临床药理637815.pptx

妊娠期合理用药 安徽医科大学药学院 胡 成 穆 n 妊娠期疾病需用药物治疗或预防，药物具有二重性。n 60年代“反应停”造成数以千计“海豹儿”的降生，震惊世界。n“反应停”事件唤起人们对药物致畸作用的高度重视，也改变了“胎盘屏障”是胎儿的天然保护神的设想。n 人们对孕妇用药产生恐惧。、n 妊娠期应如何合理用药并保证母婴安全至关重要。妊娠期合理用药概述 妊娠期药代动力学特点 药物在孕妇体内的 吸收分布代谢排泄均有不同程度的改变。妊娠期药物的吸收 药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响。妊娠期孕妇血容量约增加3550，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000m1，故妊娠期药物分布容积明显增加。妊娠期药物的分布药物与蛋白结合 妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大；很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。体外试验非结合型增加的常用药 地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等。妊娠期药物的代谢 妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。妊娠期药物的排泄 孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。药物在胎盘的转运 在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。药物在胎盘的转运部位 胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物模特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。妊娠晚期时VSM厚度仅为早期妊娠的10左右。胎盘转运药物的方式q q11简单扩散作用简单扩散作用 葡萄糖。葡萄糖。q q22主动转运主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。q q33胞饮作用胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运种方式转运药物通过胎盘的影响因素 1.药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。2.药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。3.药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。4.与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。5.胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。胎儿的药代动力学特点q 1药物在胎儿体内的吸收q 2胎儿药物分布q 3胎儿的药物代谢q 4胎儿的药物排泄 妊娠1114周开始胎儿肾有排泄功能。胎儿药物治疗学q为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题胎儿治疗学。q如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常，用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃样变等。妊娠期合理用药问题 v 妊娠早期用药 v 中期和晚期妊娠用药问题v 妊娠期用药原则 妊娠早期用药 着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑。在受孕后的312周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。用药与致畸的关系 v v 畸形主要发生在器官形成期 妊妊娠娠44个个月月以以后后，胎胎儿儿绝绝大大多多数数器器官官已已形形成成，药药物物致致畸畸的的敏敏感感性性降低；降低；v v对对尚尚未未分分化化完完全全的的器器官官(如如生生殖殖系系统统)仍仍有有可可能能受损；受损；v v神神经经系系统统在在整整个个妊妊娠娠期期间间持持续续分分化化、发发育育，故故药物的影响一直存在。药物的影响一直存在。v v有有些些药药物物对对胎胎儿儿的的致致畸畸作作用用，不不表表现现在在新新生生儿儿期期，而而是是在在若若干干年年后后才才显显示示出出来来。如如孕孕妇妇服服用用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。药物致畸性的评定 经临床实践证明有致畸作用的药物经临床实践证明有致畸作用的药物：乙醇；乙醇；抗抗肿肿瘤瘤药药物物 如如白白消消安安、苯苯丁丁酸酸氮氮芥芥、氮氮芥芥、环环磷磷酰酰胺胺、甲甲氨氨蝶蝶呤呤、氟氟尿尿嘧嘧啶啶、硫硫嘌嘌呤呤、溶溶癌癌灵灵等。等。抗生素抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等。青霉胺、四环素、氯霉素等。性甾体激素性甾体激素 如乙烯雌酚、氯米芬等。如乙烯雌酚、氯米芬等。戊戊酸酸钠钠、三三甲甲双双酮酮、苯苯妥妥英英钠钠、沙沙立立度度胺胺(反反应应停停)及香豆素类，及香豆素类，(如华法林如华法林)。药物对胎儿危害的分类标准 美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。n n A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。n n B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。药物对胎儿危害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准n nCC类类：仅仅在在动动物物实实验验证证实实对对胎胎仔仔有有致致畸畸或或杀杀胚胚胎胎的的作作用用，但但在在人人类类缺缺乏乏研研究究资资料料证证实实。如如硫硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。n nDD类类：临临床床有有资资料料表表明明对对胎胎儿儿有有危危害害，但但治治疗疗孕孕妇妇疾疾病病的的疗疗效效肯肯定定，又又无无代代替替药药物物，权权衡衡利利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。n nXX类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。妊娠期用药原则单药有效的避免联合用药有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药；小剂量有效的避免用大剂量。早孕期间避免使用C类、D类药物。若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。妊娠期常用药物 n n 抗感染药物n n 强心和抗心律失常药 n n 抗高血压药 n n 抗惊厥药 n n 平喘药 n n 降血糖药 n n 止吐药 n n 肾上腺皮质激素 n n 性激素类药 抗感染药物n n 抗生素n n 抗真菌药 n n 抗寄生虫病药 n n 抗病毒药 抗生素大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。n n 链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；n n 氯霉素可导致“灰婴综合征”；n n 四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；n n 呋喃妥因可能导致溶血；n n 磺胺类药物致核黄疸。n n 这些药物妊娠期不宜应用。以下抗生素须引起足够重视n n 应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。n n 灰黄霉素可致连体双胎；n n 酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。n n 酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。抗真菌药 n n 滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。n n 抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；n n 氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。抗寄生虫病药强心和抗心律失常药 v大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，尚未见有对胎儿不良影响的报道。v近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效。抗高血压药v普萘洛尔治疗妊娠期心动过速，迄今无致畸的报道；v中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等列为C类药，孕期慎用；v硝苯地平及肼屈嗪也属C类药物；v不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药如螺普利既是第一线降压药，也是治疗心衰的一线药物，必要时孕期可慎用。抗惊厥药 常用的水合氯醛，未发现不良作用；适量应用硫酸镁治疗妊高症；临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊：一方面实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用；另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。平喘药 n n 氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属C类药；n n 近年应用拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。n n 当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用。降血糖药 胰岛素使妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率由60下降至3。药物治疗时，甲苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药；第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。止吐药 早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗；偶而短期应用危害不大，但要选择用药；D类药禁用，C类药应慎用，可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪。肾上腺皮质激素孕妇可选用B类药泼尼松、泼尼松龙；地塞米松被列为C类。性激素类药q 妊娠期雄性激素和女性激素均应不用，因可引起男婴女性化，女婴男性化；q 孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。q 习惯性流产确定是孕酮不足引起者，应用天然的孕激素黄体酮。不宜大剂量、长时间使用。分娩期临床用药 n n 产程中镇痛药、麻醉药的应用 n n 子宫收缩药和子宫收缩抑制药的应用 n n 防治子痫抽搐药物 哺乳期临床合理用药母乳喂养有利于乳儿的生长发育，可增进母婴感情；相当多的药物可通过乳汁转运为乳儿吸收，有些药物可影响乳汁的分泌和排泄。n 一是药物分布到乳汁中的数量；n 二是新生儿能从母乳中摄人药物的量。药物从母乳进入新生儿体内的数量，与两方面因素有关n 新生儿血浆白蛋白含量少，与药物结合的能力差，新生儿肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸转移酶活性低，使新生儿对多种药物的代谢、消除能力低，易致药物中毒。n 哺乳期忌用药有抗肿瘤药、锂制剂、抗甲状腺药及喹诺酮类；n 应用甲硝唑及放射性药物时，应暂停哺乳。n 哺乳期允许应用的药物，也应掌握适应证，适时适量应用。哺乳期临床合理用药 The end谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH