型糖尿病早期胰岛素强化治疗.ppt

2型糖尿病型糖尿病胰岛素治疗胰岛素治疗本文由医学百事通高端医生网提供本文由医学百事通高端医生网提供免费咨询医生免费咨询医生免费咨询医生免费咨询医生糖尿病的综合治疗糖尿病的综合治疗饮食控制饮食控制药物药物药物药物运动运动运动运动糖尿病教育糖尿病教育糖尿病监测糖尿病监测 传统理论传统理论2型糖尿病的阶梯治疗型糖尿病的阶梯治疗基础治疗：教育、控制饮食、有氧锻炼、减肥基础治疗：教育、控制饮食、有氧锻炼、减肥单一口服药治疗单一口服药治疗口服药联合治疗口服药联合治疗胰岛素补充治疗胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗2 型糖尿病治疗策略CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin单药治疗可控制单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbAFPG120mg/dL,HbA1C1C7%140mg/dL,HbAFPG140mg/dL,HbA1C1C8%8%开始开始OHAOHA联合治疗联合治疗或胰岛素补充治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制素补充治疗可控制继续继续联合药物治疗或胰岛素联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制非药物措施不能控制开始口服单药治疗开始口服单药治疗?2 2型糖尿病胰岛素治疗适应证型糖尿病胰岛素治疗适应证饮食、运动和饮食、运动和OHAOHA治疗控制不佳（包括治疗控制不佳（包括OHAOHA原发失效原发失效和继发失效）和继发失效）美国美国40%；但血糖控制的平均水平仍较高；但血糖控制的平均水平仍较高Fening等等(1995NIH)推测可能有更多的病人需用胰岛素推测可能有更多的病人需用胰岛素 协和医院协和医院 30%（糖尿病门诊每年（糖尿病门诊每年3万人次）万人次）发生急性并发症（如发生急性并发症（如DKADKA、高渗性昏迷等）、高渗性昏迷等）处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病存在严重慢性并发症存在严重慢性并发症有严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病等有严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病等明显消瘦难以分型者明显消瘦难以分型者?胰岛素治疗概况胰岛素治疗概况目前糖尿病病人中究竟有多少人需目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰岛素要使用胰岛素?(1)1 1型糖尿病型糖尿病:全部使用胰岛素全部使用胰岛素妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病:全部使用胰岛素全部使用胰岛素继发性糖尿病需要用胰岛素继发性糖尿病需要用胰岛素2 2型糖尿病使用胰岛素：型糖尿病使用胰岛素：美国美国40%40%；但血糖控制的平均水平仍较高；但血糖控制的平均水平仍较高FeningFening等等(1995NIH)(1995NIH)推测可能有更多的病人需推测可能有更多的病人需用胰岛素用胰岛素 协和医院协和医院 30%30%（糖尿病门诊每年（糖尿病门诊每年3 3万人次万人次）目前糖尿病病人中究竟有多少人需目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰岛素要使用胰岛素?(2)华东华东5 5城市降糖药市场分析城市降糖药市场分析磺脲类磺脲类 46%46%双胍类双胍类 18.21%18.21%a-a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 21.17%21.17%胰岛素胰岛素 14.58%14.58%诺和龙及其它诺和龙及其它 4%4%(引自引自20012001年年3 3月糖尿病热点讨论会月糖尿病热点讨论会.上海上海)结论结论:以美国为参照物以美国为参照物,我国至少有我国至少有25%25%2 2型糖尿病应使用而未使用胰岛素型糖尿病应使用而未使用胰岛素为什么应当使用胰岛素而未使用为什么应当使用胰岛素而未使用?医生原因医生原因:加拿大加拿大50%社区或家庭医生不敢或不会用社区或家庭医生不敢或不会用胰岛素胰岛素(Dr.Thomson2001年年4月月)病人原因病人原因:认识误区认识误区 一曰一曰:胰岛素是胰岛素是激素激素,激素有副作用激素有副作用 二二曰曰:注注射射胰胰岛岛素素会会使使“非非胰胰岛岛素素依依赖赖型型糖糖尿尿病病”变变成成“依赖型依赖型 三曰三曰:使用胰岛素会使用胰岛素会上瘾上瘾 四曰四曰.用上胰岛素就再也撤不掉用上胰岛素就再也撤不掉 五曰五曰.