血小板反应多样性：如何评价临床意义.ppt
血小板反应多样性：血小板反应多样性：如何评价临床意义如何评价临床意义？抗血小板治疗获益抗血小板治疗获益-风险平衡促使风险平衡促使血小板反应多样性再成关注焦点血小板反应多样性再成关注焦点SerebruanyVetal.J Am Coll Cardiol2005;45:246-51AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:150516AngiolilloDJetal.AmJCardiol.2009;103(suppl):27A34A血小板抑制率测定，血小板对氯吡格雷的反应呈多样性分布血小板反应多样性血小板反应多样性（VPR）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应5MADP-诱导的血小板聚集率的血小板聚集率(%)-20-10,011,2031,4051,6071,8091,100患者数患者数低反应者缺血性低反应者缺血性事件率更高事件率更高?高反应者出血高反应者出血风险更高风险更高?临床需求与指南推荐的不一致，临床需求与指南推荐的不一致，源自血小板功能检测悬而未决的争议源自血小板功能检测悬而未决的争议检测方法无标准化检测方法无标准化血小板反应多样性的机制尚待探讨血小板反应多样性的机制尚待探讨反应多样性反应多样性vs临床结局临床结局解决策略解决策略未来方向？未来方向？血小板功能检测方法呈多样化血小板功能检测方法呈多样化检测方法检测方法可以监测可以监测优势优势局限性局限性ASA噻氯吡啶类噻氯吡啶类GPIIb/IIIa拮抗剂拮抗剂在体检测在体检测出血时间出血时间+简单快速，应用广泛简单快速，应用广泛有创、敏感度低、变有创、敏感度低、变异性高异性高集合度测定集合度测定透光率集合度测定透光率集合度测定(LTA)+经典金标准测定法经典金标准测定法可重复性差、费用高、可重复性差、费用高、需要大样本量、耗时需要大样本量、耗时阻抗集合度测定阻抗集合度测定+全血检测全血检测费用高、需要大样本费用高、需要大样本量、耗时量、耗时床旁分析床旁分析PFA-100VerifyNow+不推荐不推荐+不推荐不推荐+快速简单半自动快速简单半自动快速简单半自动快速简单半自动无校正仪器无校正仪器无校正仪器无校正仪器其他技术其他技术血栓弹性描记图血栓弹性描记图(TEG)+快速，全血检测快速，全血检测费用高，变异性大费用高，变异性大血管舒张剂刺激磷蛋白血管舒张剂刺激磷蛋白(VASP)-+-小样本量，全血检测小样本量，全血检测需制备样本、费用高，需制备样本、费用高，需要流式细胞仪、有需要流式细胞仪、有经验人员操作经验人员操作ClinCardiol.2008;31(3Suppl1):I10-6.临床困惑：临床困惑：检测方法及定义不同影响抗血小板反应的评估检测方法及定义不同影响抗血小板反应的评估JAmCollCardiol2008;52:196877.27.8%21.2%低反应率(%)检测方法及低反应定义(LTA检测)(LTA检测)(LTA检测)(VASP检测)MPA=最大血小板聚集率，MPA=最大血小板聚集率变化值，PRA=残留血小板聚集率，PRI=血小板反应指数检测时间不同，血小板的反应存在显著差异检测时间不同，血小板的反应存在显著差异30天天01428患者-30(-30,-20(-20,-10(-10,0(0,10(10,20(20,30(30,40(40,50(50,6060“抵抗率”=15%“抵抗”24小时小时20100患者-30(-30,-20(-20,-10(-10,0(0,10(10,20(20,30(30,40(40,50(50,6060“抵抗率”=31%“抵抗”2小时小时“抵抗”“抵抗率”=83%24120患者聚集率()-30(-30,-20(-20,-10(-10,0(0,10(10,20(20,30(30,40(40,50(50,60605天天22110患者-30(-30,-20(-20,-10(-10,0(0,10(10,20(20,30(30,40(40,50(50,6060“抵抗”“抵抗率”=31%聚集率()聚集率()聚集率()聚集率()=基线聚集率(%)治疗后聚集率(%)，聚集率 10 定义为”抵抗“Gurbel PA et al.Circulation.2003;107:2908-2913.氯吡格雷反应多样性图谱氯吡格雷反应多样性图谱细胞因素细胞因素细胞因素细胞因素COX-1COX-1抑制不充分（抑制不充分（抑制不充分（抑制不充分（ASAASA）COX-2mRNACOX-2mRNA过度表达（过度表达（过度表达（过度表达（ASAASA）血小板更新加速血小板更新加速血小板更新加速血小板更新加速 CYP3ACYP3A代谢活性降低代谢活性降低代谢活性降低代谢活性降低 ADPADP暴露增加暴露增加暴露增加暴露增加 P2YP2Y1212/P2Y/P2Y1 1旁路上调旁路上调旁路上调旁路上调 临床因素临床因素临床因素临床因素依从性差依从性差依从性差依从性差 剂量不足剂量不足剂量不足剂量不足 吸收差吸收差吸收差吸收差 药物间相互作用药物间相互作用药物间相互作用药物间相互作用 其他：糖尿病其他：糖尿病其他：糖尿病其他：糖尿病/胰岛素抵抗、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗、BMIBMI指数、吸烟指数、吸烟指数、吸烟指数、吸烟AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.