药物安全性监测.pptx
会计学1药物安全性监测药物安全性监测2后期开发后期开发后期开发后期开发/上市后的安全性问题上市后的安全性问题上市后的安全性问题上市后的安全性问题AvandiaGalvusAccompliaVioxxEpogenTysabriBaycholTorce-trapibPlasugrelGalidaKetekZelnormZyprexaOxycontinExantaAccutanePalladone第1页/共20页3主要的观念性改变主要的观念性改变主要的观念性改变主要的观念性改变第2页/共20页4药品风险的来源药品风险的来源药品风险的来源药品风险的来源已知风险无法避免的可避免的药品缺陷药品缺陷仿冒制品仿冒制品可预防的AEs损伤或死亡其他不确定因素潜在的、未知风险 缺失信息，如人种、年龄、性别、药物与药物之间、药物与疾病之间的相互作用等。用药错误不同的问题，应给予相应的解决方法。第3页/共20页5为什么进行上市后安全性监测为什么进行上市后安全性监测为什么进行上市后安全性监测为什么进行上市后安全性监测n n所有药物都有不良反应所有药物都有不良反应n n在有一定局限性的临床试验中建立了满意的获益在有一定局限性的临床试验中建立了满意的获益/风险风险比后上市比后上市 样本量小样本量小 限制的人群限制的人群 研究时间短研究时间短 受控的环境受控的环境第4页/共20页6内内内内 容容容容n n概述概述n n产品上市后的安全问题产品上市后的安全问题n n药品风险来源药品风险来源n n药物上市后安全监测方法药物上市后安全监测方法n n自发报告自发报告n n安全性研究安全性研究n n药物流行病学药物流行病学n n数据挖掘数据挖掘第5页/共20页7上市后药物安全监测方法上市后药物安全监测方法上市后药物安全监测方法上市后药物安全监测方法上市后监测药物流行病学研究安全性研究自发报告每一方法都有其自身的优点和缺点且互为补充第6页/共20页8上市后药物安全数据上市后药物安全数据上市后药物安全数据上市后药物安全数据第7页/共20页9自发不良事件报告自发不良事件报告自发不良事件报告自发不良事件报告n n上市后安全性监测项目的基础上市后安全性监测项目的基础n n低成本且从上市后第一天即可行低成本且从上市后第一天即可行n n局限性局限性n n实际临床应用中检测少见严重药物不良反应的唯一方法实际临床应用中检测少见严重药物不良反应的唯一方法n n要求公司从所有渠道收集所有不良事件（要求公司从所有渠道收集所有不良事件（AEAE），建立包含所有有效），建立包含所有有效AEAE的安全性数据库用于安全性分析，并按照严重性、因果关系以及的安全性数据库用于安全性分析，并按照严重性、因果关系以及预期性分类预期性分类n n全世界法规对于产品上市后安全性监测快速报告和定期安全性更新全世界法规对于产品上市后安全性监测快速报告和定期安全性更新报告（报告（PSURPSUR）的强制要求）的强制要求第8页/共20页10药物安全性监测实例药物安全性监测实例药物安全性监测实例药物安全性监测实例 CerivastatinCerivastatinCerivastatinCerivastatin（西立伐他汀）撤市（西立伐他汀）撤市（西立伐他汀）撤市（西立伐他汀）撤市n n有许多服用有许多服用cerivastatin cerivastatin 后死亡的自发不良事件报告，公司无法确定这后死亡的自发不良事件报告，公司无法确定这些事件与药物的关系些事件与药物的关系n nFDAFDA审阅了审阅了cerivastatincerivastatin汇总报告，确认汇总报告，确认3434例致死性横纹肌溶解症与药例致死性横纹肌溶解症与药物相关物相关n n参考处方数据并审阅其它他汀类药物相似报告后基础上，可知服用参考处方数据并审阅其它他汀类药物相似报告后基础上，可知服用cerivastatincerivastatin后致死性横纹肌溶解症的发生率为后致死性横纹肌溶解症的发生率为3 3个个/百万病人，而其他百万病人，而其他已上市他汀类产品发生率为已上市他汀类产品发生率为 11个个/百万病人百万病人 (simvastatin(simvastatin为为0.10.1个个/百万百万病人，病人，atorvastatinatorvastatin为为0.040.04个个/百万病人百万病人)n n 和和FDAFDA商讨之后，拜尔公司于商讨之后，拜尔公司于20012001年在全球主动将年在全球主动将cerivastatincerivastatin撤市撤市Staffa et al.NJEM 2002:346:539-40第9页/共20页11自发报告的不足自发报告的不足n nWeber 效应n n未报告率第10页/共20页12Weber/Weber/宣传效应宣传效应宣传效应宣传效应Nicholas Moore 2008第11页/共20页13以安全性为目的的临床研究以安全性为目的的临床研究以安全性为目的的临床研究以安全性为目的的临床研究n n在双盲、随机对照临床研究中在双盲、随机对照临床研究中AEAE发生率的差异可能不明确：发生率的差异可能不明确：n