使用胰岛素需要注射使用胰岛素需要注射,太麻烦太麻烦 结结论论:糖糖尿尿病病教教育育的的双双重重任任务务:对对基基层层医医生生和和 对对病人病人 胰岛素治疗的方式胰岛素治疗的方式早期强化治疗早期强化治疗短期治疗短期治疗长期胰岛素口服药配合治疗长期胰岛素口服药配合治疗胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗胰岛素静脉治疗胰岛素静脉治疗新的理念2型糖尿病早期胰岛素强化治疗恢复型糖尿病早期胰岛素强化治疗恢复细胞功能细胞功能2型糖尿病发病机理的新认识LADA治疗获得的启示已经获得的初步经验2 2型糖尿病的发病型糖尿病的发病胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷2 2型糖尿病型糖尿病胰岛素作用缺陷胰岛素作用缺陷遗传遗传影响影响-细胞数量、发生细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因功能、免疫原性的基因及其它基因遗传遗传肥胖基因肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因胰岛素作用的基因及其它基因环境环境母亲及胎儿的因素母亲及胎儿的因素,胰腺炎胰腺炎,“,“毒素毒素”及其它及其它环境环境食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它母亲及胎儿的因素及其它 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理 胰岛素胰岛素 敏感性敏感性 胰岛素胰岛素 分泌分泌大血管病变大血管病变 30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型型 糖尿病糖尿病 糖耐量低减糖耐量低减 血糖代谢血糖代谢 受损受损 正常糖代谢正常糖代谢 LeslieRDG等，糖尿病发病的分子机制P131156,1997年。）细胞功能衰竭与细胞功能衰竭与2 2型糖尿病发病型糖尿病发病Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258 细胞功能细胞功能(%)诊断后年数诊断后年数UKPDS正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌的分泌q第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相q 细细胞胞接接受受葡葡萄萄糖糖刺刺激激,在在0.5-1.0分分钟钟的的潜潜伏伏期期后后,出出现现快快速速分分泌泌峰峰,持持续续5-10分分钟钟后后减减弱弱.反反映映 细细胞胞储储存存颗颗粒粒中中胰胰岛岛素素的分泌的分泌q第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相q快快速速分分泌泌相相后后出出现现的的缓缓慢慢但但持持久久的的分分泌泌峰峰,其其峰峰值值位位于于刺刺激激后后30分钟左右分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌30020010000 20 40 60 80 时间时间(分钟分钟)血血 浆浆 胰胰 岛岛 素素第一第一时相时相第二第二时相时相葡萄糖葡萄糖=+7.9mmolpmol/L细胞分泌功能的缺陷主要表现为糖负荷细胞分泌功能的缺陷主要表现为糖负荷后胰岛素分泌的后胰岛素分泌的第一时相第一时相进行性降低，高进行性降低，高峰滞后及分泌量逐渐减少。因而出现餐时峰滞后及分泌量逐渐减少。因而出现餐时及餐后血糖进行性增高，随着及餐后血糖进行性增高，随着细胞功能细胞功能失代偿而引起空腹血糖逐渐增高失代偿而引起空腹血糖逐渐增高2 型型 糖糖 尿尿 病病 患患 者者 胰胰 岛岛 素素 分分 泌泌 特特 点点 胰胰胰胰 岛岛岛岛 素素素素 分分分分 泌泌泌泌 搏搏搏搏 动动动动 小小小小 而而而而 不不不不 规规规规 则则则则 缺缺缺缺 乏乏乏乏 进餐后进餐后进餐后进餐后 第第第第 一一一一 时时时时 相相相相 胰胰胰胰 岛岛岛岛 素素素素 分分分分 泌泌泌泌 应应应应 答答答答 餐餐餐餐 后后后后 胰胰胰胰 岛岛岛岛 素素素素 第第第第 二二二二 时时时时 相相相相 分分分分 泌泌泌泌 缓缓缓缓 慢慢慢慢 上上上上 升升升升 ，峰，峰，峰，峰 值值值值 降降降降 低低低低 两两两两 餐餐餐餐 间间间间 不不不不 恢恢恢恢 复复复复 到到到到 基基基基 础础础础 状状状状 态态态态 对对对对 其其其其 它它它它 胰胰胰胰 岛岛岛岛 素素素素 分分分分 泌泌泌泌 促促促促 进进进进 剂剂剂剂 反反反反 应应应应 正正正正 常常常常 ，葡葡葡葡 萄萄萄萄 糖糖糖糖 增增增增 效效效效 作作作作 用用用用 降降降降 低低低低 或或或或 者者者者 消消消消 失失失失 胰胰胰胰 岛岛岛岛 素素素素 原原原原 