药物效应的量效关系和构效关系讲解.pptx
会计学1药物效应的量效关系和构效关系讲解药物效应的量效关系和构效关系讲解n n在量效关系中效应有两类表达法，一类在量效关系中效应有两类表达法，一类是是n n“量反应量反应”，即在个体上反映的效应强，即在个体上反映的效应强度并度并n n以数量的分级来表示，如血压升降以以数量的分级来表示，如血压升降以n nmmHgmmHg表示，尿量增减以表示，尿量增减以mlml表示等，其表示等，其量量n n效曲线称效曲线称“量反应量反应”量效曲线。另一类量效曲线。另一类是是n n“质反应质反应”，即在一群体中某一效应，即在一群体中某一效应（如死（如死n n亡、生存、惊厥、睡眠等）的出现，以亡、生存、惊厥、睡眠等）的出现，以阳阳n n性反应出现频率或百分比表示，其量效性反应出现频率或百分比表示，其量效曲曲n n线称线称“质反应质反应”量效曲线。量效曲线。第1页/共17页一、量反应量效曲线一、量反应量效曲线n n以效应强度为纵坐标，剂量或浓度为横以效应强度为纵坐标，剂量或浓度为横坐坐n n标作图可得直方双曲线；若将药物剂量标作图可得直方双曲线；若将药物剂量或或n n浓度改为以对数剂量或对数浓度表示，浓度改为以对数剂量或对数浓度表示，则则n n量反应的量效曲线量反应的量效曲线(graded dose-response graded dose-response n ncurve)curve)呈对称的呈对称的S S型曲线。从量效曲线中型曲线。从量效曲线中可可n n知，能引起药理效应的最小剂量（或浓知，能引起药理效应的最小剂量（或浓n n度），称为最小有效量度），称为最小有效量(minimal minimal effective effective n ndose)dose)或阈剂量或阈剂量(threshold dose)threshold dose)。第2页/共17页n n随着剂量或浓度的增加，效应强度也n n随之增加，但其速率不一。当效应增n n强到最大程度后，再增加剂量或浓度，n n效应也不再增强，此时的最大效应n n(maximal effect,Emax)称为效能n n(efficacy)。第3页/共17页n n每个药物由于化学结构的不同，因n n 而具有独特的量反应量效曲线。药n n 物的化学结构、作用机制相似的，n n 其量效曲线的形态也相似。我们可n n 以通过量效曲线以及效能或等效剂n n 量来比较各药作用的强弱。当同类n n 药物比较，等效时的剂量称为效价n n 强度(potency)。第4页/共17页二、质反应的量效曲线二、质反应的量效曲线n n质反应指药理效应以阳性或阴性的形式n n来表示，其量效曲线称为质反应的量效n n曲线(quantal dose-respone curve)。若药n n物反应以在某一小样本群体中出现的频n n数为纵坐标，以剂量为横坐标作图，质n n反应的量效曲线呈常态分布曲线；若以n n累积频数或其百分率为纵坐标，则质反n n应呈长尾S型量效曲线。第5页/共17页n n对50%个体有效的剂量称为半数有效n n量(median effective dose)，用ED50表n n示。如效应是中毒，称为半数中毒量n n（median toxic dose），用TD50表示。n n如效应为死亡，则称为半数致死量n n(median lethal dose)，用LD50表示。第6页/共17页n n通常以治疗指数的大小来衡量药物的安全通常以治疗指数的大小来衡量药物的安全n n性，治疗指数性，治疗指数(therapeutic index,TI)therapeutic index,TI)是指是指n n药物半数致死量和药物半数有效量的比值，药物半数致死量和药物半数有效量的比值，n n常以常以LDLD5050/ED/ED5050表示。考虑到治疗作用和表示。考虑到治疗作用和致致n n死作用两者量效曲线的位置关系，死作用两者量效曲线的位置关系，TITI数值数值n n较大并不能说明其安全性较大，所以必须较大并不能说明其安全性较大，所以必须n n参考参考LDLD1 1（或或LDLD5 5）和和EDED9999（或或EDED9595）之之间间n n距离来综合作出评价。距离来综合作出评价。第7页/共17页n n临床用药有严格的剂量规定，每种n n药物都有其常规的治疗量n n(therapeutic dose)。剧毒药有极量n n(maximal dose)的限制，这是由国家n n药典明确规定的。医生用药不应超n n过极量。第8页/共17页三、构效关系三、构效关系n n构效关系构效关系(structure-activity relationship)structure-activity relationship)是是n n指药物化学结构与其对受体的亲和力以指药物化学结构与其对受体的亲和力以及及n n内在活性等间的关系。化学结构包括基内在活性等间的关系。化学结构包括基本本n n骨架、立体构形、活性基团及侧链长短骨架、立体构形、活性基团及侧链长短等，等，n n这种关系经常是很严格的。药物分子细这种关系经常是很严格的。药物分子细微微n n的变化（如立体异构体）可以引起药物的变化（如立体异构体）可以引起药物理理n n化性质很大的改变。化性质很大的改变。第9页/共17页n n化学结构非常近似的药物能与同一n n受体或酶结合，引起相似（拟似药）n n或相反的作用（拮抗药）。例如卡n n巴胆碱、毒蕈碱与丙胺太林（普鲁n n本辛）的化学结构很相似，但前两n n药具有拟胆碱作用，而后一药却为n n抗胆碱药。第10页/共17页n n构效关系的研究常可导致有效治疗n n药物的合成，因为分子构型的变化n n可改变药物的作用，由此可能合成n n一个治疗作用较强的，而副作用较n n小的同类药物。第11页/共17页n n通过同类化合物(congener)分子结构和n n药理活性之间的关系可以鉴别这些化合n n物的性质，从而在受体获得最佳表达，n n如受体的大小、形状、带电荷基团或氢n n键提供者的位置和定向等。在计算化学n n的最新进展中，有机化合物的结构分析n n和药物在受体最初作用的生化测量能增n n进构效关系的定量。第12页/共17页n n很多药物的药理活性与其分子结构之n n间有精确的定量关系，根据化学基团n n的总形状、位置和定向，可在结合部n n位和受体之间正确建立模型，这样的n n模型可以进行同类化合物或者全新化n n合物的设计。第13页/共17页n n与受体结合后具有更好的选择性、n n亲和力和调节效应。这些设计也可n n通过计算机在较大的化学文库中寻n n找作用于受体的、有三维结构的不n n同化合物。此外，构效关系也能用n n于改进药代动力学的性质。第14页/共17页n n此外，还可利用X-光结晶学或磁共n n振(NMR)光谱法初始测定原子分辨n n配基，以帮助受体结构和药物受体n n复合物的鉴定。当整个受体结构还n n不清楚的情况时，结合药物的构象n n常能提供受体结合部位的镜象。第15页/共17页n n克隆和表达cDNAs的能编码较少量n n的调节蛋白，促进细胞膜结合蛋白n n结晶的形成和设计药物，这是在药n n物结合部位以及根据药物与受体结n n合效应等知识的基础上而实现的。第16页/共17页
