2023年兽医药理学教案.pdf

*国 篇 理 学（录 新 版）一、药物的概念1.药 物（Drug）：用于治疗、防止或诊断疾病的物质。The word drug is derived from the old French drogue”,which meant herb（草药）。从理论上讲，凡能通过化学反映影响生命活动的过程（涉及器官功能及细胞代谢）的化学物质都属于药物范畴。此外，兽药还涉及能促进动物生长繁殖和提高生产性能的物质。毒物（Poison）：是指对动物机体能产生损害作用的物质。药物超过一定计量也能产生毒害作用，因此，药物与毒物间仅存在剂量的差别，没有绝对的界线，药物剂量过大或长期使用也可成为毒物。在我国，鱼药、蜂药、蚕药均列入兽药的管理。2.分类1）天然药物 如植物、动物、矿物和微生物发酵产生的抗生素。动物如鸡内金（健脾消食、消积化石）、娱 蚣（熄风镇痉）、牛 黄（清热解毒，开窍豁痰，熄风定惊）、蝎 子（熄风镇痉）、鹿矿物：石 膏（清肺热、泻胃火，除烦止渴：用于高热、口渴、烦躁，肺热咳喘及胃火引起的头痛、牙痛）、芒硝、NaCl、Na2SO 4、MgSO 4脑可加工脑磷脂、卵磷脂、胆固醇、松果腺粉胃胃蛋白酶、胃膜素、结晶胃蛋白酶肝肝精、水解肝素、心脏提取细胞色素细胞，复合辅酶A胰脏可加工胰岛素、胰酶肾上腺肾上腺皮质激素、肾上腺素胆汁人工牛黄、胆盐粪、尿粪制沼气，充作肥料，尿制尿素，NaNO 3甲状腺可加工甲状腺粉，甲状腺片2）合成药物如各种人工合成的化药、抗菌药物等。此类药物结构复杂，除少数品种如乙醇、乙醛等采用化学名称做药品外，多数不能从其药物知其化学组成。3）生物技术药物即通过细胞工程、基因工程、酶工程和发酵工程等技术产生的药物，如酶制剂、生长激素、疫苗等上述药物一般不能直接用于动物疾病的治疗或防止，必须加工制成安全、稳定和便于应用的形式，称为药物剂型(Dosage fo rm,简称剂型),如粉、片、注射剂剂型是一个集合名词，其中任何一个具体品种，则称为制剂(Preparation)(.剂型反映了一个国家的医疗水平。药物的有效性一方面是自身固有的药理作用，但仅有药理作用而无合理的剂型,势必影响药物疗效的发挥，先进而合理的剂型利于药物的贮存、余数和使用，并且可以提高药物生物运用度，减少不良反映，发挥最大疗效。A desire to medicine is,perhaps,the great feature which distinguishes people from other animal(William osier,18411919)二、兽医药理学的性质和任务兽医药理学(veterinary pharmacology)是研究药物与动物机体之间互相作用规律的一门学科，是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的兽医学基础学科。其内容重要是涉及药物的体内过程、药物作用和应用范围，此外，尚有药物的来源或性状、化学结构、制剂、用法和用量等。药理学是以生理学、生化学、病理学等为基础，为指导临床各科合理用药提供理论基础的桥梁学科。药理学的学科任务是要为阐明药物作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药、发现药物新用途并为探索细胞生理生化及病理过程提供实验资料。本门课是一门实验性学科、学习方法规定理论联系实际，熟悉和掌握各类药物的基本作用规律，分析每类药物的共性和特点；对重点药物药全面掌握其作用、作用原理及应用，并与其他药物进行比较、鉴别；掌握常用实验方法和基本操作，仔细观测、记录实验结果、通过实验培养实事求是的科学作风和分析解决问题的能力。学习药理学的重要目的是要理解药物有什么作用、作用机制及如何充足发挥其临床疗效，要理论联系实际了解药物在发挥疗效过程中的因果关系。三、药理学的发展史药理学作为独立的学科应从德国R.Buchheim(1820-1879)算起,他建立了第一个药理实验室，写出第一本药理教科书，也是世界上第一位药理学专家。传统药理学涉及：1)一方面研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变化，称为药物效应动力学(Pharmacodynamics)；2)另一方面研究药物自身在体内的过程，即机体如何对药物进行解决，称为药物代谢动力学(pharmacokinetics),简称药动学；3)化学治疗学(Chemical therapy)研究药物如何应用于防病、治病4)毒 理 学(Toxicology)研究药物或其它有毒物质对机体的中毒机理，防止和解毒措施，可见药理学研究的重要对象是机体，属于广义的生理科学范畴。