分分分分 泌泌泌泌 增增增增 加加加加 Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)8006am时时 间间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照者健康对照者(n=14)胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率pmol/min2 2型糖尿病人的胰岛素分泌模式型糖尿病人的胰岛素分泌模式胰岛素第一分泌时相的临床意义胰岛素第一分泌时相的临床意义-细胞膜上的胰岛素等待释放细胞膜上的胰岛素等待释放维持正常血糖平衡所必需维持正常血糖平衡所必需正正常常肝肝脏脏胰胰岛岛素素化化的的必必需需步步骤骤；降降低低肝肝糖糖输输出出，抑抑制制脂脂肪分解肪分解一一相相释释放放消消失失是是糖糖尿尿病病的的早早期期缺缺陷陷，导导致致餐餐后后血血糖糖和和胰胰岛素升高岛素升高一相释放消失可预测一相释放消失可预测IGT和糖尿病的发生和糖尿病的发生*餐时胰岛素分泌对维持餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要小时血糖控制非常重要Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001；Metabolism,Vol 49,No 7(July),2000:pp 896-905-细胞功能障碍的多种原因细胞功能障碍的多种原因高血糖高血糖(葡萄糖毒性葡萄糖毒性)蛋白质糖基化蛋白质糖基化-细胞细胞胰岛素抵抗胰岛素抵抗脂毒性脂毒性细胞凋亡细胞凋亡 药物药物?胰岛淀粉样变胰岛淀粉样变Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets.2002;3:203-221.2型糖尿病型糖尿病:葡萄糖毒性在发病机制中的角色胰岛素分泌异常胰岛素分泌异常葡萄糖葡萄糖毒性毒性葡萄糖葡萄糖毒性毒性胰岛素抵抗胰岛素抵抗IGTIGT2型糖尿病血糖的升高型糖尿病血糖的升高2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理高糖毒性学说高糖毒性学说l长期高血糖可导致细胞功能的损害称为高糖毒性长期高血糖可导致细胞功能的损害称为高糖毒性l高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物（ROS)ROS)lROSROS抑制了细胞内抑制了细胞内GAPDHGAPDH，促使糖代谢转向过度利，促使糖代谢转向过度利用葡萄糖，激活多元醇途径、用葡萄糖，激活多元醇途径、AGEAGE、PKCPKC途径和己途径和己糖胺途径等糖胺途径等4 4大代谢途径，造成细胞功能异常大代谢途径，造成细胞功能异常高血糖对高血糖对 细胞的损害细胞的损害机理机理l降低降低细胞内两种重要的转录因子细胞内两种重要的转录因子胰十二指肠同源盒胰十二指肠同源盒1 1和胰岛素启动和胰岛素启动子子3b13b1活性，抑制胰岛素合成活性，抑制胰岛素合成 l引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性降低降低DIABETES,2003DIABETES,2003（52 52）：）：581581高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制l骨骼肌骨骼肌Akt/PKBAkt/PKB活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受损受损l脂肪细胞脂肪细胞PKCPKC激活，胰岛素受体和激活，胰岛素受体和IRSIRS磷酸化发生障碍磷酸化发生障碍Ann N Y Acad Sci.2002 Jun;967:43-51 Ann N Y Acad Sci.2002 Jun;967:43-51 l骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径激活直接导骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径激活直接导致胰岛素抵抗和高瘦素血症致胰岛素抵抗和高瘦素血症Proc Natl Acad Sci U S A.2002 Aug 6;99(16):10695-9Proc Natl Acad Sci U S A.2002 Aug 6;99(16):10695-9脂解作用增加脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加以及肝脏葡萄糖输出增加高血糖高血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗 细胞功能异常细胞功能异常游离脂肪酸升高游离脂肪酸升高葡萄糖毒性葡萄糖毒性脂毒性脂毒性胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联细胞功能异常相关联脂毒性发生机制脂毒性发生机制l脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少 l脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号，脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号，血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶酶A A的前体柠檬酸堆积的前体柠檬酸堆积,抑制肉毒碱酯酰转移酶抑制肉毒碱酯酰转移酶1 1活性活性,引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶A A堆积，堆积，并通过并通过ATPATP敏感的钾通道、蛋白激酶敏感的钾通道、蛋白激酶C C、解偶联、解偶联蛋白蛋白2 2等引起慢性毒性反应等引起慢性毒性反应遗传高脂饮食体力活动功能正常的脂肪细胞缺乏脂肪组织胰岛素抵抗FFA脂肪肝肝糖异生、糖输出糖尿病骨骼肌TG葡萄糖利用胰腺TG沉积细胞凋亡胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗异位脂肪沉积异位脂肪沉积游离脂肪酸对游离脂肪酸对 细胞的影响细胞的影响l影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平平lFFAFFA影响胰岛素原基因表达影响胰岛素原基因表达l 细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌l胰腺内胰腺内TGTGl 细胞凋亡细胞凋亡 在有型糖尿在有型糖尿在有型糖尿在有型糖尿病家族史但未患糖病家族史但未患糖病家族史但未患糖病家族史但未患糖尿病的易患人群中，尿病的易患人群中，尿病的易患人群中，尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸升血浆游离脂肪酸升血浆游离脂肪酸升血浆游离脂肪酸升高天即出现胰岛高天即出现胰岛高天即出现胰岛高天即出现胰岛素分泌受损素分泌受损素分泌受损素分泌受损0 040408080120120160160血浆胰岛素血浆胰岛素(uU/ml)(uU/ml)-20-200 020204040608080100100120120时间时间(min.)(min.)Data#2输入输入TGTG(FFAFFA升高升高)输入盐水输入盐水(对照对照)+125 mg+125 mg 高血糖钳夹高血糖钳夹1 1 阶段阶段 2 2阶段阶段 FFAFFA促进促进-细胞凋亡细胞凋亡 Trends Endocrinol Metab.1998;7:276-282FFATG酯化作用酯化作用氧化作用氧化作用NO-细细胞凋亡胞凋亡FFAiNOS胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗保护保护LADA患者的胰岛功能患者的胰岛功能确诊确诊LADA病人病人70例，随访例，随访6年年随机分为胰岛素强化组和非胰岛素治疗组随机分为胰岛素强化组和非胰岛素治疗组治疗开始两组治疗开始两组OGTT 0、0.5、1、2、3h各时点各时点C肽水平无差异肽水平无差异在第在第2、4、6年年OGTT测测C肽检查胰岛功能肽检查胰岛功能在第在第2、4年，胰岛素强化组年，胰岛素强化组OGTT各时点各时点C肽水平肽水平明显高于发病时，第明显高于发病时，第6年也不低于处发病时。非胰年也不低于处发病时。非胰岛素治疗组在岛素治疗组在4年后年后OGTT各时点各时点C肽水平明显低肽水平明显低于发病时于发病时每次每次OGTT各时点各时点C肽水平胰岛素强化组均明显高肽水平胰岛素强化组均明显高于非胰岛素治疗组于非胰岛素治疗组中国糖尿病杂志，2003，11（3）初诊的初诊的2型糖尿病胰岛素强化治疗型糖尿病胰岛素强化治疗初诊初诊2型糖尿病型糖尿病22例，血糖例，血糖F12mmol/L,2h14mmol/L，HbA1C10.0%10.0%CSII治疗治疗2周，血糖周，血糖F7.8mmol/L7.8mmol/L，2h10mmol/L2h11.1mmol/L11.1mmol/L须口服非须口服非 促胰岛促胰岛素分泌剂的抗糖尿病药。素分泌剂的抗糖尿病药。