第六章环境化学物的安全性和健康危险度评价.pptx
第一第一节 化学物的平安性化学物的平安性评价价一、基本概念二、平安性评价的内容三、国内外的化学物平安性评价法规第二第二节 环境健康危境健康危险度度评价价一、概述二、环境健康危险度评价的基本步骤三、环境健康危险度评价的新课题第六章第六章 环境化学物的平安性环境化学物的平安性和健康危险度评价和健康危险度评价引言引言化学物数量：化学物数量：超超过1000万种万种 投入生投入生产和使用：和使用：约10万种万种 每年近千种新化学物每年近千种新化学物质投入生投入生产和使用和使用n以前不要做什么试验，好东西上市。n青霉素上市好，磺胺上市好！n反响停上市坏了！反响停thalidomide港媒爆霸王港媒爆霸王含致癌物含致癌物 企企业受冲受冲击亏5.5亿倩碧、欧莱雅等化装品在加拿大被倩碧、欧莱雅等化装品在加拿大被检出含出含6种毒物种毒物调查：23%美白祛斑化装品汞超美白祛斑化装品汞超标 最高超国最高超国标4万倍万倍美底特律美底特律为防香水防香水污染染 禁禁止上班族止上班族喷香水香水 隐形汽车香水n英国在2023年10月的一项研究报告指出，英国妇女是欧洲各国使用化装品最多的，平均每天使用12种化装品，所含化学物质至少175种，平均每人每年平均每人每年透过皮肤或嘴部吸收的化学物透过皮肤或嘴部吸收的化学物质大约质大约2.25Kg。n 草本协会认为，超过60的护肤原料会透过皮肤表层进入体内，换而言之，假设化装品含毒性或是合成原料，便会加重心、肝、肾等排毒器官的负担，从而危害健康。“天然化装品真的平安天然化装品真的平安吗？来源/福布斯中文网2023-04-08第一节 环境化学物的平安性评价一、基本概念一、基本概念1.平安平安safe指某种化学物在规定的使用方式和用量条件下，对机体不产生任何损害，包括急性中毒、慢性中毒以及致癌、致畸等远期或潜在危害。2.平安性平安性safety指在规定的使用方式和用量条件下接触某种水平的化学毒物不引起机体出现任何有害效应的概率。一种相对的概念，指在一定的暴露下无危险或危险度很低，其危险度可被社会所接受。3.实际平安平安剂量量virtual safe dose,VSD与可接受危险度相对应的暴露剂量称为实际平安剂量(virtualsafedose，VSD)。例如在终生致癌试验中，引起肿瘤发生率接近或相当于可接受的危险度的化学物剂量即可作为这种化学物致癌作用的实际平安剂量。4.平安性平安性评价价safety evaluation通过规定的毒理学试验程序和方法以及对人群效应的观察，评价某种化学物的毒性及其潜在危害，进而提出在通常的暴露条件下该物质对人体健康是否平安及平安接触限量。平安性评价的目的是确保该化学物在生产和使用中产生最大效益，同时将其对生态环境和人类健康的危害降至最低。二、平安性二、平安性评价的内容价的内容一准备工作二平安性评价的程序三平安性评价试验的选用原则四平安性评价结果评价时应注意的问题 一准一准备工作工作1.收集化学物收集化学物质有关的基本有关的基本资料：料：受试物的化学结构组成成分和杂质理化性质化学物的定量分析方法原料和中间体 2.了解化学物了解化学物质的使用情况的使用情况包括使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使用量，化学物质所产生的社会效益、经济效益和人群健康效益等。3.选用人用人类实际接触和接触和应用的用的产品形式品形式进行行试验 一般来说，用于毒理学平安性评价的受试物应采用工业品或市售商品，而不是纯化学品，以反映人体实际接触的情况。4.选择实验动物的要求物的要求动物的种类对受试物的代谢方式应尽可能于人类相近。如哺乳动物大鼠、小鼠等。最好采用纯系动物或内部杂交动物和第一代杂交动物进行实验。二平安性二平安性评价的程序价的程序平安性评价首先是对化学物进行毒性鉴定，通过一系列的毒理学试验测试该化学物对实验动物的毒作用包括特殊毒性作用，从而评价和预测该化学物对人体可能造成的危害。我国对化学品的毒理学平安性评价通常可划分为四个阶段。急性毒性急性毒性试验 致突致突变试验 亚慢性毒性、生殖与慢性毒性、生殖与发育毒性、代育毒性、代谢试验 慢性毒性慢性毒性试验和致癌和致癌试验 1.