医学专题—影响毒性作用的因素34553.ppt

第 五 章影响(yngxing)毒性作用的因素第一页，共四十九页。毒性作用是毒物与生物(人或动物(dngw)(dngw)机体相互作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响：化学物因素 毒物与机体所处的环境条件 机体因素 化学物的联合作用第二页，共四十九页。第一节 化学(huxu)物因素第三页，共四十九页。一、化学(huxu)结构化合物的化学(huxu)结构化合物的理化(lhu)性质化合物的化学活性化合物的生物活性第四页，共四十九页。nn 取代基的影响(yngxing)(yngxing)nn 异构体和立体构型 nn 同系物的碳原子数和结构的影响 nn 分子饱和度 nn 与营养物和内源性物质的相似性 一、化学(huxu)结构第五页，共四十九页。HHHHHHCH3麻醉作用(zuyng)抑制造血机能例11、取代(qdi)基的影响第六页，共四十九页。HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血(zo xu)机能例21、取代(qdi)基的影响第七页，共四十九页。1、取代基的影响例3 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性(d(d xn)xn)增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性(d(d xn)xn)愈大，CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 CCl4第八页，共四十九页。2、异构体和立体(lt)构型：q q 异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六六，有七钟同分异构(tn(tn fn fn y y u)u)体。常用的有、和等：和六六六急性毒性强，六六六慢性毒性大，、六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；、六六六则对中枢神经系统有抑制作用。q q 带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位邻位间位，分子对称的不对称的。第九页，共四十九页。3、同系物的碳原子数和结构的影响：烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多 毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过(chogu)一定限度时(一般为79个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用己烷庚烷，但辛烷毒性迅速减低)。第十页，共四十九页。4、分子(fnz)饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性(d(d xn)xn)增加，如乙烷的毒性(d xn)(d xn)乙烯的毒性(d xn)(d xn)乙炔的毒性(d xn)(d xn)。第十一页，共四十九页。5、与营养物和内源性物质(wzh)的相似性 某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统(xtng)(xtng)吸收。例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统(xtng)(xtng)携带；铅在肠管经钙转运系统(xtng)(xtng)主动吸收。第十二页，共四十九页。二、理化(lhu)(lhu)性质溶解度分散度分散度 挥发性比 重 电离电离(dinl)(dinl)度和荷电性度和荷电性第十三页，共四十九页。1、溶解度 毒物在水中的溶解度直接影响毒性(d xn)的大小，水中溶解度越大，毒性(d xn)愈大。如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易(b y)溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。脂溶性物质(wzh)易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。第十四页，共四十九页。2、分散度 粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。颗粒越颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。分散度。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。还与颗粒在呼吸道的阻留有关。大于大于10m10m颗粒在上呼吸道被阻，颗粒在上呼吸道被阻，5m 5m以下的颗粒可达呼吸道深部，以下的颗粒可达呼吸道深部，小于 小于0.5m 0.5m的颗粒易经呼吸道再排出，的颗粒易经呼吸道再排出，小于小于0.1m0.1m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度 毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度(shnd)(shnd)和溶解 和溶解度，从而可影响毒性。度，从而可影响毒性。第十五页，共四十九页。3、挥发性 有有些些有有机机溶溶剂剂的的LDLD5050值值相相似似，即即其其绝绝对对毒毒性性相相当当，但但由由于于其其各各自自的的挥挥发发度度不不同同，所所以以实实际际毒毒性性可可以以相相差差较较大大。