它与重要研究药物自身的药学科学，如生药学、药物化学、药剂学、制药学等学科有明显的区别。现代科学发展的基本动向是分工愈来愈专业化，但同时又强调各个学科间的联系和促进。近年来，出现了生化药理学(Biochemical pharmacology)、化学药理学(Chemical pharmacology)分子药理学(Molecular pharmacology)、临床药理学(Clinical pharmacology)临床药理学(Clinical pharmacology)免疫药理学(Immunopharmacology)、心血管药理学(Cardiovascular pharmacology)、神经药理学(Neuropharmacology)、遗传药理学(Pharmacogenetics)化学治疗学(Chemotherapy)等。临床药理学是以临床病人为研究和服务对象的应用科学，其任务是将药理学基本理论转化为临床用药技术，即将药理效应转化为实际疗效，是基础药理学的后继部分。第一章药理学总论【目的规定】掌握药效动力学、药代动力学的概念。药物效应动力学(药效学,pharmacodynamics)：研究药物对机体的作用规律，阐明药物防治疾病的原理药物代谢动力学(药动学,pharmacokinetics)：研究机体对药物的处置(Disposilon)过程，即药物在体内的吸取、分布、生物转化和排泄过程忠药物浓度随时间变化的规律。它是将动力学(kinetics)原理应用于药物(pharmacon)的意思，即研究药物体内过程的动力学性质。要补充说明的是，“药物代谢动力学”所述的“代谢”二字是广义性的，涉及药物在体内的吸取、分布、代谢(生物 转 化)与排泄，并非狭义地指药物在体内代谢(生物转化)的动力学。药物作用与药物效应二词往往互相通用，但严格来说，两者是有区别的，前者一般指药物与机体组织间的始初作用，后者重要指药物所引起的机体功能的改变。第一节药物对机体的作用药效学【目的规定】1.掌握药物的基本作用及治疗效果，并掌握相应的概念。1.掌握药物作用的量效关系。2.熟悉药物作用机制。了解构效关系。3.掌握药物与受体互相作用的相关概念。了解受体类型及第二信使。【教学内容】一、药物的基本作用(一)、药物作用的基本表现药物作用(drug action)：指药物与机体细胞大分子间的初始反映。是动因，是分子反映机制。药理效应(pharmacological effect)：,是药物作用的结果。表现为机体生理、生化功能的改变。是机体器官原有功能水平的改变。药物作用的基本形式如下：狂.功能提高f 兴奋stimulation,(exicitation)：机体活动增强功能性药物功能减少,克制depression,(inhibition)：机体活动减弱化疗药物：辅助作用课本上列举有去甲肾上腺素收缩血管、血压升高以及咖啡因兴奋大脑皮层、心脏功能加强，但对血管表现为扩张、松弛作用等的例子，同学课后可自己阅读理解。(二)作用的方式1 .作用范围局部作用(Local action)：吸取进入血液前在用药局部的作用吸取作用(Absorption action)吸取进入全身循环后分布到作用部位产生的作用，又称全身作用 General action,或 systemic action由于机体各部位受神经体液联系的，因而药物的局部作用往往通过神经反射与体液传递产生全身性影响。2.作用顺序直接作用(Direct action)间接作用(Indirect action)即药物接触器官的原发性作用，又称原发作用，primary action由于机体内环境的相对恒定和互相联系，在药物的直接作用下对某一器官的影响，必然产生对其他有关器官的相应反映，而呈现药物的间接作用。通过直接作用的结果，产生的继发性作用，又称继发作用secondary action(三)作用的选择性(Selectivity)药物对某i器官、组织作用特别强，而对其他组织作用很弱，甚至对相邻的细胞也不产生影响。药物选择性是治疗作用的基础，选择性高，针对性强，效果好，相反亦然。但药物选择性低，应用范围广，如消毒药。多数情况下，药理效应的选择性与药物作用特异性(Specificity)之间密切相关，如 PG G+,但某些特异性与选择性并不统一，如阿托品阻断M 胆碱受体的作用品有很强的特异性，但由于M 受体分布广泛，所以该药对腺体、内脏、血管、心脏、神经系统等有多种作用药物作用的选择性(selectivity)在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。产生的因素：1、药物对不同组织的亲和力不同，可选择性分布于靶组织，如碘在甲状腺的分布2、药物在不同组织中的代谢速率不同，酶分布、活性3、受体分布的不均一性，不同组织中的多少和类型差异。