第一第一阶段急性毒性段急性毒性试验 主要根据人体可能的暴露途径,选择经口、经皮、经呼吸道的染毒途径进行急性毒性试验，获得LD50或LC50。农药等有可能与皮肤或眼接触的化学物需进行皮肤刺激试验、眼刺激试验和皮肤变态反响试验。对呼吸道有刺激作用的化学物还应进行吸入刺激阈浓度试验。2.第二第二阶段致突段致突变试验 一般包括：一般包括：原核细胞基因突变实验，如Ames试验或大肠杆菌试验或枯草杆菌试验；真核细胞染色体畸变试验，如微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析；如实验结果为阳性，可在DNA修复合成试验、显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验和体外细胞转化等试验中再选两项进行最后的综合评价。染色体畸变试验微核试验结果3.第三第三阶段段亚慢性毒性慢性毒性试验、致畸、致畸试验、生殖生殖试验和代和代谢试验 亚慢性毒性试验一般要求进行90天，用于了解较长期反复染毒受试化学物后对动物的毒作用性质和靶器官，评估对人体健康可能引起的潜在危害，估计最大无作用剂量,并为慢性毒性试验和致癌性试验设计提供参考依据。致畸试验用于确定受试物的胚胎毒作用以及对胎仔的致畸作用。生殖试验一般要求进行两代，以判断受试物对生殖过程的影响。代谢试验是了解化学物在体内的吸收、分布和排泄特点，有无蓄积性以及毒作用的可能靶器官和组织。4.第四第四阶段慢性毒性段慢性毒性试验和致癌和致癌试验这两项试验常结合进行。慢性毒性试验的目的在于确定化学物的最大无作用剂量，并综合上述试验的结果对受试物的平安性作出评价，进而提出人体平安的摄入量水平。致癌试验用于确定受试物对实验动物的致癌性。三平安性三平安性评价价试验的的选用原用原则卫生部公布的生部公布的化学品毒性化学品毒性鉴定技定技术标准准中中对平安性平安性评价价试验的的选择原原则做了如下做了如下规定：定：受试样品的染毒途径应与人体可能接触的途径一致。对有可能与皮肤或眼睛接触的化学品，应进行皮肤或眼刺激性试验；如化学品的pH2或11，则不必进行皮肤和粘膜的刺激试验，并认为其对皮肤和眼有腐蚀作用。对有可能与皮肤反复接触的化学品，应进行皮肤致敏试验我国首创或根据国内外文献报道首次生产的化学品，原则上需进行4个阶段的毒理学试验。生产国外已批准生产应用的化学品，可先进行第一阶段和两项致突变试验。如试验结果与国外同类化学品一致，可不继续进行第三阶段和第四阶段试验。与国内已获批准生产的化学品属同类化学品的，可先进行急性毒性试验和一项致突变试验。如试验结果与国内同类化学品一致，可不继续进行试验。凡将两种以上的化学品混配成新的制剂时，除必须按相应要求对其成分分别进行试验外，还应进行急性联合毒性试验，如有明显的协同作用，则根据具体情况对该制剂进行必要的其它毒性试验。四平安性四平安性评价价结果果评价价时应注注意的意的问题 由于种属以及实验设计等的差异，在对毒理学平安性评价的结果进行解释时，应尽可能考虑多方面的影响因素，作出客观的结论。为平安起见，在无确切资料的情况下，一般常把人看做最敏感的种属。尽可能低收集受试物对人体毒性作用的资料。三、国内外的化学物平安性三、国内外的化学物平安性评价法价法规 20世世纪纪初叶以来，初叶以来，、法国、德国等一些国家开始了医、法国、德国等一些国家开始了医疗疗卫卫生方面的生方面的专专向立法工作，向立法工作，陆续陆续制制订订和公布了关于有毒化学和公布了关于有毒化学品的管理法品的管理法规规。于1906年公布了第一部管理化学品危害的联邦法律食品和药品法(Food and Drug Act)。在此基础上，于1938年又公布了食品、药品和化装品法，并在其后进行了屡次修订。1972年，公布杀虫剂、杀菌剂和杀鼠剂法FIFRA。经济与开展合作组织OECD于1982年公布了化学物品管理法，提出了一整套毒理试验指南、良好实验室标准和化学物投放市场前平安性评价资料的最低要求，对新化学物实行统一的管理方法。我国化学物品毒理学平安性我国化学物品毒理学平安性评价工作的价工作的历史史 我国对化学物的毒性鉴定及毒理学试验开始于20世纪50年代。随着 开放、国民经济和社会的开展，制订化学物质平安性评价体系和立法管理取得了突破性的进展。