第六章精神疾病治疗药课件.ppt

第六章精神疾病治疗药1第1页，此课件共62页哦第一节 经典抗精神病药n能阻断中脑边缘系统及中脑皮质通路的DA受体n减低DA功能n精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 脑内DA作用有四条通路。其中中脑边缘通路和中脑皮质通路与精神、情绪、情感等行为活动有关，精神分裂症有这两条通路功能失常引起，抗精神分裂症药选择性阻断两通路的D2受体而发挥疗效发挥疗效。另两条是黑质纹状体通路和结节漏斗通路，药物阻断前两条通路时，同时阻断该两条通路，即引起锥体外系副作用锥体外系副作用。第2页，此课件共62页哦作用机理n主要是降低中枢神经多巴胺的活性n属作用强大的多巴胺受体阻滞剂n对精神活动有选择性抑制 作用n在不影响病人意识清醒的情况下，清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状第3页，此课件共62页哦化学结构分类n1,吩噻嗪类 n2,噻吨类（硫杂蒽类）n3,丁酰苯类 n4,二苯氮卓类n5,苯甲酰胺类第4页，此课件共62页哦一、吩噻嗪类第5页，此课件共62页哦第6页，此课件共62页哦盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride）p99n化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐第7页，此课件共62页哦三环类抗精神病药物n母环吩噻嗪的基本结构n两个苯环，并噻嗪环 第8页，此课件共62页哦理化性质n还原性第9页，此课件共62页哦还原性n 苯并噻嗪母环，易氧化 注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 变红色变红色 部分病人部分病人 用药后发生用药后发生 严重的严重的光化毒反应光化毒反应 第10页，此课件共62页哦光化毒反应第11页，此课件共62页哦用抗氧剂n注射液中加入抗氧剂可阻止变色n对氢醌n连二亚硫酸钠n亚硫酸氢钠n维生素C等第12页，此课件共62页哦鉴别反应na,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 n加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色第13页，此课件共62页哦氯丙嗪体内代谢n主要在肝脏代谢，经微粒体药物代谢酶氧化。n代谢过程主要有：N-氧化硫原子氧化苯环的羟基化侧链去N-甲基侧链的氧化等（详见P99）第14页，此课件共62页哦代谢过程侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化第15页，此课件共62页哦氯丙嗪用途n抗精神病药n用于治疗精神分裂症、躁狂症等n也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等第16页，此课件共62页哦X-线衍射结构测定ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象和多巴胺的构象能部分重叠能部分重叠Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象第17页，此课件共62页哦2位的氯原子的作用n 引起 分子 不对称性 n抗精神病作用药物的重要的结构特征n侧链倾斜于 含氯原子的苯核 n失去氯 无抗精神病作用第18页，此课件共62页哦构效关系与结构改造 苯环上取代基的影响2位氯原子取代是活性必必需的以硫取代，可降低锥体外系副作用n用其他吸电子基取代也有效n取代基的吸电子作用越强，活性越强，其中CF3C1COCH3Hn见96第19页，此课件共62页哦 10位上的侧链可以改变如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的610倍10位N原子与碱性氨基间保持直链3碳原子作用最强第20页，此课件共62页哦第21页，此课件共62页哦 修饰成前药可延长作用时间一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效维持时间延长n这是由于吸收较慢，使药物在注射部位贮存并缓慢释放。97第22页，此课件共62页哦氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效两周药效四周药效四周第23页，此课件共62页哦 5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性(三环类抗压抑药)10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效第24页，此课件共62页哦Chlorpromazine类的构效关系第25页，此课件共62页哦二、硫杂蒽类（噻吨类）p101 将N10更改为碳原子，再通过双键与侧链相连，而保留5位硫原子的一类衍生物称为噻吨类即硫杂蒽类。第26页，此课件共62页哦结构特点n有双键 n存在几何异构体n顺式（）和反式（）n抗精神病作用 顺式比反式强7倍 第27页，此课件共62页哦解释n顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠 第28页，此课件共62页哦作用n与Chlorpromazine相似 n用于 n伴有抑郁和焦虑的精神分裂症n更年期抑郁症n焦虑性神经官能症 第29页，此课件共62页哦结构改造-泰尔登类似物珠氯噻珠氯噻醇醇氟哌噻吨氟哌噻吨第30页，此课件共62页哦三、丁酰苯类及二苯丁基哌啶类n在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的n经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类氟哌啶醇氟哌啶醇 haloperidolhaloperidol第31页，此课件共62页哦此类中最早应用于临床的抗精神失常药此类中最早应用于临床的抗精神失常药本品的锥体外系的副作用较强p105氟哌啶醇氟哌啶醇 haloperidolhaloperidol第32页，此课件共62页哦氟哌啶醇的合成第33页，此课件共62页哦n产物又与一个4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇脱HCl的缩合产物第34页，此课件共62页哦SAR氟原子取代中枢抑制作用最强酮基若被其电子等排体取代，作用减弱3个碳最好六元环碱基活性最好对位应有取代基第35页，此课件共62页哦二苯丁基哌啶类n在结构改造中还发现了二苯丁基哌啶类药物n不仅是多巴胺受体阻滞剂，也是钙离子通道的拮抗剂n作用时间长而广谱n如五氟利多（Penfluridol）第36页，此课件共62页哦可看成是羰基被还原的产物五氟利多（Penfluridol）第37页，此课件共62页哦四、苯甲酰胺类药物具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同时还有止吐作用。第38页，此课件共62页哦五、二苯并二氮卓类n非经典抗精神病药，选择性拮抗D2受体n中间环扩环成七元环，且结构改变比较大，是一种非典型精神病药。n代表药物有氯氮平和奥氮平，锥体外系和迟发性运动障碍副作用很轻。第39页，此课件共62页哦代谢n哌嗪环上的N氧化n脱甲基n苯环上的氯取代基羟基化n硫醚化n硫醚代谢物导致毒性，杀灭白细胞第40页，此课件共62页哦第41页，此课件共62页哦为近年上市的新药，无粒细胞为近年上市的新药，无粒细胞为近年上市的新药，无粒细胞为近年上市的新药，无粒细胞减少，副作用小减少，副作用小减少，副作用小减少，副作用小第42页，此课件共62页哦第三节 抗抑郁药(antidepressant drugs)n抑郁症与正常的情绪低落的区别在于程度上和性质上超越了正常变异的范围n常有强烈的自杀倾向第43页，此课件共62页哦抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性则每五位中就有一位患有抑郁。经过诊断的人群发病率为2%3%。第44页，此课件共62页哦抑郁症的机制n可能与脑内神经递质浓度的降低有关n去甲肾上腺素（NE）n5-羟色胺（5-HT）第45页，此课件共62页哦抗抑郁药(antidepressant drugs)多数是：n去甲基肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药，TCAs）n单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）n选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）n2肾上腺受体阻滞剂第46页，此课件共62页哦一、单胺氧化酶抑制剂P112n吗氯贝胺n托洛沙酮n均为可逆性酶抑制剂，不良反应轻，但体内代谢较快。第47页，此课件共62页哦二、5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)n氟西汀，SSRIs的结构差异比较大。第48页，此课件共62页哦氟西汀nFluoxetinen百忧解 第49页，此课件共62页哦结构与化学名n3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐nN-Methyl-3-4-(trifluoromethyl)phenoxy benzenepropanamine 第50页，此课件共62页哦立体结构和代谢n含手性碳原子n 用外消旋体，S体的活性较强，R体有毒性 n本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 n在体内S体的代谢消除较慢 第51页，此课件共62页哦作用与机制n选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）n提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 n用于抗抑郁，选择性强，代谢慢，易蓄积中毒，肝肾功能不全者慎用。n与三环类抗抑郁药相比n疗效相当 n较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性 第52页，此课件共62页哦同类药物其其临临床床用用途途和和氟氟西西汀汀类类似似帕罗西汀帕罗西汀 Paroxetine氟伏沙明氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林舍曲林Sertraline 西酞普兰西酞普兰 Citalopram 第53页，此课件共62页哦同类药物n 结构差异较大，似无共同的结构n但作用机制相似 n尚未见该类药物构效关系的研究 第54页，此课件共62页哦三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂主要有：n丙米嗪n阿米替林n多塞平第55页，此课件共62页哦盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloriden乙撑基替代吩噻嗪的硫第56页，此课件共62页哦丙米嗪的降解A N-脱甲基或脱侧链B 七环变六元环（氧化）第57页，此课件共62页哦第58页，此课件共62页哦丙米嗪的代谢第59页，此课件共62页哦代谢途径n在肝脏代谢n生成活性代谢物去甲丙咪嗪 nImipramine和Desipramine均可进入血脑屏障第60页，此课件共62页哦合成n以亚氨基联卞为原料，经烷基化，成盐等过程而得。第61页，此课件共62页哦 适用于治疗内源性抑郁症，反应性适用于治疗内源性抑郁症，反应性抑郁症以及更年期抑郁症，其作用机制抑郁症以及更年期抑郁症，其作用机制是抑制内源性生物胺的重吸收。是抑制内源性生物胺的重吸收。第62页，此课件共62页哦