(四)药物治疗作用与不良反映(作用的两重性)1.治疗作用(Therapeutic action)1)对因治疗(Etiological treatment)用药目的在于消除疾病的原发致病因子中医一治本2)对症治疗(Symptomatic treatment)用药目的在于改善疾病症状。中 医 一 治标 治 标 治 本 一 标本兼治2.不良反映(Adverse reaction,ADR)其他与用药目的无关或对动物产生损害的作用，称为。1)副作用(Side e ffe c t)在常用治疗剂量时产生的与治疗无关的作用或危害不大的不良反映。由于治疗目的不同，副作用又可以成为治疗作用。如阿托品作麻醉前给药，重要目的是一直腺体分泌和减轻对心脏的克制，其克制胃肠平滑肌的作用便成副作用；另一方面，运用阿托品解除肠道平滑肌痉挛时，又可出现腺体分泌减少引起的口腔干燥的副作用。又如麻黄碱在解除支气管哮喘时，也兴奋C N S,引起失眠。副作用特点是：一般可以预见，但很难避免。2)毒性反映(Toxic effect)用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反映，称为。A：急性毒性(Acute toxicity)用药后立即发生的。多由用药剂量过大引起，表现为心血管、呼吸功能损害。B：慢性毒性(Chronic toxicity)见于长期用药后蓄积产生的，表现为肝、肾、骨髓损害。C：少数药物还可产生特殊毒性(三致作用)，即致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)等。D：部分药物在常用剂量时也能产生毒性，如氯霉素一造血 克 制 氨基糖昔一 肾毒性，耳毒性3)变态反映(Allergy)又称过敏反映，药物产生的病理性免疫反映。药 物 一 机 体 异 物 一 半抗原，与血浆蛋白或组织蛋白结合形成完全抗原，进而引起体液性或细胞性免疫反映。致敏原：药物自身、药物的代谢产物、制剂中的杂质或辅料耐受性：应用超过中毒剂量的药物也不出现毒性反映个体差异：同种动物的不同个体对药物的感受性往往存在差异，称为。(4)继发性反映(Secondary reaction)是药物治疗作用引起的不良后果。成年草食动物-胃肠内菌群一 长 期使用四环素f菌群平衡遭破坏一 导致葡萄球菌、大肠杆菌等繁殖f 引起中毒性肠炎或全身性感染，此种继发感染称为“二重感染”(5)后遗效应(aliereffect,residual e ffe c t)停药后血浆药物浓度已降至阈值以下时残存的药理效应。例如：服用巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦的现象；长期应用肾上腺皮质激素后，肾上腺皮质功能低下，数月乃至半年内都难以恢复(药源性疾病)当然，部分药物也可对机体产生有利的后遗效应，如抗生素后效应(postantibioitc effect,PAE)、抗生素后白细胞促进效应(Postantibiotic leucocyte enhancement effect,PALE)可提高吞噬细胞的吞噬能力。(6)停药反映(withdrawal reaction,rebound,反跳)忽然停药原有的疾病加剧(人)。二、药物的构效关系与量效关系(-)药物的构效关系药物的化学结构与药理活性或毒性之间的关系 称 为(Structure-response relationship)相似化学结构的药物具有相似的作用，但另一方面，由于光学异构体的存在，而具有不同的药理作用，多数左旋体有药理活性，而右旋体无作用。目前，绝大多数药物为混旋体(消旋体)20世纪30年代磺胺药发现后，开始定性结识药物的构效关系；60年代出现定量的构效关系(Q SA R)研究，即运用数学方法计算一系列类似化合物的生物活性与化学结构间的关系，通过回归分析，找出最佳化合物应具有的化学结构，从而设计新药的分子结构。近年来，人们注意到分子空间构象的三维定量构效关系(3D-QSAR)。运用分子形状分析、距离几何、比较分子力场分析等方法，分析药物分子三维结构与受体作用的互相关系，进而应用受体的结构信息，知道药物设计趋向合理。药物的计算机辅助设计已成为新药研究中的热点之一。了解药物的构效关系，不仅有助于进一步结识药物的作用，知道临床合理用药，并且在定向设计药物的结构,研制开发新药方面都有重要意义。(二)药物的量效关系(dose-response(effect)relationship)药理效应的强弱与剂量在一定范围内成正比例。