1983年，卫生部公布食品平安性毒理学评价程序(试行)。1994年，卫生部发布国家标准食品平安性毒理学评价程序。1987年，卫生部发布了国家标准化装品平安性评价程序和方法。该标准适用于在我国生产和销售的一切化装品原料和化装品产品，具体规定了对化装品原料和产品的平安性评价程序和有关毒性实验方法。同年，国务院发布化学危险品平安管理条例，对各种易爆、易燃物质，有毒、有腐蚀的化学品加强管理，其中有规定化学危险物品生产企业应向审批部门提交包括化学物的毒性资料在内的一批文件。1988年，卫生部于公布了新药西药毒理学研究指导原则，对毒理研究的技术提出了明确的要求。1991年，卫生部和农业部公布了农药平安性毒理学评价程 序。1995年，我国公布了 食品卫生法。与此法配套公布了国家标准食品平安性毒理学评价程序。国家技术监督局发布了 国家标准农药登记毒理学试验方法。2003年，国家环境保护总局发布新化学物质环境管理方法。2004年，国家环境保护总局公布环境保护行业标准化学品测试导则，新化学物质危害评估导则。2005年，卫生部公布了化学品毒性鉴定技术标准，其中规定化学品毒性鉴定分为4个阶段。第二节 环境健康危险度评价一、概述一、概述人们在日常生活中自觉或不自觉地通过食物、空气和水等接触各种物理性、化学性或生物性的有害因子。这些因子是否会对健康造成危害，如果有危害，其严重性和发生的概率如何，环境健康危险度评价就是为满足人们的这些需求而产生的。环境健康危险度评价是保护公众免受环境化学物质的危害以及为危险管理提供重要科学依据的最适宜的方法。危危险度度评价价risk assessment又称又称为风险评为风险评价。价。对环对环境因素的危境因素的危险险度度评评价包括两局部：价包括两局部：环境因素对健康影响的危险度评价，又称健康危险度评价health risk assessment；环境健康危险度评价作为联系环境毒理学、环境流行病学与卫生政策，以及科学家与卫生管理者之间纽带的作用日益受到重视。环境因素对环境生态系统影响的危险度评价environment-based risk assessment。二、二、环境健康危境健康危险度度评价的基本步价的基本步骤 1危害鉴定受评化学物质是否对健康有害？流行病学资料动物实验资料体外实验资料构效关系资料2剂量反响关系评定不同暴露水平下有害效应的发生如何？收集定量的毒性资料建立剂量反响关系由动物实验数据向人外推3暴露评价不同情况下的实际和预计暴露如何？暴露人群暴露途径暴露的程度4危险特征分析有害效应在人群发生的概率如何？估计有害效应发生的可能性评价各阶段的不确定性因素对健康危险评定作总结 一危害一危害鉴定定 危害鉴定hazard identification属于定性的危定性的危险度度评价价，它要答复是否有证据说明受评化学物质会对暴露人群的健康产生危害的问题。流行病学研究、病例报告、临床研究以及动物实验研究可提供这方面的信息。1.流行病学研究流行病学研究资料料与流行病学研究相比，动物实验研究可较好地控制暴露情况、暴露对象和健康效应的测定等。对于一些缺乏流行病学研究资料的化学物质或尚未投入市场新型化学物质，动物实验研究的资料就成了唯一的选择。动物实验研究也存在着一些局限性：如由于种属差异而向人外推和由高剂量向人群实际暴露水平外推时产生的不确定性，实验动物的饲养环境和固有的遗传因素造成动物实验研究结果的差异可能明显小于人群中实际出现的差异等。2.动物物实验研究研究资料料表6-1 USEPA、IARC与EU/EEC的致癌物分类比较 二二剂量量-反响关系反响关系评定定 剂量反响关系评定(dose-response assessment)是通过人群研究或动物实验的资料，确定适合于人的剂量反响曲线，并由此计算出评估危险人群在某种暴露剂量下的危险度的基准值。非致癌物的非致癌物的剂量反响关系量反响关系评定：定：一般采用NOAEL法推导出参考剂量或可接受的日摄入量；致癌物的致癌物的剂量反响关系量反响关系评定：定：通过一些数学模型外推低剂量范围内的剂量-反响关系.1.非致癌物的非致癌物的剂量反响关系量反响关系评定定 一般采用不确定系数法推导出可接受的平安水平acceptable safety level，ASL。