中国糖尿病杂志，2003，1胰岛素强化治疗改善胰岛功能胰岛素强化治疗改善胰岛功能机理机理糖毒性脂毒性胰岛素细胞功能改善胰岛素抵抗2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案型糖尿病胰岛素生理性治疗方案恢复胰岛素早期分泌恢复胰岛素早期分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式模拟正常人生理性胰岛素分泌模式三餐前注射短效胰岛素睡前三餐前注射短效胰岛素睡前NPHNPH胰岛素泵胰岛素泵胰岛素治疗方案早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）早餐 上午 下午 夜间 NR NR NR Glargine胰岛素强化治疗方案早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）早餐 午餐 上午 下午 夜间R R R NPH NPH胰岛素泵强化治疗胰岛素泵用量计算方法胰岛素泵用量计算方法用泵前总量用泵总量基础量餐前量每小时基础量早中晚75%50%50%1/241/31/31/380%胰岛素治疗的方式胰岛素治疗的方式早期强化治疗早期强化治疗短期治疗短期治疗长期胰岛素口服药配合治疗长期胰岛素口服药配合治疗胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗胰岛素静脉治疗胰岛素静脉治疗应激性高血糖时胰岛素的使用应激性高血糖时胰岛素的使用心血管疾病患者高血糖的原因心血管疾病患者高血糖的原因应激性高血糖应激性高血糖既往无糖尿病史，在心梗等应激条件下发既往无糖尿病史，在心梗等应激条件下发生的急性高血糖生的急性高血糖合并糖尿病，病程较长，已经出现合并糖尿病，病程较长，已经出现B B细细胞功能衰竭而发生的慢性高血糖胞功能衰竭而发生的慢性高血糖应激性高血糖应激性高血糖无论有无糖尿病史，应激条件下随机血无论有无糖尿病史，应激条件下随机血糖糖11.1mmol/l11.1mmol/l即应该开始胰岛素治疗即应该开始胰岛素治疗应激性高血糖应激性高血糖禁食状态禁食状态静脉滴注速效胰岛素类似物或短效人胰静脉滴注速效胰岛素类似物或短效人胰岛素岛素起始剂量起始剂量0.1 IU/Kg/h0.1 IU/Kg/h，每小时监测血，每小时监测血糖，如果糖，如果1 1小时内血糖无变化，下一小小时内血糖无变化，下一小时的胰岛素剂量倍增时的胰岛素剂量倍增血糖控制目标：血糖控制目标：7 71010（mmol/lmmol/l）注意注意高血糖状态下机体对胰岛素往往不高血糖状态下机体对胰岛素往往不敏感，初始胰岛素需要量较大敏感，初始胰岛素需要量较大一旦血糖降低到一旦血糖降低到10mmol/l10mmol/l左右，机左右，机体的胰岛素敏感型会突然增加（消体的胰岛素敏感型会突然增加（消除了高糖毒性），此时需要密切监除了高糖毒性），此时需要密切监测血糖，胰岛素输注量可能需要快测血糖，胰岛素输注量可能需要快速下降速下降应激状态应激状态可进餐可进餐胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗三餐前立即注射速效胰岛素类似物三餐前立即注射速效胰岛素类似物+睡前睡前NPHNPH或三餐前或三餐前3030分钟注射短效人胰岛素分钟注射短效人胰岛素+睡前睡前NPHNPH胰岛素治疗的方式胰岛素治疗的方式早期强化治疗早期强化治疗短期治疗短期治疗长期胰岛素口服药配合补充治疗长期胰岛素口服药配合补充治疗胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗胰岛素静脉治疗胰岛素静脉治疗口服降糖药原发失效口服降糖药原发失效(无效无效)指发生在开始治疗的第一个月内糖指发生在开始治疗的第一个月内糖尿病未能得到控制尿病未能得到控制由于残存由于残存 的的 细胞在细胞在OHAOHA作用下仍作用下仍不能产生足够的胰岛素不能产生足够的胰岛素口服降糖药继发失效口服降糖药继发失效指开始治疗控制有效一年以上，以指开始治疗控制有效一年以上，以后发生控制失效达后发生控制失效达3 3个月以上个月以上原因：原因：-肝葡萄糖输出肝葡萄糖输出(26.1%)(26.1%)-胰岛素抵抗胰岛素抵抗(17.3%)(17.3%)-细胞功能恶化细胞功能恶化(12.6%)(12.6%)-原因不明原因不明(44%)(44%)口服降糖药失效标准口服降糖药失效标准目前普遍接受的失效标准是：目前普遍接受的失效标准是：FBG 10 mmol/LFBG 10 mmol/LHbA1c 9.5%HbA1c 9.5%口口 服服 降降 糖糖 药药 物物 失失 效效-糖糖 尿尿 病病 进进 展展 的的 结结 果果 n每每 年年 大大 约约 有有 10%10%的的 2 2 型型 糖糖 尿尿 病病 患患 者者 出出 现现 继继 发发 失失 效效n糖糖 尿尿 病病 病病 程程 为为 5 5 年年 时时 ，50%2 50%2 型型 糖糖 尿尿 病病 需需 用用 胰胰 岛岛 素素n糖糖 尿尿 病病 病病 程程 为为 15 15 年年 时时 ，60%2 60%2 型型 糖糖 尿尿 病病 需需 用用 胰胰 岛岛 素素 n -细细 胞胞 功功 能能 衰衰 竭竭 后后 ，任任 何何 口口 服服 降降 糖糖 药药 物物 均均 无无 法法 维维 持持 血血 糖糖 控控 制制 胰岛素和口服降糖药联合应用胰岛素和口服降糖药联合应用的理论基础的理论基础F口服药主要和辅助的作用仍然得到发挥口服药主要和辅助的作用仍然得到发挥F内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用F节省外源性胰岛素节省外源性胰岛素F降低医源性高胰岛素血症降低医源性高胰岛素血症F减少胰岛素的副作用如体重增加、心血减少胰岛素的副作用如体重增加、心血管并发症等管并发症等F低血糖危险性减低低血糖危险性减低胰岛素治疗对胰岛素治疗对胰岛素治疗对胰岛素治疗对2 2 2 2型糖尿病患者的积极作用型糖尿病患者的积极作用型糖尿病患者的积极作用型糖尿病患者的积极作用矫正胰岛素不足矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低葡萄糖对降低葡萄糖对 -细胞的毒性作用细胞的毒性作用胰岛素治疗的方式胰岛素治疗的方式早期强化治疗早期强化治疗短期治疗短期治疗长期胰岛素口服药配合补充治疗长期胰岛素口服药配合补充治疗胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗胰岛素静脉治疗胰岛素静脉治疗胰岛素和口服降糖药的联合治疗胰岛素和口服降糖药的联合治疗磺脲类磺脲类 双胍类双胍类诺和龙诺和龙 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-糖苷糖苷酶抑制剂酶抑制剂 胰岛素胰岛素睡前胰岛素剂量的确定睡前胰岛素剂量的确定初始剂量初始剂量0.2u/kg;检测空腹血糖检测空腹血糖3天后调整胰岛素剂量天后调整胰岛素剂量,每次增减每次增减24u目标目标:控制空腹血糖在控制空腹血糖在48mmol/L如控制不佳如控制不佳,改为每日改为每日2次胰岛素次胰岛素强调个体化强调个体化 引自亚太地区引自亚太地区2 2型糖尿病政策组型糖尿病政策组 2 2型糖尿病实用目标和治疗型糖尿病实用目标和治疗联合疗法治疗联合疗法治疗2型糖尿病的评价型糖尿病的评价口服降糖药加睡前胰岛素（口服降糖药加睡前胰岛素（NPH）或甘精胰）或甘精胰岛素岛素（长秀霖）（长秀霖）一天一次注射一天一次注射无需住院治疗无需住院治疗小剂量小剂量 414u血浆胰岛素升高轻微血浆胰岛素升高轻微体重增加轻微体重增加轻微降低空腹血糖，加强口服药疗效降低空腹血糖，加强口服药疗效NPH在临床应用中的局陷有明显峰值有明显峰值持续时间短持续时间短 -不足不足24h病人注射病人注射2次次低血糖低血糖FBG升高升高血糖波动大血糖波动大甘精胰岛素比NPH更好地降低空腹血糖=0.80，P=0.002mmol/l甘精胰岛素组与NPH组4周治疗后空腹血糖的比较 Ref：PieberTR,etal.EfficacyandsafetyofHOE901versusNPHinsulininpatientswithtype1diabetes.DiabetesCare.2000;23(2):157-62 同时达标，甘精胰岛素低血糖危险更少Ref：Yki-Jarvinen H,et al.Diabetes 2003;52(Suppl 1):A149 Abstract 642-P.2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病NPHNPH甘精胰岛素甘精胰岛素夜间低血糖发生率夜间低血糖发生率夜间低血糖发生率夜间低血糖发生率(事件数事件数事件数事件数/100/100 患者患者患者患者-年年年年)A1C(%)A1C(%)相同的低血糖危险，相同的低血糖危险，甘精胰岛素血糖控制得更好甘精胰岛素血糖控制得更好胰岛素治疗的方式胰岛素治疗的方式早期强化治疗早期强化治疗短期治疗短期治疗长期胰岛素口服药配合治疗长期胰岛素口服药配合治疗胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗胰岛素静脉治疗胰岛素静脉治疗胰岛素替代治疗理由理由口服降糖药失效（原发性失效及继发性失口服降糖药失效（原发性失效及继发性失效）效）,补充治疗血糖仍不能达标补充治疗血糖仍不能达标胰岛胰岛B细胞胰岛素分泌的进行性减退细胞胰岛素分泌的进行性减退血糖控制需更严格血糖控制需更严格出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受口服药治疗口服药治疗出现严重并发症出现严重并发症 替代治疗 停用口服降糖停用口服降糖 药物，改为胰岛素替代药物，改为胰岛素替代:两次早晚餐前两次早晚餐前预预混胰岛素混胰岛素 三次注射法三次注射法 R R，R R，R+NR+N 四次注射法四次注射法 R R，R R，R R，N N或或 R+NR+N，R R，R R，N N 基础胰岛素作用基础胰岛素作用抑制餐前、夜间的肝糖产生抑制餐前、夜间的肝糖产生抑制脂肪分解、酮体产生抑制脂肪分解、酮体产生胰岛素的剂量调整原则胰岛素的剂量调整原则 1.从小剂量开始：从小剂量开始：初始剂量一般为每天每公斤体重初始剂量一般为每天每公斤体重0.2U,范范围为围为10-20U。2.避免发生低血糖：避免发生低血糖：每每3-4天根据血糖调整一次胰岛素用量，天根据血糖调整一次胰岛素用量，每次调幅每天每次调幅每天2-4U。