剂量反映曲线(dose-responsecurve)药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。(见图)最小有效量(minimal effective dose,Cm in)能引起药物效应的最小剂量，又称阈剂量(threshold dose)。半数有效量(median effect dose):ED50 极 量(Maximal dose)：出现最大效应的剂量 最小中毒量(minimal toxic dose)：出现中毒的最低剂量 致 死 量(lethal dose)：引起死亡的量 半数致死量(median lethal dose,LD50)：半数动物死亡的量1.量效曲线2.量反映和质反映量 反 映(graded response)药理效应以数或量表达 如心率、血压、体温。质 反 映(quantal response,all-or-non-response)药理效应用有或无、阳性或阴性表达。3 治疗指数与安全范围治疗指数(therapeutic index,TI)：药物LD50和 ED50的比值，比值越大越安全,与其LD50的大小成正比，与 ED50成反比。但该指数不够准确，有人提出以LD5和 ED95的比值作为安全范围来评价药物安全性比治疗指数更好。(见图)三、药物的作用机制药物的作用机制(mechanisms of action)或称药物作用原理(principle of action)是研究药物作用的道理，即药理效应是如何产生的。(-)药物作用的受体机制1.受体(receptor)概念对特定的生物活性物质具有辨认能力并可选择性与之结合的生物大分子，称作。对受体具有选择性结合能力的生物活性物质叫配体(ligand)内源性：神经递质、激素、活性肽、抗原、抗体、代谢物配 体 外源性：药物、毒物受体大分子大多存在于膜结构上，并镶嵌在双层脂质膜结构中，少数受体存在于细胞内。受体具有与配体结合和传递信息的功能，进而推测受体内存在配体结合部位和效应部位。受体的性质：a饱和性(saturability)受体数量一定b特异性(specificity)配体在结构上与受体是互补的c可逆性(reversibility)两者结合后，应以非代谢方式解离，解离得到的配体不是其代谢产物，而应是配体原形自身，与酶-底物互相作用方式有本质区别。d灵敏性(sensitivity)课本无此项。(R)+(L)=(R L)-效应(E)+(S)=(ES)=(E S)，一 E+代谢物质e 多样性(multiple-variation)课本无此项。2、受体类型(1)G 蛋白偶联受体(G protein coupling receptor)a,0,D,5-HT,M,阿片，噪吟,P G 等受体属G 蛋白偶联受体。(2)含离子通道受体(ligand-gated channel receptors,receptors containing ion channel)N,GABA受体等属门控离子通道型受体。(3)具有酪氨酸激酶活性受体(tyrosine kinase activity receptor)胰岛素(insulin)、上皮细胞生长因子(epidermal growth factor,EGF)、血小板衍生的生长因子(platelet-derived growthfactor,PDGF)、转化生长因子 p(transforming growth factor-。,TGF-0)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor)等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。(4)细胞内受体(cellularreceptor)雷体激素、vitamin A,D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。受体的命名最初采用与之结合的递质或激素来命名，如乙酰胆碱受体、肾上腺素受体；后来又使用不同的药物研究不同组织或部位的受体，根据其亲和力效应的不同而命名该受体。3、受体的功能及作用方式功能：受体在介导药物效应中重要起传递信息作用。方式重要有脱敏和增敏两类：1 )向下调节(down-regulation)：受体脱敏(receptor desensitization)受体长期反复与激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性减少。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。