因管理目的和内容的不同,ASL在不同的管理部门被称作参考剂量reference dose，RfD、实际实际的平安的平安剂剂量量(virtually safe dose，VSD)、可接受可接受的日的日摄摄入量入量acceptable daily intake，ADI、最大容最大容许浓许浓度度(maximum allowable concentration，MAC)或估计的人群效应阈值(estimated population threshold for human,EPT-H)等。EPA将RfD定义为：人群包括敏感亚群终生暴露后不会产生可预测的有害效应的日平均暴露水平估计值。RfD的推导过程一般可分为两个步骤。首先，选择可用于剂量反响关系评定的关键研究(critical study)，得出关键效应及其NOAEL或观察到该有害效应的最低剂量水平(LOAEL)。将这些值除以相应的不确定系数(uncertainty factor，UF)，即可计算出RfD。RfD的计算公式:RfD=NOAEL=NOAEL或或LOAEL/UF(s)LOAEL/UF(s)MFMF UFUF包括包括的内容有：(1)人群中的个体差异，一般取10；(2)动物长期实验的资料向人的外推，一般取10；(3)由亚慢性实验资料推导慢性实验结果，一般取10；(4)用LOAEL代替NOAEL时，一般取10；(5)实验资料不完整时，一般取10。MF MF用于用于毒性试验的资料存在严重缺陷，会增加外推不确定性，取值最大为10。2.致癌物的致癌物的剂量反响关系量反响关系评定定致癌物的致癌物的剂量反响关系量反响关系评价一般包括：价一般包括：选取适宜的资料；利用高剂量向低剂量的外推模型推导低剂量暴露下可能的危险度估计值；将由动物实验资料得出的危险度估计值转换为人的相应值。三暴露三暴露评价价 暴露评价exposure assessment是健康危险度评价中的关键步骤。通过暴露评价可以测量或估计人群对某一化学物质暴露的强度、频率和持续时间，也可以预测新型化学物质进入环境后可能造成的暴露水平。一般可通过测定环境中有害物质的水平即外暴露量初步了解人群的暴露情况。为降低评价中的一些不确定因素，较准确地对暴露水平作出判断，可通过测量内暴露剂量和生物有效剂量，如分析血、尿、头发或其它生物材料中的化学物质或其代谢产物，掌握有害物质实际进入或作用于人体的量。这些指标的最大优点是它们可减少在估计不同途径暴露时的许多假定因素，消除不同环境介质对生物利用度的影响。n估计污染物经呼吸道进入人体的量时，首先要了解它们在空气中的浓度。确定空气中污染物浓度的直接方法是进行实际测定，但有时往往得不到实际的资料而要进行估算。n估计污染物经消化道的吸收量时，应考虑污染物在各种介质中的含量，每日食品、水的摄入量以及消化道实际的吸收系数。n为了估计污染物经皮肤的吸收量，需要了解污染物在土壤或灰尘中的浓度、暴露皮肤的面积、皮肤的吸收系数以及暴露的期间等。在暴露评价中常常使用一些参考数据估算人体对各种环境介质的摄入量。例如：u体质量为70kg的成人在休息状态下的空气吸入量为5m3/8h，在中等体力劳动时为10m3/8h；u每日饮水量成人70kg体质量为1.4L/d，儿童10kg体质量为1L/d；u一个7岁以下儿童每天的土壤摄入量为0.2g。u挥发性的溶剂可以经皮肤吸收，但吸收量很小，一般小于经呼吸道吸入的 1%。四危四危险特征分析特征分析危险特征分析risk characterization是定量危险度评价的最后一步，也是危险管理的第一步。它通过综合暴露评价和剂量反响关系评定的结果，分析判断人群受到某种危害的可能性大小，并对其可信程度或不确定性加以阐述，最终以正规的文件形式提供给危险管理人员，作为他们进行危险决策的依据。危危险特征分析主要步特征分析主要步骤n1.对前三前三阶段的段的结果果进行行综合分析合分析危险度评价者应判断各阶段的实验动物资料与人有无关联，各阶段之间是否协调一致，有无矛盾之处。还应对暴露评价和剂量反响关系评定阶段得出的许多估计值的假设进行总结和讨论。健康危险度评价每一阶段可信度的大小直接关系到最终评价结果的可信程度(表6-2)。在分析过程中，应注意一些重要资料或数据是否充足，依据是否可靠。表表6-2 影响健康危影响健康危险度度评价的一些因素价的一些因素因素因素说 明明低剂量外推外推过程中产生的不确定因素很多，是影响健康危险度评价的主要环节人群变异使用标准的暴露参数会低估对易感人群的实际危险度，而过分考虑易感人群会高估人群整体的危险度。暴露变异使用模型或实际测量都不能完全反映实际的暴露情况多种暴露的同时存在一般危险度评价时往往只针对一种暴露因子，很少考虑同时存在的其他暴露因子种属差异一般假定人是最敏感的种属，因此会高估实际的危险度统计学处理统计学上有意义并不意味着有生物学意义，反之亦然。n2.危危险度分析度分析定量危险度分析可以针对一种或多种化学物质进行，有时还需要对暴露人群总的危险作出评估。n在致癌物的危险度评价中，常常要将不同长短的暴露期间转换为终生暴露时间后再进行评估。n对于非致癌物的短期暴露影响，可采用将短期暴露量与RfD进行比较的方法。如果二者的比值小于1，可以认为该化学物质的危险度较小。对于化学物质某种途径暴露的危险度评价，一般最好采用来源于同一暴露途径的资料。n3.评定定结果的果的书面面总结环境健康危险度评价的结果最终以书面报告的形式交给危险管理者。在书面报告中，特别要对作出估计的依据及有关材料进行详细的分析，并指出评估中的缺乏之处。在报告中还可采用一些危险度的表示方法以便于危险管理者做出判断。有大量文献为依据且经周密分析的总结报告将有助于危险管理者做出更为正确的决策，使最终的管理措施不仅可行有效，而且公众接受性也较强。对于或可疑的致癌物，EPA提出终生得癌的超额危险度为10-410-6时的浓度或剂量为可接受的暴露水平。超超额危危险度低于度低于1010-6-6时，通常危，通常危险管管理的必要性不大。而当其大于理的必要性不大。而当其大于1010-4-4时，就必，就必须采采取必要的危取必要的危险管理措施管理措施。三、三、环境健康危境健康危险度度评价的新价的新课题一一对低低剂量暴露生物效量暴露生物效应的解的解释低剂量暴露的生物学效应(BELLE)，特别是低剂量暴露的兴奋效应hormesis是长期以来人们关注的一个话题。低低剂量暴露的量暴露的兴奋效效应是指某些化学、物理因素在低剂量时对生物群体产生兴奋效应(保护效应)而在高剂量时产生抑制效应(损害效应)的现象。观观察到察到Hormesis现现象的象的环环境化学物境化学物质质二二NOAEL法的改法的改进NOAEL是一个实验剂量值，该值在一定程度上依赖专家的主观判断，而且还受实验中所用动物数的影响。此外，NOAEL法在确定关键效应时未充分考虑剂量反响曲线的斜率，选择不同的剂量间隔可影响NOAEL的数值。鉴于以上理由，目前在非致癌物的健康危险度评价中逐渐提倡使用基基线剂量量benchmarkdose,BMD法推导RfD。BMD是可引起与本底相比发生一定有害反响率benchmarkresponse,BMR；通常为1%10%时剂量的95%可信区间下限值。用此值代替NOAEL并除以不确定系数即可推导出RfD。表表6-4 BMD法的主要步法的主要步骤BMDBMD法的法的优点点n与NOAEL相比，BMD受实验设计的影响较小。nBMD采用了剂量的可信区间下限值，因而可反映实验本身的变异程度。当实验本身质量较差如动物数过少、观察指标变异较大等时，可信区间较宽，导出的BMD较小。n在BMD法中采用统一的BMR推算平安剂量还便于对不同研究结果进行比较。n此外，在未直接观察到NOAEL的数据组，也可通过计算推出BMD。n由于生物膜、受体以及药物代谢酶等的特性在生长发育过程中都会有所变化，因而在暴露环境化学物质之后，婴幼儿、儿童可能表现出与成人截然不同的反响。n儿童的一些正在发育的组织和器官可能对化学物质更为敏感。n婴幼儿和儿童单位体质量的进食、饮水和呼吸量与成人有明显差异。三儿童的三儿童的环境健康危境健康危险度度评价价大量的研究说明，人类的健康或疾病状态是由遗传因素与环境因素相互作用的结果。在同样的环境因素暴露情况下，不同个体之间的反响可以差异很大，这种差异往往与人群中遗传多态性有关。造成人体对环境因素易感的基因包括与代谢有关的基因、与DNA修复有关的基因以及与细胞增殖有关的基因等。例如，研究说明膳食中叶酸缺乏将增加职业苯暴露人群患白血病的危险性。利用环境基因组方案的研究成果，研究者发现白血病的发生可能与叶酸代谢相关基因的多态性有关。