂层的DCB存在生物利用率较低的问题，的为了提高药物涂层的生物利用度，目前临床常用的DCB产品均使用紫杉醇为基础的混合药物涂层，最早上市的DCB（SeQuentPlease，新普力）采用PACCOACTH技术，在紫杉醇基础上，添加亲水间隔物碘普罗胺，从而提高紫杉醇生物利用度、增加药物与血管病的接触面积、减弱药物分子之间的引力。DCB临床适应症    PCI算手术带来的药物球囊市场空间方面    （1）对标日本的渗透率计算。2017年日本DCB使用渗透率为379条/百万人，按照此渗透率计算，则国内每年有约50万条DCB市场，按照每条出厂价格1万计算，市场规模50亿元；    （2）流行病学发病率统计。按照2018年PCI手术91.5万例为基准，其术后的原位ISR占比5-10%，分叉病变15-20%，小血管PCI后再狭窄病变为6-8%，发病率按照中位数计算，共29.3万例合适患者，再考虑到DCB在小血管原位病变（临床病变占比3040%）及其他部分复杂适应症上对DES的替代，按10-15%替代率计算则有约9.1-13.7万例，中位数11万例，共41万合适病例，按照1万/条计算，现阶段市场空间为41亿元。中国药物洗脱球囊市场空间    回顾过去20002018年共计19年间PCI植入病例情况，按照再狭窄发病率计算2019年原位ISR的病例数量。    由于DCB的合适适应症为支架植入原位再狭窄，支架植入后再狭窄如果再放置支架，则三次狭窄的概率会很高，目前主要是通过普通球囊来进行扩张，短暂解决问题。针对DCB在此类适应症的使用，统计2000-2018年PCI例数为578万例，则目前国内携带支架的人群数量为578万例，再按照例均1.5个支架计算，则2000-2018年植入的支架个数为867万个。支架内原位再狭窄概率510%，按照7.5%计算，则有65万例潜在的患者。    站在2019年的时点，2018年前面已经测算到当年DCB市场空间是4050亿元，则2019年的市场空间在4050亿元基础上还有行业的增长外，实际上，历史PCI手术带来的存量的市场，还有近65亿元。中国药物洗脱球囊市场存量空间测算（2019年）    三、切割球囊    切割球囊（CuttingBalloon，CB）是一类特殊球囊，将微切割技术和球囊扩张结合一起，由Barath等在1989年发明，并在1991年正式进入市场。普通球囊的扩张导致斑块的压缩、破裂及血管弹性扩张，容易出现内膜撕裂甚至急性闭塞，之后出现的弹性回缩和对损伤的增生反应会导致再狭窄。切割球囊是由34片尖锐金属刀片（0.25mm高）纵向安装在非顺应性球囊表面，3.5mm、4.0mm直径的切割球囊有4个微型刀片，其他尺寸球囊有3个微型刀片。在球囊未到达病变之前，刀片被紧密包绕在经过特殊折叠的球囊材料之内，不会损伤所过路径的正常血管。当普通球囊进行扩张时，仅仅是对板块起到挤压作用，常使局部发生无规则撕裂，甚至造成夹层及血管急性闭塞，容易在局部形成血栓。而切割球囊及表面的刀片可对斑块起到先切后推的作用，使板块更易于压向血管壁内。并且由于刀片的切合作用使局部发生形状规则及深度可控制的撕裂，从而减少局部血管内膜的创伤，减少血管内壁的环形应力，使管腔扩大更明显并减少弹性回缩。    目前，市场主要是波士顿科学的Flextome切割球囊。乐普的切割球囊2019年上半年将完成全部试验患者临床入组，进入临床随访阶段，预计2020年获得注册证。    在治疗支架内再狭窄时临床上采用药物球囊和切割球囊联合治疗，切割球囊预扩张，能显著提升药物球囊治疗支架内再狭窄效果，可作为支架内再狭窄预处理的重要方法；相对于药物涂支架治疗，搭配使用药物球囊治疗支架内再狭窄的临床效果更佳显著。    