2)向上调节(up-regulation):受体增敏(receptor hypersitization)受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增长或对药物的敏感性升高。如长期应用普奈洛尔忽然停药的反跳现象(rebound)4、受体学说(1)占领学说(O ccupation theory by Clark,1926)该理论认为：药物作用强度与药物占领受体的数量成正比，药物与受体的互相作用是可逆的；药物浓度与效应服从质量作用定律；药物占领受体的数量取决于受体周边的药物浓度、单位面积或单位容积内受体总数；被占领的受体数目增多时，药物效应增强，当所有受体被占领时，药物效应达Emax.(2)速率学说(rate th eo ry)药物的生物效应应取决于药物，受体结合与解离速率。(3)二态模型学说(two-model theory)(二)药物作用的非受体机制1.对酶的作用2.影响于细胞膜的离子通道3.影响核酸代谢 affecting nucleotide acid metabolism4.影响神经递质或体内自体活性物质5.参与或干扰细胞代谢过程6.影响免疫机能生理物质转运7.理化条件的改变第二节 机体对药物的作用-药动学【目的规定】1.了解药物的吸取、分布、生物转化、排泄的基本概念及影响因素。掌握有关消除概念及细胞膜两侧p H 对药物吸取和分布的影响。2.熟悉药物消除动力学、时量曲线及多次给药的血药浓度变化3.掌握药代动力学基本参数的药理学意义。了解房室模型及意义。【教学内容】一、药物的跨膜转运药物的吸取分布及排泄过程中的跨膜转运有多种形式，但多数药物是以简朴扩散的物理机制转运，扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。药物的解离度也因其pKa(酸性药物解离常数的负对数)及所在溶液的pH 不同而不同。非解离型(分子态)药物可以自由通过生物膜，离子型(解离型)药物不易通过生物膜。多数药物为弱酸性或弱碱性药物。弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜；弱碱性药物则相反。由于膜两侧pH 不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相称大的差异。(-)生物膜的结构即细胞膜和细胞器膜的统称，涉及核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等。构成：液态镶嵌模型 见图P14上端表在性蛋白(外在性蛋白)：吞噬、胞饮作用内在性蛋白：贯穿生物膜一组成生物膜受体、酶、载体和离子通道等生物膜可迅速局部移动，是一种可塑性的液态结构，可改变相邻蛋白的相对几何形状，形成通道内的屏障。(-)药物转运方式及分子机制1.被动转运(passive transport)高 低(1)简朴扩散(simple diffusion)又名被动扩散特点：顺浓度梯度、不消耗能量、没有饱和现象。其扩散速率取决于膜两侧的浓度梯度和药物脂溶性。因素：只有非解离型并且具有脂溶性的药物才易通过生物膜。大部分通过这种方式转运。(2)滤过(filtration)运用膜两侧存在的流体静压或渗透压差，而水能携带直径小于膜孔的溶质向膜低压处流动。例如：肾小球膜的滤过蛋白大分子物质。2.积极转运(active transport)特点：载体介导的逆浓度或逆电化学梯度的转运，是直接耗能的转运过程。竞争性克制是其转运特性 饱和性一竞争性为某些非脂溶性的大分子或大离子的转运。3.易化扩散(facilitated diffusion)与2相同：同样是由载体介导、饱和、竞争与2不同：顺浓度梯度进行，不消耗能量。如B12的吸取4.胞饮/吞噬作用(pinocytosis/phagocytosis)细胞膜的流动性和可塑性一 积极变型，摄入，排出适应药物：大分子量(9 0 0)的药物进入细胞或穿过组织屏障。如脂溶性维生素5.离子对转运(ion pair transport)部分高度解离的化合物可与体内某些内源性化合物结合一中性离子化合物一 亲脂性又具有水溶性一被动扩散而转运二、药物的体内过程(吸取、分布、代谢和排泄)药物进入机体一 药 物 一 机 体 一 变化过程分为：吸取、分布、生物转化和排泄，该过程在药动学上称为机体对药物的处置(disposition),把生物转化和排泄称为消除(elimination)。(-)吸取(absorption)指药物从用药部位进入血液循环的过程。1.内服给药吸取前从剂型中释放出来是其限速环节。影响因素：排 空 率 p H 胃肠内容物的充盈度药物互相作用 首过效应首过效应：内服药物吸取后经门静脉进入肝脏，有些药物可被肝药酶和胃肠道上皮酶代谢，使进入全身循环的药量减少，称为首过效应(first pass elimination),又称首过消除。