血小板反应多样性可能受多种因素影响血小板反应多样性可能受多种因素影响BhattDL.J Amer Coll Cardiol 2004遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素CYPCYP基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性 GPIaGPIa基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性 P2YP2Y1212基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性 GPIIIaGPIIIa基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性 COX-1COX-1基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性血小板反应多样性血小板反应多样性血小板反应多样性血小板反应多样性KimKA,ParkPW,HongSJ,ParkJ-Y.Nature.2008;84:236-242Verstuyft C,Simon T,Kim T.Eur Heart J 2009;30:1943-63.PersonACytochromeP4502C19Normal/NormalPersonBCytochromeP4502C19Normal/Abnormal(Heterozygote)PersonCCytochromeP4502C19Abnormal/Abnormal(Homozygote)MaximalMetabolizers正常代谢型中间代谢型慢代谢型活性代活性代谢物物浓度度遗传因素：遗传因素：CYP2C19基因多态性可能影响氯基因多态性可能影响氯吡格雷反应多样性吡格雷反应多样性临床因素：抗血小板药物依从性差导致反应降低临床因素：抗血小板药物依从性差导致反应降低Schwartzetal.,Am J Cardiol,2005口头评估ASA服用情况目击肯定ASA服用情况血小板反应多样性的临床应用前景？血小板反应多样性的临床应用前景？MatetzkySetal.Circulation2004;109:3171-5 按氯吡格雷治疗后的血小板抑制程度将按氯吡格雷治疗后的血小板抑制程度将AMIAMI病人分为病人分为4 4个组：个组：1stN=152ndN=153rdN=154thN=15QuartilesC.6月月CVS事件发生率事件发生率%Points1stN=152ndN=153rdN=154thN=154分位B.血小板聚集下降的程度血小板聚集下降的程度A.ADP-介导的血小板聚集介导的血小板聚集比较(a)与基线比较ADP介导的血小板聚集的变化率；(b)第6天与基线比较，血小板聚集率下降的程度；(c)随访6月的主要心血管不良事件发生率。PP123456DaysClopidogrelResistance1stQ2ndQ3rdQ4thQ%ofBaseline反应多样性与临床结局反应多样性与临床结局反应多样性的临床应用局限性反应多样性的临床应用局限性血小板反应多样性与临床结局间可能存在一定的关系，但目前的研究仍有血小板反应多样性与临床结局间可能存在一定的关系，但目前的研究仍有很大局限性很大局限性 每个研究仅采用单一检测方法每个研究仅采用单一检测方法 样本量小样本量小 检测临界值定义存在差异检测临界值定义存在差异标准化检测方法的探讨标准化检测方法的探讨JAMA.2010;303:754-62.POPular：不同检测方法对反应多样性：不同检测方法对反应多样性及及1年复合缺血终点的评估价值年复合缺血终点的评估价值JAMA.2010;303:754-62.HPR=highon-treatmentplateletreactivity(治疗中血小板高活性)NPR=非HPRCYP2C19*2基因多态性在氯吡格雷反应多样性变化中只占基因多态性在氯吡格雷反应多样性变化中只占%，对，对于治疗中高于治疗中高RPA的检测敏感性仅的检测敏感性仅45.1%，特异性，特异性75%血小板反应多样性机制的探讨：血小板反应多样性机制的探讨：值得我们关注的因素是多方面的值得我们关注的因素是多方面的JAmCollCardiol2010;55:242734“抵抗”=28%(300mg)“抵抗”=8%(600mg)24小时时血小板聚集率(5mMADP诱导的血小板聚集)GurbelPAetal.JAmCollCardiol2005;451382(n=194)(n=194)3633302724211815129630-30-30,-20-20,-10-10,00,1010,2020,3030,4040,5050,6060,7070,8080,9090,100氯吡格雷氯吡格雷 300mg300mg氯吡格雷氯吡格雷 600mg600mg患者(%)A解决策略探讨：增加氯吡格雷剂量？