n比较的多样性可能产生假阳性比较的多样性可能产生假阳性n nAEAE未经证实或调查未经证实或调查n n可能存在分组偏倚可能存在分组偏倚n n数量少的事件为不精确估计数量少的事件为不精确估计n n以安全性为目的的临床研究把关注的以安全性为目的的临床研究把关注的AEAE作为研究终点（独作为研究终点（独立判断），其检出的有意义的差异将提供明确的答案立判断），其检出的有意义的差异将提供明确的答案然而，由于伦理的原因、耗资巨大以及时间长，专门的安然而，由于伦理的原因、耗资巨大以及时间长，专门的安全性临床可研究能不可行全性临床可研究能不可行第12页/共20页14药物流行病学药物流行病学药物流行病学药物流行病学n n流行病学是研究发生频率、分布以及决定性因素、危险因流行病学是研究发生频率、分布以及决定性因素、危险因素、自然史以及群体水平上的亚组人群的科学，其最终目素、自然史以及群体水平上的亚组人群的科学，其最终目标是预防或有效控制疾病标是预防或有效控制疾病n n药物流行病学是研究在特定群体中药物利用和效果的科学。药物流行病学是研究在特定群体中药物利用和效果的科学。实际中，药物流行病学研究运用已有的数据，如来自于保实际中，药物流行病学研究运用已有的数据，如来自于保险声明或临床数据库，以评价感兴趣的药物险声明或临床数据库，以评价感兴趣的药物-发现安全性信号的假设产生或假设检验，有赖于研究发现安全性信号的假设产生或假设检验，有赖于研究方案的严格和研究中的发现方案的严格和研究中的发现n n评估风险减小行动的有效性评估风险减小行动的有效性第13页/共20页15 敏感性高低 特异性 高 低前瞻的随机对照研究大样本非干预性研究 疾病登记药物流行病研究或大型上市后研究保险数据库患者数量非常昂贵费用低专门的机理研究速度药物安全监测方法药物安全监测方法第14页/共20页16数据挖掘数据挖掘数据挖掘数据挖掘n n使用统计使用统计/数学工具（比例失衡分析）对数学工具（比例失衡分析）对报告的报告的AEAE进行系统检验，用于信号检测，进行系统检验，用于信号检测，即主动和被动监测即主动和被动监测n n大规模安全性数据库大规模安全性数据库n n美国美国 UnitedHealth databaseUnitedHealth databaseUnitedHealth databaseUnitedHealth database:主要是门诊患者主要是门诊患者,药房和医院有关就业人群的记录药房和医院有关就业人群的记录 (n=2M)(n=2M)n n英国英国 GPRDGPRDGPRDGPRD:主要是门诊患者记录主要是门诊患者记录 (n=3M)(n=3M)n n荷兰荷兰 PHARMOPHARMOPHARMOPHARMO 病例卡联接系统：与药病例卡联接系统：与药房以及医院的出院记录相联接房以及医院的出院记录相联接 (n=2M)(n=2M)第15页/共20页17比例报告比比例报告比比例报告比比例报告比n n计算所关注药物的特定计算所关注药物的特定AEAE，数，数据库中其他所有药物作为参照据库中其他所有药物作为参照n nPRR=a/a+c PRR=a/a+c 除以除以 b/b+d.b/b+d.n n预期或空白值预期或空白值 PRR=1;PRR=1;信号信号 PRR PRR 2,chi square 4 2,chi square 4 以及以及 N 3N 3n n该例中该例中,PRR=41/55,PRR=41/55 除以除以 754/592712 754/592712 即即586(chi square 586(chi square=22740)=22740)n n仅产生假设仅产生假设关注的药物Rifabutin数据库中所有其他药物葡萄膜炎41(a)754(b)所有其他 AEs 14(c)591958(d)Evans et al 2001第16页/共20页18信号检测信号检测 （单个病例评价或数据挖掘（单个病例评价或数据挖掘）信号优化 行动计划信号评价从信号检测到风险管理从信号检测到风险管理从信号检测到风险管理从信号检测到风险管理AE的属性看似可信的 MOA分类的影响病例系列回顾登记药物流行病学研究以安全为目标的研究常规或附加的风险减小行动第17页/共20页19总结总结总结总结n n药品安全是当今制药公司、监管机构以及医生关注的药品安全是当今制药公司、监管机构以及医生关注的关键问题关键问题n n然而，然而，制药公司在不确定的环境中运行、过分规避制药公司在不确定的环境中运行、过分规避风险的态度、以及繁重的且未被证实价值的方法，将风险的态度、以及繁重的且未被证实价值的方法，将桎梏所有药物的开发和使用桎梏所有药物的开发和使用n n公众健康利益应得自于新药开发以及继续安全地使用公众健康利益应得自于新药开发以及继续安全地使用已有药物，基于经良好设计的药物警戒计划已有药物，基于经良好设计的药物警戒计划/风险管风险管理计划评估的良好获益理计划评估的良好获益/风险比风险比第18页/共20页20When the wind of change blowsSome build walls,others build windmills第19页/共20页