如如苯苯与与苯苯乙乙烯烯的的LCLC5050值均为45mgL，即其绝对毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的111，所以苯乙烯形成(xngchng)(xngchng)空气中高浓度就较困难，实际上比苯的危害性为低。在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。第十六页，共四十九页。相对(xingdu)毒性:将物质的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性。相对毒性指数(zhsh)(zhsh)对有机溶剂来说，更能反映化合物经呼吸道吸收的危害程度。第十七页，共四十九页。4、比重(bzhng)(bzhng)：5、电离度和荷电性：第十八页，共四十九页。三、不纯物和化学(huxu)物的稳定性 在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量(shling)(shling)的不纯物，其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。第十九页，共四十九页。例:除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期对此化合物进行研究(ynji)(ynji)时，由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口LD50的的400400万分之一。因此，即使万分之一。因此，即使2,4,5-T2,4,5-T中杂质中杂质含量很低含量很低(低于低于0.5mg/kg)0.5mg/kg)，仍影响其毒性。，仍影响其毒性。2,4,5-T2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T2,4,5-T本身所致。本身所致。第二十页，共四十九页。四、毒物进入机体(jt)的途径 实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同。在相同化合物剂量下，接触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽相同。一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射腹腔(fqing)(fqing)注射肌肉注射 经口经皮。第二十一页，共四十九页。第二十二页，共四十九页。第二节 机体(jt)(jt)因素 物种间遗传学差异个体遗传学差异机体的其它(qt)(qt)因素第二十三页，共四十九页。一、物种(wzhng)间遗传学差异：解剖、生理的差异：解剖、生理的差异：不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和 不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为 代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为7 7叶，兔 叶，兔5 5叶，大 叶，大鼠 鼠6 6叶，小鼠 叶，小鼠4 4叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为 狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为78 78条，条，兔 兔44 44条，大鼠 条，大鼠42 42条，小鼠 条，小鼠40 40条，人 条，人46 46条。各种动物的脉率随 条。各种动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏 体重增加而降低。此外，以人心脏(xnzng)(xnzng)每分钟输出量占总 每分钟输出量占总血量的比值为 血量的比值为1 1，则小鼠为，则小鼠为20 20，所以化学物从血浆中清除的，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比 半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。第二十四页，共四十九页。代谢的差异：代谢的差异：包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。量 量的 的差 差异 异意 意味 味着 着占 占优 优势 势的 的代 代谢 谢途 途径 径不 不同 同，可 可导 导致 致毒 毒性 性反 反应 应的 的不 不同 同。如 如小 小鼠 鼠每 每克 克肝 肝脏 脏的 的细 细胞 胞色 色素 素氧 氧化 化酶 酶活 活性 性为 为141 141活 活性 性单 单位 位，大 大鼠 鼠为 为84 84，兔 兔为 为22 22。苯 苯胺 胺在 在猪 猪、狗 狗体 体内 内转 转化 化为 为毒 毒性 性较 较强 强的 的邻 邻氨 氨基 基苯 苯酚 酚，而 而在 在兔 兔体 体内 内则 则生 生成 成毒 毒性 性较 较低 低的 的对 对氨 氨基 基苯 苯酚 酚；萘 萘胺 胺在 在人 人体 体内 内经 经N N 羟 羟化 化可 可诱 诱发 发膀 膀胱 胱癌 癌，而 而豚 豚鼠 鼠肝 肝脏 脏内 内不 不能 能将 将其 其N-N-羟化，因而不诱发肿瘤。羟化，因而不诱发肿瘤。代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化 代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化(cu hu)(cu hu)酚葡萄糖醛酸结 酚葡萄糖醛酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结 合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。