除静注和静脉滴注外，其它过程均存在吸取过程。不同途径给药吸取快慢顺序：腹腔注射 吸入 舌下(硝酸甘油片治疗心绞痛)直肠 肌注 皮 下 口服皮肤不同药物的首过效应强度不同。通过肝脏首关消除过程后，进入体循环的药量与实际给药量的相对量和速度，称生物运用度。内服优点：方便经济、相对安全、无感染发生缺陷：药物易受胃肠内容物影响而延缓或减少吸取，有的也许发生首过效应，使生物运用度下降，有的主线不吸取，重症不适合。2 注射给药注射给药：药物吸取快而完全，生效迅速缺陷：部分药物有刺激性、有一定危险性、工作量大3.呼吸道给药缺陷对呼吸道黏膜有一定刺激性4.皮 肤 给 药浇淋剂(pour-on)优点：用 药方便缺陷：生物运用度低，相应制剂少(二)分布(distribution)是指药物从全身血循环系统到达各组织器官的过程。取决于四个因素：药物自身的理化性质(涉及分子大小、脂溶性、pKa等)；血液和组织间的浓度梯度组织的血流量药物对组织的亲和力分布相关因素：1.与血浆蛋白结合：药物进入体内后，不管是在血中还是在器官中，都有两种形式：即 游 离 型(free)和结合型(binding)结合药不能通过生物膜，只有游离药物才干向组织分布发挥药理活性；结合型药物不能被转运并失去药理活性，但它是药物储存的形式。另一方面，在血浆中还可与球蛋白和酸性糖蛋白结合。2.组织屏障 是体内器官的一种选择性转运功能。如血脑屏障(blood-brain)、胎盘屏障(placental barrier)、尚有血眼屏障。血眼屏障是血与视网膜、血与房水、血与玻璃体屏障的总称，它的存在可使药物在眼内的浓度受到影响。(三)生物转化(biotransformation)转化的目的：生成更有助于排泄的代谢产物。又称代谢，是指药物在体内多种药物代谢酶(特别肝药酶)作用下，化学结构发生改变的过程。重要分提成两相：I：涉及氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)目的(作用)：在药物分子结构中引入或暴露出极性基团。II：结合(conjugation)。鸡药物分子中的极性基团与体内的内源性化合物如葡糖醛酸、醋酸、碳酸等的结合。目的(作用)：生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外，此步称为解毒作用(detoxication)。三个概念：灭活、前药、生物解毒作用。P18中段药物生物转化的重要器官是肝脏，排泄重要在肾脏灭活(inactivation)：I 相反映生成的代谢产物，大多数药理活性减少或消失，称为。部分药物经I 相反映后生成活性产物，其无活性的母体药称为前药(prodrug),或作用加强，称之为代谢活化(activat 沁 n)。尚有少数I 相反映后，可生成高度反映性的中间体，使毒性增强，甚至产生“三致”和细胞坏死等作用，称为生物毒性作用(biotoxication)。酶的诱导(enzyme induction)：兴奋肝微粒体酶，促其合成或活性增强。课本酶的克制(enzyme inhibition)：克制肝微粒体酶，使合成减少或活性减少。肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统，是肝内促进药物代谢的重要酶系统，简称肝药酶。肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和克制的特点。某些药物能增长肝药酶的活性，增长药物的生物转化，称肝药酶诱导剂，反之则称肝药酶的克制剂。(四)排泄(excretion)药物及其代谢产物通过各种途径从体内排出的过程。肾脏是药物排泄的重要器官，另一方面胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。排泄时的共同规律(补充)：1)大多数药物和代谢产物排泄属于被动转运，少数属于积极转运(如青霉素)；2)在排泄或分泌器官中药物或代谢物浓度较高时即具有治疗价值，又会导致某种限度的不良反映(如氨基糖首类、红霉素)3)各药的排泄速率不同，特别是当器官功能不良时，均可改变排泄速率，绝大多数药物排泄速率减慢，因而应根据减慢限度调整用药剂量和用药间隔。1、肾 排 泄(Renal excretion)是极性高(离子化)的代谢产物或原形药物的重要排泄途径，重要有三种形式：肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸取。值得注意的是：分泌机制相同的两类药物合用时，经同一载体转运可发生竞争克制，如丙磺舒克制青霉素代谢。