氟喹诺酮-从抗菌药到降血脂新药的发现.pptx
周伟澄，博士，上海医药工业研究院研究员，博士研究生导师，创新药物与制药工艺国家重点实验室主任，上海市抗感染药物重点实验室主任，上海交通大学兼职教授。中国医药工业杂志总编辑。享受国务院特殊津贴，其研究课题屡次受到联合国开辟署/世界银行/世界卫生组织、国家科技攻关工程、国家重大新药创制、国家973工程等的资助。获得多份新药证书和专利。氟喹诺酮:从抗菌药到降血脂新药的发现 周伟澄 研究员上海医药工业研究院2023年3月第六届世界农药科技与应用开展学术交流会心血管疾病概况u全球每年1200-1600万人死于心血管病和脑中风u高血脂症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病，高血压和脑血管疾病的主要原因u我国高血脂症的患者超过7500万，随人口老龄化的严峻，患者还在增加u降血脂药物已成为全球第一类畅销药物u高血脂：胆固醇，甘油三酯脂蛋白分类u乳糜微粒(CM)d1.063，HDL越高，动脉粥样硬化风险越小降血脂药物的分类u3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)复原酶抑制剂（他汀），占降血脂药物市场的90以上，作用于胆固醇的合成，明显降低LDL u胆固醇汲取抑制剂：依替米贝 u纤维酸衍生物，“贝特”，降TG，升HDLu胆酸螯合剂：离子交换树脂 u烟酸 上市的他汀药物阿托伐他汀:best in class他汀类药物作用机制HMG-CoA HMG-CoAreductase reductaseHMG-CoA HMG-CoARedactase RedactaseInhibitor Inhibitor他汀类药物构效关系侧链的结构改造u3,5-二羟基戊酸或内酯是药效团，手性碳原子3R,5S(碳链为双键)，3R,5R(碳链为单键)u氟伐他汀为顺式异构体，(3R,5S)有药理活性，(3S,5R)无药理活性，其它药物为单一异构体u开环羧酸的活性优于内酯连接链的结构改造u必须两个碳，增加或减少活性下降uCH2CH2,CH=CH,有活性uCC或OCH2没有活性uCH=CH，trans-活性优于cis-活性母环:六氢萘不是必需基团u全合成他汀：吲哚,吡咯,嘧啶,喹啉u药核基团的两个邻位有对氟苯基和异丙基或环丙基药物作用的选择性u特异性毒性：横纹肌u肝脏是药效的靶器官，药物进入肝脏有主动转运机制u药物进入肌细胞靠被动扩散u高亲脂性有利于被动扩散u肝选择性：适宜的亲脂性/亲水性，通过母环的结构修饰实现氟喹诺酮抗菌药的发现历史氟喹诺酮:6位引入F,可显著提高对DNA促旋酶的抑制作用和体外抗菌作用上市药物22个：诺氟沙星，培氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，依诺沙星，洛美沙星，托氟沙星，氟罗沙星，卢氟沙星，那氟沙星，左氟沙星，司氟沙星，曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星，帕珠沙星，吉米沙星，巴洛沙星，普利沙星，加雷沙星，西他沙星，安妥沙星 兽药6个：达诺沙星，二氟沙星，恩氟沙星，麻保沙星，奥比沙星，沙拉沙星 本课题组对氟喹诺酮的结构改造氟喹诺酮环的亲核取代反响(SNAR)Zhenfa Zhang,Weicheng Zhou.Tetrahedron Lett 2005,46:3855Zhenfa zhang,Weicheng Zhou,Aizhen Yu.Bioorg Med Chem Lett 2004,14:393Zhenfa Zhang,Aizhen Yu,Weicheng Zhou.Bioorg Med Chem 2007,15:7274张贞发，周伟澄.中国医药工业杂志 2002,33:209本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究Xiang Ma,Weicheng Zhou,Reto Brun.Bioorg Med Chem Lett 2023,19:986本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究Zhengyan Cai,Weicheng Zhou,Lixin Sun.Bioorg Med Chem 2007,15:7809Zhengyan Cai,Weicheng Zhou,Luyong Zhang.J Chin Pharm Sci 2023,19:15Qun Hao,Zhengyan Cai,Weicheng Zhou.Chem Biol Drug Des 2023,78:730本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究Shikui Zhao,Weicheng Zhou,Jun Liu.Bioorg Med Chem 2023,17:7915Shikui Zhao,Weicheng Zhou.Syn Commun 2023,41:20 匹伐他汀先导化合物 目标化合物本课题组对他汀类的结构改造首次发现4-取代苯硫(氧、氮)基喹啉类衍生物，具有自主知识产权X=O,S,N，可保持或增强其活性，抑制酶活性：S O N实现肝选择性，通过母环的结构修饰适宜的亲脂性/亲水性20SIPI-4884SIPI-4887活性化合物R=H,CH(CH3)2,cyclopropylR=H,F.Cl,CH3OCH3,CH(CH3)2(O,S,N)化学合成SIPI-4887Qun Hao,Jing Pan,Yongjia Li,Zhengyan Cai and Weicheng Zhou.Org Process Res Dev 2023,17:921-926