合解毒的动物敏感。一、物种(wzhng)间遗传学差异：第二十五页，共四十九页。二、个体(gt)间遗传学差异：代谢酶的多态性：代谢酶的多态性：Q Q相酶相酶 1氧化代谢酶(细胞色素(s s)(s s)P-450)2 2酯酶酯酶 3.环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH)Q Q相酶 1 1谷胱苷肽转移酶谷胱苷肽转移酶(GST)(GST)2 2其它其它相酶：相酶：硫转移酶硫转移酶(ST)(ST)、甲基转移酶、甲基转移酶(MT)(MT)、乙酰基转移酶乙酰基转移酶(NAT)(NAT)第二十六页，共四十九页。修复功能的个体差异：机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去统，其作用为将受损伤部位除去(ch q)(ch q)，再将空出，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。这些过程是由于不同功的结构和功能得以恢复。这些过程是由于不同功能的酶参与的。各种修复酶亦可能出现多态性，能的酶参与的。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。使修复功能出现明显个体差异。二、个体(gt)间遗传学差异：第二十七页，共四十九页。受体与毒作用的敏感性：蛋 蛋白 白质 质对 对于 于各 各种 种外 外源 源化 化学 学物 物包 包括 括毒 毒物 物的 的辨 辨认 认、结 结合 合有 有高 高度 度的 的特 特异 异性 性与 与敏 敏感 感性 性，结 结果 果会 会影 影响 响(yngxing)(yngxing)到 到外 外源 源化 化学 学物 物的 的生 生物 物活 活性 性。高 高等 等生 生物 物体 体内 内还 还有 有一 一类 类重 重要 要蛋 蛋白 白质 质就 就是 是受 受体 体蛋 蛋白 白，它 它是 是毒 毒作 作用 用的 的靶 靶分 分子 子，不 不同 同毒 毒物 物作 作用 用于 于不 不同 同的 的受 受体 体上 上。受 受体 体本 本身 身可 可产 产生 生变 变异 异，它 它在 在细 细胞 胞表 表面 面上 上分 分布 布的 的数 数量 量在 在不 不同 同个 个体 体、不 不同 同的 的生 生理 理状 状态 态下 下均 均可 可有 有差 差异 异。对 对这 这些 些变 变化 化对 对于 于毒 毒作 作用 用敏 敏感 感性 性所 所产 产生 生的 的影 影响 响(yngxing)(yngxing)，目 目前 前的 的认 认识 识仍 仍然 然处 处于 于起 起步 步阶 阶段 段，但 但它 它的 的重 重要 要性 性已 已逐 逐渐显露出来。渐显露出来。二、个体(gt)间遗传学差异：第二十八页，共四十九页。三、宿主其它因素(yn s)对于毒作用敏感性影响(一一)健康状况健康状况(二二)年龄年龄(ninlng)(ninlng)(三)性别(四)生活方式(fngsh)(五)营养条件 年龄 年龄毒 毒作 作用 用代谢后毒性减弱代谢后毒性增强酶活性幼年 成年 老年第二十九页，共四十九页。（六）动物笼养形式n n 动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响(yngxing)(yngxing)某些化学物质的毒性。第三十页，共四十九页。第三节 环境因素 气象条件 季节(jji)或昼夜节律 第三十一页，共四十九页。一、气象条件（一）温（一）温 度：度：58 58种 种化 化合 合物 物在 在不 不同 同环 环境 境温 温度 度(8 8、26 26 和 和 36 36)下 下对 对于 于大 大鼠 鼠LD LD50 50的影响 的影响:n n 55 55种 种化 化合 合物 物在 在36 36 高 高温 温(gown)(gown)环 环境 境下 下毒 毒性 性最 最大 大，26 26 环 环境 境下 下毒 毒性 性最 最小 小；引 引起 起代 代谢 谢增 增高 高的 的毒 毒物 物如 如五 五氯 氯酚 酚，2,4-2,4-二 二硝 硝基 基酚 酚在 在8 8 毒 毒性 性最低 最低;引起体温下降的毒物如氯丙嗪在 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8 8 时毒性最高。时毒性最高。第三十二页，共四十九页。（二）气湿：（二）气湿：高气湿可造成冬季 高气湿可造成冬季(dngj)(dngj)易散热，夏季不易散热，增加机体体温调 易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合 节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物 作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。易粘附于皮肤表面而延长接触时间。（三）气压：（三）气压：一、气象条件第三十三页，共四十九页。二、季节(jji)或昼夜节律 表 表 不同种属的昼夜、季节节律 不同种属的昼夜、季节节律种属 种属 试 试 剂 剂 给药时间 给药时间 毒作用表现 毒作用表现小鼠 小鼠 苯巴比妥 苯巴比妥 2:00 Pm 2:00 Pm 睡眠时间最长 睡眠时间最长 2:00 Am 2:00 Am 睡眠时间最短 睡眠时间最短人 人 水杨酸 水杨酸 8:00 Am 8:00 Am 排出速度慢，体内停留时间 排出速度慢，体内停留时间长 长 8:00 Pm 8:00 Pm 排出速度快，体内停留时间 排出速度快，体内停留时间短 短大鼠 大鼠 苯巴比妥钠 苯巴比妥钠 春 春 季 季 睡眠时间最长 睡眠时间最长 秋 秋 季 季 睡眠时间最短 睡眠时间最短第三十四页，共四十九页。