解决策略探讨：增加氯吡格雷剂量？Bonello et al.J Am Coll Cardiol 2008MACE:CVdeath,MI,revascularizationlPCI患者给予患者给予600mg氯吡格雷负荷剂量后，血小板低反应者氯吡格雷负荷剂量后，血小板低反应者(VASP指数指数50%)追加负荷追加负荷剂量剂量（最大（最大2400mg）直到达到目标）直到达到目标.lVASP指导组术后指导组术后30天支架内血栓形成风险显著低于对照组，同时并不增加出血风险。天支架内血栓形成风险显著低于对照组，同时并不增加出血风险。根据血小板反应个体化调整氯吡格雷剂量，根据血小板反应个体化调整氯吡格雷剂量，有助临床获益最大化有助临床获益最大化VASP=vasodilator-associatedstimulatedphosphoprotein（血管舒张剂刺激磷蛋白），VASP指数50%称为氯吡格雷抵抗ColletJP,CuissetT,RangG,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.ARCTIC=AssessmentbyaDoubleRandomizationofaConventionalAntiplateletStrategyversusaMonitoring-guidedStrategyforDrug-ElutingStentImplantationandofTreatmentInterruptionversusContinuationOneYearafterStentingClinicalTrials.gov:NCT00827411研究背景及假设研究背景及假设背景：抗血小板药物存在不同程度的反应多样性问题既往研究显示，血小板活性与临床结局存在一定相关性研究假设于支架植入前后行床旁血小板功能检测，以指导个体化抗血小板治疗，能帮助改善长期临床结局研究方法研究方法随机、开放随机、开放标签临床研究床研究自法国自法国38个中心个中心纳入入拟行支架植入行支架植入术的患者的患者2440例例*常规治疗组常规治疗组(n=1227)(n=1227)未行血小板功能检测未行血小板功能检测RdRd支架植入后随访一年支架植入后随访一年行冠脉造影，口服抗血小板药物的选择取决于医生行冠脉造影，口服抗血小板药物的选择取决于医生推荐支架植入前至少6h给予P2Y12抑制剂(氯吡格雷或普拉格雷)负荷剂量行行PCIPCI支架植入术支架植入术2.2.术后术后14-3014-30天天再次检测血小板再次检测血小板活性，并调整药物或剂量活性，并调整药物或剂量调控治疗组调控治疗组(n=1213)(n=1213)1.1.术前术前检测检测ASAASA和和P2Y12P2Y12抑制剂抑制剂治疗后的血小板活性，并调整治疗后的血小板活性，并调整药物或剂量药物或剂量VerifyNow检测 主要复合终点：全因死亡、主要复合终点：全因死亡、MIMI、卒中或、卒中或TIATIA、STST或紧急血运重建或紧急血运重建*排除标准：STEMI行直接PCI，拟使用GPb/a抑制剂，长期抗凝治疗或存在出血倾向者血小板活性的定义及治疗调整策略血小板活性的定义及治疗调整策略高血小板活性：ASA治疗后ARU550P2Y12抑制剂治疗后PRU235，INH15%低血小板活性：INH90%调控治疗组用药策略：术前术前高高血小板活性血小板活性ASA静脉应用ASA氯吡格雷给予GPb/a抑制剂术前加用600mgLD氯吡格雷，并150mgMD；或术前60mgLD普拉格雷，并10mgMD术后术后14-30天天高高血小板活性血小板活性氯吡格雷换成10mgMD普拉格雷；或150mgMD氯吡格雷术后术后14-30天天低低血小板活性血小板活性150mgMD氯吡格雷或10mgMD普拉格雷换成75mgMD氯吡格雷ARU=阿司匹林反应单位，PRU=P2Y12反应单位，INH=抑制百分比，LD=负荷剂量，MD=维持剂量基线特征及基线抗血小板治疗两组无显基线特征及基线抗血小板治疗两组无显著差异著差异两组基线特征无显著差异。