第17章-治疗中枢神经系统退行性疾病药ppt课件.ppt

第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药中枢神经系统退行性疾病 一组由慢性进行性神经组织退行性变性而产生的疾病的总称PD（Parkinsons disease）AD（Alzheimerss disease）HD（Huntington disease，）ALS（amyotrophic lateral sclerosis）病理:脑或（和）脊髓发生N元退行性变、脱失兴奋毒性细胞凋亡氧化应激假说:第一节 抗帕金森病药原发性动脉硬化老年性脑炎后遗症化学药物中毒 帕金森病（Parkinsons disease，PD）分类：病因 DA(-)Ach(+)正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。Oxidative stressDA O3-+H2O2MAOFe2+羟自由基氧化N膜类脂破坏N元功能破坏细胞DNAN元变性ComplexGSH消失两多两少DA-R:D1D5 G蛋白藕联RD1、D5-D1类 胞内碳端片断较长，cAMP 磷脂酰肌醇水解兴奋作用D2、D3、D4-D2类第3个胞内片断较长，cAMP（）Ca2+、(+)K+电流抑制作用一.拟多巴胺药（一）多巴胺的前体药（二）左旋多巴的增效剂（三）多巴胺受体激动药（四）促多巴胺释放药二.抗胆碱药1.ADCC抑制药2.MAO-B抑制药3.COMT抑制药DA 药物分类Ach 一.拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴（levodopa，L-DOPA）酪氨酸 L-多巴多巴胺NA酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺羟化酶 囊泡嗜铬颗粒蛋白ATPBBB1.po吸收迅速胃排空延缓、胃液 H、高蛋白饮食,均F2.1左右CNS 大部分被外周组织ADCCDA 被摄取回DA能神经末梢被MAO和COMT代谢由肾排泄体内过程*临床应用1.治疗帕金森病(PD)（2）改善肌肉强直和运动迟缓肌肉震颤表情言语、书写、吞咽、呼吸(1）各型PD病人，但对吩噻嗪类等抗精神病药-PD无效（3）疗效与用量和疗程有关23w起效，16m最大,35Y 药效消失；+COMT(-)药安妥朋2.治疗肝昏迷肝功能障碍蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺羟化酶作用 苯乙醇胺（伪递质）取代了正常递质NE 妨碍NS正常功能羟苯乙胺不良反应1.胃肠道反应2.心血管反应二.长期反应1.运动过多症3.精神症状一.早期反应2.症状波动1.胃肠道反应：80一.早期反应D2R阻断药多潘立酮（吗丁林）DA刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢D2-R2.心血管反应（1）直立性低血压：30%（2）心律不齐DA作用N末梢抑制释放NE（）血管壁的DAR血管舒张（）心脏R二.长期反应 DAR过度兴奋手足、躯体和舌的不自主运动2.精神症状 1015左旋千金藤啶碱1.运动过多症氯氮平3.症状波动：40%80“开关反应”开：活动正常或几近正常关：突然出现严重的PD症状机制：DA的贮存能力溴隐亭、司来吉兰等调整用药方法药物相互作用1.VB6:AADC的辅基外周副作用2.吩噻嗪类和丁酰苯类药源性PD3.+抗抑郁药-直立性低BPLDOPA增效剂LDOPAAADCDACOMT 3OMD竞争转运载体 降解MAO-B 降解BBBBBB卡比多巴司来吉兰硝替卡朋（二）左旋多巴的增效剂1.AADC抑制药 eg:卡比多巴2.MAO-B抑制药 eg:司来吉兰3.COMT抑制药 eg:硝替卡朋卡比多巴（carbidopa,洛得新）特点：BBB，与左旋多巴合用（1：4或1：10，心宁美），可抑制ADCC活性，疗效，副作用1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药单胺氧化酶（MAO）分类MAO-A肠道食物中、肠道内和血液循环黑质纹状体降解DAMAO-B2.MAO-B抑制药1.低剂量（10mg/d）抑制MAOB司来吉兰（selegiline,丙炔苯丙胺）2.大剂量（10mg/d）抑制MAOA3.神经保护剂抑制超氧阴离子和羟自由基形成延迟N元变性和PD的发展表171 COMT抑制药比较药物 抑制COMT特点硝替卡朋（nitecapone）外周 BBB托卡朋（tocapone）外周中枢F高，t1/2长安托卡朋（entacapone）外周 症状波动“开”1.（）（）D2类R，弱（）（）外周D-R，-R；（）（）D1类R2.（）垂体 D2R抑制催乳素和生 长激素治疗泌乳闭经综合征和肢端肥大症3.大剂量（）黑质纹状体D2-R治疗PD（三）DA受体激动药溴隐亭（bromocriptine，溴麦亭）表172 药物比较药物D1类 D2类特点利修来得lisuride弱 改善运动功能障碍，减少开关反应和异常运动亢进培高利特pergolide弱 L-DOPA出现疗效减退的病人罗匹尼罗普拉克索无 耐受性好。胃肠道反应小。突然昏睡金刚烷胺（amantadine）特点：1.机制 促进L-DOPA进入脑循环 促使DA合成、释放 减少DA的再摄取（四）促多巴胺释放药2.肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解 抗胆碱药金刚烷胺L-DOPA适用于：1.轻症患者2.不耐受或禁用左旋多巴的患者3.与左旋多巴合用，可使50患者症状得到进一步改善4.治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效二抗胆碱药苯海索（trihexyphenidyl）又称安坦（artane）特点：1.外周抗胆碱为阿托品的1/31/102.抗震颤疗效好，改善运动障碍和肌肉强直3.对PD疗效不明显，副作用较多4.青光眼、前列腺肥大者慎用