第四节 化学(huxu)物的联合作用（joint action）两种以上化学物同时或先后两种以上化学物同时或先后(xinhu)(xinhu)作用于机体时产生的作用于机体时产生的交互毒性交互毒性作用。有五种类型：作用。有五种类型：&相加作用相加作用(additive effect)(additive effect)&独立作用 独立作用(independent effect)(independent effect)&协同作用协同作用(synergistic effect)(synergistic effect)&加强作用 加强作用（potentiationpotentiation）&拮抗作用拮抗作用(antagonistic effect)(antagonistic effect)第三十五页，共四十九页。相加作用(zuyng)(additive effect)指多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别(fnbi)作用时毒效应的总和。例：甲拌磷与乙酰甲胺磷 谷硫磷与苯硫磷 谷硫磷与敌百虫 第三十六页，共四十九页。化学(huxu)(huxu)物A效应 效应(xioyng(xioyng)B B化化学学(h hu u x xu u)物物BB效 效应 应 A A靶器官第三十七页，共四十九页。独立(dl)作用(independent effect)n n由由于于不不同同性性质质的的毒毒物物有有不不同同的的作作用用部部位位、不不同同的的靶靶子子，而 而这 这些 些部 部位 位与 与靶 靶子 子之 之间 间在 在功 功能 能关 关系 系上 上不 不密 密切 切，因 因而 而出现出现(chxin)(chxin)各自不同的毒效应。各自不同的毒效应。第三十八页，共四十九页。化学物A效应 效应B B化学物 B效 效应 应 A A靶 B靶 A第三十九页，共四十九页。协同(xitng)作用(synergistic effect)n n 多种化学物 多种化学物同时存在同时存在(cnzi)(cnzi)时的毒效应时的毒效应超过超过各单个化学 各单个化学物 物分别作用 分别作用时毒物效应的总和。时毒物效应的总和。第四十页，共四十九页。化学 化学(huxu)(huxu)物 物A A效应 效应(xioyng(xioyng)B B化 化学 学(h hu u x xu u)物 物 B B效 效应 应 A A靶器官化 化学 学物 物 C C效应 C第四十一页，共四十九页。加强(jiqing)作用（potentiation effect）n n指指一一种种化化学学物物对对某某器器官官或或系系统统并并无无毒毒性性，但但与与另另一一种种化化学学物物同同时时或或先先后后暴暴露露(bol)(bol)时时使使其其毒毒性性效效应应增增强强，称为加强作用。称为加强作用。第四十二页，共四十九页。化学物 化学物A A化 化学 学物 物 B B效 效应 应 B B靶器官效 效应 应 C C第四十三页，共四十九页。拮抗(ji kn)作用(antagonistic effect)nn 多种化学多种化学(huxu)(huxu)物物同时存在同时存在时的毒效应时的毒效应低于低于各化 各化合物 合物分别作用 分别作用时毒效应的总和时毒效应的总和。第四十四页，共四十九页。化学 化学(huxu)(huxu)物 物A A效应 效应(xioyng(xioyng)B B化 化学 学(h hu u x xu u)物 物 B B效 效应 应 A A靶器官效应 C第四十五页，共四十九页。联合作用(zuyng)的机制n n由于目前的认识水平和研究方法的限制，目前对于联合由于目前的认识水平和研究方法的限制，目前对于联合作用作用(zuyng)(zuyng)机制的了解尚不够充分，机制的了解尚不够充分，目前只有一些学说。目前只有一些学说。http:/n n 一些物理因素与化学毒物共同作用于机体时，可影响共同作用于机体时，可影响化学物的毒性。例如，温度在化学物的毒性。例如，温度在3030以上时，酚和甲醛的以上时，酚和甲醛的联合毒性作用增强联合毒性作用增强(zngqing)(zngqing)。紫外线照射不足和高温都可。紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯苯的抵抗力降低，而最适剂量的紫外线照使机体对六氯苯的抵抗力降低，而最适剂量的紫外线照射，可提高机体对六氯苯的耐受性。噪声能增加耳毒性射，可提高机体对六氯苯的耐受性。噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用。一些能引起代谢低药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用。一些能引起代谢低下、体温下降的毒物，在低温条件下毒性作用增加。下、体温下降的毒物，在低温条件下毒性作用增加。第四十七页，共四十九页。谢 谢 大 家！第四十八页，共四十九页。内容(nirng)总结第 五 章影响毒性作用(zuyng)的因素。烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多 毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射 腹腔注射肌肉注射经口经皮。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。58 种化合物在不同环境温度(8、26 和36)下对于大鼠LD50 的影响:。谷硫磷与苯硫磷第四十九页，共四十九页。