四、封堵器    先天性心脏病（CDH）出生时就有心脏结构的异常，如左右心房之间隔有缺损称房间隔缺损，右心室与左心室之间的隔有缺损称室间隔缺损。各处瓣膜均可有狭窄或闭锁，如肺动脉瓣狭窄，主动脉瓣狭窄。    目前，先心病主要是两种治疗方式：外科手术或者介入治疗或者两种方式混合。在我国大陆，介入手术在2018年时约占患病人数20%，介入的器械主要是封堵器，因创伤小，恢复快，而逐渐受到青睐。    封堵器历经20多年发展，新产品不断迭代。先是1990s，美国AGA公司率先推出室间隔缺损封堵器，先心封堵器率先应用到临床，是个非常成熟的术式。但是左心耳封堵器由于其位置特殊要求高，直到2002年市场出现左心耳封堵器PLATO，左心耳才成为可能。的而真正实现左心耳封堵器大规模应用的是波士顿科学的WATCHMAN于2014年获批，已经是左心耳封堵器的“金标准”，波士顿科学公司预测2019年累计植入10万例。而中国是2002年从先心封堵器开始国产化，至今，在相对容易的先心封堵器领域实现了进口替代，而左心耳封堵器先健科技是国内第一家公司于2017年6月率先获得药监局审批通过，并于2017年当年实现2110万元收入，2018年实现收入4160万元。    根据常见先天性心脏病介入治疗中国专家共识，在我国先天性心脏病的发生率为0.7%0.8%，每年新出生的先天性心脏病患儿约15万，2018年有3.3万患者采用介入方法获得治疗。2018年大陆各主要先心病介入治疗例数中，排名前五位分别是房间隔缺损（ASD）、动脉导管未闭（PDA）、室间隔缺损（VSD）、卵圆孔未闭（PFO）、肺动脉瓣狭窄（PS）占比分别为44%、23%、15%、9%和3%。2018年我国大陆地方医院先心病介入治疗总数为32961例，较2017年有所增加，治疗成功率达98.4%。2018年大陆各主要先心病介入治疗占比率2009-2018年大陆先心病介入病例数    目前国内先心病领域的介入治疗相对较成熟，市场格局稳定，但是治疗渗透率有待持续提高。实际上，国内先心封堵器制造技术不亚于国外，且价格上具备明显优势，早已经完成进口替代。    2019年，每年3.3万例CHD的介入，约22%的治疗渗透率，相比欧美治疗率的约60%，还有近3倍的提升空间。而乐普作为龙头之一，在完整的销售渠道构建的销售能力下，有望持续保持增长。国内先心封堵器的市场份额占比    左心耳封堵术是预防非瓣膜性房颤患者因左心耳内血栓脱落导致的脑卒中（又称“中风”）的安全有效的选择。该术式无需开胸、出血量小，可用于中风风险极高且口服抗凝药禁忌或口服抗凝药障碍的病人。根据欧洲心脏节律协会EHRA的共识，房颤最大的危害之一是左心耳内形成的血栓脱落，通过体内血液循环至脑血管，导致缺血性中风。    2010年,全球房颤患者估测约3350万例。年龄校正后患病率为男性0.6%、女性0.37%,年龄校正后年发病率为男性0.78、女性0.6，40岁以上者房颤患病终生风险分别为男性26%和女性23%，房颤的患病率及发病率均随年龄增长逐步增加。而92019年美国最新房颤指南中，更新首次推荐经皮左心耳封堵作为房颤患者卒中预防的非药物策略之一，更新有关心外科手术同期进行左心耳封堵/由切除术的证据级别也由C至级提升至B-NR级，再次说明将左心耳隔绝于系统循环之外以预防房颤卒中和栓塞事件的理论基础    全球市场看，唯一获得FDA认证的左心耳封堵器龙头波士顿科学的WATCHMAN，截止2019年3月份全球植入累计7.5万例，预计2019年年底全球植入累计超过10万例，美国植入数量超过4万例，中国植入患者超过5000例。据波士顿预计，LAAC全球市场2018年为4亿美元，预计到2025年20亿美元，市场规模年复合增长26%。