四基因与四基因与环境的相互作用境的相互作用对环境健境健康危康危险度度评价的影响价的影响n9、静夜四无邻，荒居旧业贫。5月-235月-23Saturday,May13,2023n10、雨中黄叶树，灯下白头人。16:36:5516:36:5516:365/13/20234:36:55PMn11、以我独沈久，愧君相见频。5月-2316:36:5516:36May-2313-May-23n12、故人江海别，几度隔山川。16:36:5516:36:5516:36Saturday,May13,2023n13、乍见翻疑梦，相悲各问年。5月-235月-2316:36:5516:36:55May13,2023n14、他乡生白发，旧国见青山。13五月20234:36:55下午16:36:555月-23n15、比不了得就不比，得不到的就不要。五月234:36下午5月-2316:36May13,2023n16、行动出成果，工作出财富。2023/5/1316:36:5516:36:5513May2023n17、做前，能够环视四周；做时，你只能或者最好沿着以脚为起点的射线向前。4:36:55下午4:36下午16:36:555月-23n9、没有失败，只有暂时停止成功！。5月-235月-23Saturday,May13,2023n10、很多事情努力了未必有结果，但是不努力却什么改变也没有。16:36:5516:36:5516:365/13/20234:36:55PMn11、成功就是日复一日那一点点小小努力的积累。5月-2316:36:5516:36May-2313-May-23n12、世间成事，不求其绝对圆满，留一份缺乏，可得无限完美。16:36:5516:36:5516:36Saturday,May13,2023n13、不知香积寺，数里入云峰。5月-235月-2316:36:5516:36:55May13,2023n14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。13五月20234:36:55下午16:36:555月-23n15、楚塞三湘接，荆门九派通。五月234:36下午5月-2316:36May13,2023n16、少年十五二十时，步行夺得胡马骑。2023/5/1316:36:5516:36:5513May2023n17、空山新雨后，天气晚来秋。4:36:55下午4:36下午16:36:555月-23n9、杨柳散和风，青山澹吾虑。5月-235月-23Saturday,May13,2023n10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。16:36:5516:36:5516:365/13/20234:36:55PMn11、越是没有本领的就越加自命非凡。5月-2316:36:5516:36May-2313-May-23n12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。16:36:5516:36:5516:36Saturday,May13,2023n13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。5月-235月-2316:36:5516:36:55May13,2023n14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。13五月20234:36:55下午16:36:555月-23n15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。五月234:36下午5月-2316:36May13,2023n16、业余生活要有意义，不要越轨。2023/5/1316:36:5516:36:5513May2023n17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。4:36:55下午4:36下午16:36:555月-23MOMODA 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