3.减少胰岛素的注射次数：减少胰岛素的注射次数：最常用最常用30R预混胰岛素早晚餐预混胰岛素早晚餐前半小时皮下注射。特殊情况下也可每天注射前半小时皮下注射。特殊情况下也可每天注射3-4次，如中餐后血糖次，如中餐后血糖高者，可采用早晚餐前半小时注射高者，可采用早晚餐前半小时注射30R预混胰岛素，中餐前用少量预混胰岛素，中餐前用少量短效胰岛素，或三餐前用短效胰岛素，若空腹血糖高，可在睡前加短效胰岛素，或三餐前用短效胰岛素，若空腹血糖高，可在睡前加一次中效胰岛素。一次中效胰岛素。4.减少胰岛素用量：减少胰岛素用量：肥胖或胰岛素用量过大（每天胰岛素肥胖或胰岛素用量过大（每天胰岛素用量用量40U），可加用双胍类或糖苷酶抑制剂或胰岛素增敏剂甚至磺），可加用双胍类或糖苷酶抑制剂或胰岛素增敏剂甚至磺脲类。脲类。影响剂量的因素影响剂量的因素 内因内因 1.1 1.1型糖尿病，对外源性胰岛素敏感，型糖尿病，对外源性胰岛素敏感，补充生理量胰岛素即可满足需要。补充生理量胰岛素即可满足需要。有的蜜月期，所需剂量可明显减少。有的蜜月期，所需剂量可明显减少。2.2 2.2型糖尿病型糖尿病,在感染等应激情况时，在感染等应激情况时，有胰岛素抵抗，需量较多。有胰岛素抵抗，需量较多。3.3.肥胖的肥胖的2 2型糖尿病者，肥大脂肪细胞型糖尿病者，肥大脂肪细胞 受体对胰岛素不敏感，需较多胰岛素。受体对胰岛素不敏感，需较多胰岛素。4.4.动物胰岛素可产生抗体。动物胰岛素可产生抗体。5.5.孕妇早期，早孕反应呕吐和进食少，孕妇早期，早孕反应呕吐和进食少，胰岛素需量少。中期胎盘多种激素拮抗胰岛素需量少。中期胎盘多种激素拮抗 胰岛素，需量增加。分娩要减量或停药。胰岛素，需量增加。分娩要减量或停药。6.6.肝肾功能损坏，对胰岛素灭活下降，肝肾功能损坏，对胰岛素灭活下降，胰岛素用量减少。胰岛素用量减少。7.7.高血糖毒性，使开始胰岛素用量增高血糖毒性，使开始胰岛素用量增 加，以后减少。加，以后减少。8.8.黎明现象，血皮质醇黎明现象，血皮质醇、生长激素等生长激素等 分泌，使空腹血糖升高。分泌，使空腹血糖升高。9.Somogyi 9.Somogyi现象，低血糖后反应性高现象，低血糖后反应性高 血糖，胰岛素用量不增反减。血糖，胰岛素用量不增反减。外因外因 1.精神因素：精神刺激后，精神因素：精神刺激后，T3T4升升 高，肝糖输出增加，导致胰岛素用量增加。高，肝糖输出增加，导致胰岛素用量增加。2.运动：下肢运动可促进胰岛素吸收，运动运动：下肢运动可促进胰岛素吸收，运动 促进糖利用。促进糖利用。3.进食时间、数量及质量。进食时间、数量及质量。4.药物：升高血糖：糖皮质激素、避孕药、利药物：升高血糖：糖皮质激素、避孕药、利 尿剂、苯妥英钠、烟酸、消炎痛、异烟肼。尿剂、苯妥英钠、烟酸、消炎痛、异烟肼。降低血糖：乙醇、他巴唑、心得安、磺胺类降低血糖：乙醇、他巴唑、心得安、磺胺类药用药用胰岛素种类胰岛素种类 动物胰岛素动物胰岛素 猪胰岛素猪胰岛素 牛胰岛素牛胰岛素 人胰岛素人胰岛素 半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素 基因重组基因重组人胰島素人胰島素 胰岛素类似物胰岛素类似物动物胰岛素的副作用动物胰岛素的副作用免疫反应免疫反应胰岛素耐药胰岛素耐药高血糖、低血糖反复发生高血糖、低血糖反复发生胰岛素按胰岛素按作用时间分类作用时间分类超短效超短效速效速效胰岛素类似物：胰岛素类似物：Aspart,LisproAspart,Lispro短效胰岛素短效胰岛素可溶性胰岛素可溶性胰岛素:ActrapidActrapid中等起效中等起效锌或鱼精蛋白悬浊液，锌或鱼精蛋白悬浊液，NPHNPH长效胰岛素长效胰岛素锌悬浊液锌悬浊液:PZIPZI长效长效胰岛素类似物胰岛素类似物:DetemirDetemir，GlaginGlagin预混胰岛素预混胰岛素诺和灵诺和灵 甘舒霖甘舒霖30R30R的特点的特点 30中性可溶性人胰岛素与中性可溶性人胰岛素与70中性低精蛋白锌人胰岛素预先混合中性低精蛋白锌人胰岛素预先混合 中性酸碱度中性酸碱度 单组分纯度单组分纯度针对针对针对针对餐后高血糖餐后高血糖餐后高血糖餐后高血糖您有了更多的选择您有了更多的选择您有了更多的选择您有了更多的选择 对需要更良好控制餐后高血糖的患者，对需要更良好控制餐后高血糖的患者，诺和诺德公司为您提供了含有更多短效胰岛诺和诺德公司为您提供了含有更多短效胰岛素的素的诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵 甘舒霖甘舒霖甘舒霖甘舒霖 50R50R。