随机分组前抗血小板治疗情况：常规治疗组常规治疗组(n=1227)调控治疗组调控治疗组(n=1213)P值值氯吡格雷-(%)任何治疗LDMD89.569.452.688.569.249.50.420.950.14普拉格雷-(%)LDMD0.70.90.61.60.630.13ASALDMD30.667.629.866.90.700.74调控治疗组的用药情况调控治疗组的用药情况HOPR=治疗中高血小板活性9.3%给予普拉格雷MD，47.8%给予150mg氯吡格雷MD；37.1%给予100mgASA调控治疗组的低反应比例显著降低调控治疗组的低反应比例显著降低氯吡格雷治疗高血小板活性ASA治疗高血小板活性基线术后14-30天43%43%增加氯吡格雷增加氯吡格雷 MDMD12.112.1%给予普拉格雷给予普拉格雷 MDMD45.7%45.7%增加阿司匹林增加阿司匹林 MDMD1年随访，两组主要复合终点无显著差异年随访，两组主要复合终点无显著差异1年全因死亡、年全因死亡、MI、卒中或、卒中或TIA、ST或或紧急血运重建：急血运重建：事件风险随访时间(天)常规治疗组调控治疗组HR=1.13(0.98-1.29),P=0.1034.6%31.1%其他其他1年缺血终点均无显著差异年缺血终点均无显著差异常规治疗组常规治疗组常规治疗组常规治疗组(%)(%)调控治疗组调控治疗组调控治疗组调控治疗组(%)(%)HR(95%CI)P值值主要二级终点(ST或紧急血运重建)4.64.64.94.91.06(0.74-1.52)0.77死亡或MI28.828.831.731.71.11(0.96-1.29)0.15死亡1.61.62.32.31.41(0.79-2.50)0.24MI28.428.430.330.31.08(0.93-1.25)0.32ST0.70.71.01.01.34(0.56-3.18)0.51卒中或TIA0.60.60.70.71.15(0.42-3.18)0.78紧急血运重建4.24.24.54.51.06(0.73-1.55)0.76各亚组分析与主要终点结果一致各亚组分析与主要终点结果一致主要复合终点主要二级终点两组大或小出血风险无显著差异两组大或小出血风险无显著差异采用STEEPLE出血定义，患者总体出血率7575岁岁老年患者治老年患者治老年患者治老年患者治疗疗(普拉格雷常普拉格雷常普拉格雷常普拉格雷常规规或或或或调调控控控控剂剂量量量量)的指的指的指的指导导价价价价值值，尤其是出，尤其是出，尤其是出，尤其是出血事件的血事件的血事件的血事件的预预防。防。防。防。更多临床试验正致力于探讨个体化抗血小板策略更多临床试验正致力于探讨个体化抗血小板策略2011年年ESCNSTE-ACS指南对口服抗血小板药物的建议指南对口服抗血小板药物的建议IIIIaIIaIIbIIbIIIIIIIncreasing the maintenance dose of clopidogrel based on platelet function testing is not advised as routine,but may be considered in selected cases.Genotyping and/or platelet function testing may be considered in selected cases when clopidogrel is used.BB2011年年ACC/AHANSTE-ACS指南指南对口服抗血小板药物的建议对口服抗血小板药物的建议IIIIaIIaIIbIIbIIIIII如果测试结果可能改变治疗，可以考虑在接受如果测试结果可能改变治疗，可以考虑在接受噻吩并吡啶治疗的噻吩并吡啶治疗的ACS患者测定血小板功能，患者测定血小板功能，以确定血小板抑制反应（或者在以确定血小板抑制反应（或者在ACS和和PCI之之后）后）如果测试结果可能改变治疗，可以考虑在接受如果测试结果可能改变治疗，可以考虑在接受氯吡格雷治疗的氯吡格雷治疗的ACS患者（或者在患者（或者在ACS和和PCI之后）行之后）行CYP2C19功能缺失基因分型功能缺失基因分型BCGenetictestingmightbeconsideredtoidentifywhetherapatientathighriskforpoorclinicaloutcomesispredisposedtoinadequateplateletinhibitionwithclopidogrel.Whenapatientpredisposedtoinadequateplateletinhibitionwithclopidogrelisidentifiedbygenetictesting,treatmentwithanalternateP2Y12inhibitor(e.g.,prasugrelorticagrelor)mightbeconsidered.Theroutineclinicaluseofgenetictestingtoscreenclopidogrel-treatedpatientsundergoingPCIisnotrecommended.2011ACCF/AHA/SCAIPCI指南指南对血小板基因血小板基因检测的推荐的推荐I IIa IIb IIII IIa IIb IIII IIa IIb IIINoBenefit血小板功能血小板功能检测YESorNO？争争议于于进展中持展中持续存在存在总总 结结抗血小板药物的反应多样性是临床普遍关注的问题，与多种因素相关通过多种检测方式可了解血小板功能，有助于理解血小板反应多样性机制，但目前在临床实践中应用这些检测可能尚不成熟未来方向：期待更多证据支持，辅助充分个体化的抗血小板治疗探讨更标准化、经大量临床验证的检测方法深入探索机制寻求合理的解决策略：注意平衡获益与出血风险Thank You