生理性胰岛素分泌曲线生理性胰岛素分泌曲线生理性胰岛素分泌曲线生理性胰岛素分泌曲线:基础胰岛素分泌基础胰岛素分泌基础胰岛素分泌基础胰岛素分泌餐时相关的峰值餐时相关的峰值餐时相关的峰值餐时相关的峰值生理胰岛素曲线生理胰岛素曲线生理胰岛素曲线生理胰岛素曲线 可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的峰值峰值峰值峰值可溶人胰岛素可溶人胰岛素可溶人胰岛素可溶人胰岛素 人胰岛素人胰岛素人胰岛素人胰岛素30R30R30R30R不能满足正常胰岛素不能满足正常胰岛素不能满足正常胰岛素不能满足正常胰岛素的需要的需要的需要的需要 人胰岛素人胰岛素人胰岛素人胰岛素 30R 30R 30R 30R 中效胰岛素可以提供基础的胰岛素中效胰岛素可以提供基础的胰岛素中效胰岛素可以提供基础的胰岛素中效胰岛素可以提供基础的胰岛素NPHNPHNPHNPH 双相胰岛素的概念双相胰岛素的概念-人胰岛素人胰岛素30R30R 双时相预混胰岛素治疗方双时相预混胰岛素治疗方案探讨案探讨两次注射两次注射/日日两次预混胰岛素优点：简单两次预混胰岛素优点：简单=口服药失效的患者，继续服用多种口服药，开销大，口服药失效的患者，继续服用多种口服药，开销大，口服药失效的患者，继续服用多种口服药，开销大，口服药失效的患者，继续服用多种口服药，开销大，血糖控制差。血糖控制差。血糖控制差。血糖控制差。=持续的高血糖会导致各种脏器严重的并发症，从而增持续的高血糖会导致各种脏器严重的并发症，从而增持续的高血糖会导致各种脏器严重的并发症，从而增持续的高血糖会导致各种脏器严重的并发症，从而增 加患者的痛苦和经济负担。加患者的痛苦和经济负担。加患者的痛苦和经济负担。加患者的痛苦和经济负担。=转用预混型胰岛素，血糖控制好，防止并发症转用预混型胰岛素，血糖控制好，防止并发症转用预混型胰岛素，血糖控制好，防止并发症转用预混型胰岛素，血糖控制好，防止并发症 的发生发展，减轻患者经济负担的发生发展，减轻患者经济负担的发生发展，减轻患者经济负担的发生发展，减轻患者经济负担对口服药失效的患者来说：对口服药失效的患者来说：对口服药失效的患者来说：对口服药失效的患者来说：预混型胰岛素预混型胰岛素预混型胰岛素预混型胰岛素使用经济，减轻患者负担使用经济，减轻患者负担使用经济，减轻患者负担使用经济，减轻患者负担对口服药失效的患者来说：对口服药失效的患者来说：对口服药失效的患者来说：对口服药失效的患者来说：预混型胰岛素预混型胰岛素预混型胰岛素预混型胰岛素治疗方案简单治疗方案简单治疗方案简单治疗方案简单上午上午下午下午傍晚傍晚睡时睡时早餐早餐早餐早餐 午餐午餐午餐午餐 晚餐晚餐晚餐晚餐 宵夜宵夜宵夜宵夜注 意糖尿病患者的急性代谢紊乱期糖尿病患者的急性代谢紊乱期糖尿病患者在感染、手术、外伤或糖尿病患者在感染、手术、外伤或应激状态时，不宜使用应激状态时，不宜使用预预混型胰混型胰岛岛素素类型类型 价格价格诺和灵诺和灵30R 75.5元元 甘舒霖甘舒霖30R（国产）（国产）55.1元元诺和灵诺和灵50R 75.5元元 甘舒霖甘舒霖50R（国产）（国产）55.1元元诺和锐诺和锐30（门冬胰岛素（门冬胰岛素30）115元元预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物诺和锐诺和锐3030双相门冬胰岛素双相门冬胰岛素30%30%门冬胰岛素门冬胰岛素70%70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素门冬胰岛素吸收迅速，控门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖制餐后高血糖双相胰岛素类似物诺和锐双相胰岛素类似物诺和锐3030精蛋白结晶门冬胰岛素提精蛋白结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平供基础胰岛素水平更接近生理性胰岛素分泌模式更接近生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素门冬胰岛素精蛋白结晶门冬胰岛素精蛋白结晶门冬胰岛素NovoMix 30诺和锐诺和锐3030的药代动力学与药效学特点的药代动力学与药效学特点吸收快吸收快-较人胰岛素较人胰岛素30R30R起效快起效快50%50%峰值高峰值高-较人胰岛素较人胰岛素30R30R高高50%50%具有更快更强的降糖作用具有更快更强的降糖作用与人胰岛素与人胰岛素30R30R相比基础胰岛素作用时间相似相比基础胰岛素作用时间相似预混胰岛素类似物诺和锐预混胰岛素类似物诺和锐3030仍保持了门冬胰岛素更仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点快更强的特点Jacobsen L et al.Eur J Clin Pharm 2000;56:399403Weyer C et al.Diabetes Care 1997;10:16121614诺和锐诺和锐3030提供了更灵活的注射方式提供了更灵活的注射方式餐后血糖控制优于人胰岛素餐后血糖控制优于人胰岛素30R30R任何时间注射任何时间注射即使进餐后即使进餐后1515分钟注射诺和锐分钟注射诺和锐3030餐后血糖仍餐后血糖