2、胆汁排泄(Biliary excretion)是极性太强不能在肠内重吸取的有机阴离子和阳离子的消除机制，重要是分子量在300以上并有极性基团的药物。肝肠循环(Enterohepatic circulation,P 2 3,图上)：从胆汁排泄进入小肠的药物中，某些具有脂溶性的药物(如四环素)可被重吸取，葡糖甘酸结合物则可被肠道微生物的-葡糖甘酸所水解并释出原形药物，然后被重吸取，即为肝肠循环，如己烯雌酚、氯霉素、红霉素、吗啡。只有具有一定特殊化学基团，分子量在500-5000的药物才从胆汁排泄。3、乳腺排泄(Mammary gland excretion)大部分药物均可从乳汁排泄，一般为被动扩散机制。奶弃奶期(Discard lime)三、药动学的基本概念Pharmacokinetics:是研究药物在体内的浓度随时间变化的规律的一门学科。采用数学模型描述或预测药物在体内的数量(浓度)、部位和时间三者之间的关系。(一)、血药浓度与药时曲线1、血药浓度概念一般指血浆中的药物浓度。可动态反映药物变化规律，此外，尚有尿液、乳汁、组织样本或组织液中的浓度。2、血药浓度与药物效应自学。3、血药浓度 时间曲线。(二)、速率过程根据药物转运速率与药量或浓度间的关系，药物在体内的速率过程分为一级、二级和米一曼氏速率过程。I、一级速率(First-order rate process)指药物在体内的消除或转运速率与药量或浓度的一次方成正比，即单位时间内按恒定的比例转运或消除。参数：K、C2、零级速率过程(Zero-order rate process)指体内药物的转运或消除速率与浓度或药量的零次方成正比，即转运速率是恒定的。参数：K03、米一曼氏速率过程指一级与零级速率过程互相转变的一种速率过程，在高浓度时是零级速率过程，在低浓度时为一级速率过程。(三)、房室模型自学。P27 自学，参数 Ke、D、C、V、K12、K21(四)、药动学重要参数及意义1、消除半衰期(Elimination half-time)P28是指体内药物浓度或药量下降一半所需的时间，常称为半衰期，用 t l/2 或 tl/2ke表达，反映药物在体内消除快慢的一个指标。2 药时曲线下面积(Area under the concentration-time curve,AUC)P29 上部理论是从tO-t8 的药时曲线下面积，反映到达全身循环的总量，大多数药物的AUC与剂量成正比。3、表观分布容积(Apparent volume of dislribution,Vd)P29 中指药物在体内的分布达成动态平衡时，药物总量按血浆药物浓度分布所需的总容积，反映药物在体内的分布情况，V d值越大，药物穿透进入组织中越多，分布越广，血中药物浓度越低。可以设想为体内药物浓度一等于血浆中的浓度存在时所需要的体液总体积。0.8 l.O L/kg 体内均匀分布1.0L/kg 体内分布广泛，组织浓度血浆浓度，如 FQs脂溶性药物 6 0 老人（三）病理状态药物在疾病动物的作用较显著，机能正常时，作用不明显。严重的肝、肾功能障碍，也许影响药物生物转化、排泄，对药动学和药效学产生重大影响。（四）个体差异最重要因素是药物代谢酶类，特别是细胞色素P-450的多态性。三、饲养管理、环境因素环境因素-消 毒 剂 一 环境中有机物可减弱药物的作用是通过机体来表现的。四、合理用药原则1、对 的 诊 断 先 决 条 件2、用药要有明确的指征3、了解所用药物在靶动物的药动学知识制定科学用药方案4、预期药物的疗效和不良反映便于调整用药方案5、避免使用多种药物或固定剂量的联合用药6、对的解决对因、对症治疗的关系。第 四 节 兽 药 管 理一、我国兽药概况滥用药物的不良后果，P38上端，情况见P38中段。1）导致动物中毒；利巴韦林溶血，100150ppm,血液稀薄苍白2）引起过敏反映；3）导致动物肠道内某些细菌产生耐药性；4）导致用药动物肉、蛋、奶中的药物残留；5）污染环境；6）影响我国正常的出口贸易二、兽药 管 理 自学P38三、兽药质量 管 理 自学P40四、新兽药的研制和审批（-）兽药分五类：见 P 4 0 中段（-）新兽药研究分内容1、新兽药药效学研究 化学、药剂学2、新兽药药理研究涉及药效学和药动学3、新兽药毒理研究1）一般毒性实验；2）特殊毒性实验4、新兽药临床研究部 92年发布的 实验临床实验技术规范5、新兽药报批第二章 外周神经系统药物外周神经系统：脑神经、脊神经。分类：传入神经纤维一一传入神经药物，传出神经纤维一一传出神经药物。第 一 节 传 出 神 经 药 物一、概述（-）传出神经分类1、传出神经（解剖学）：植物性神经系统一 一（支配）心肌、平滑肌、腺体运动神经一一骨骼肌的运动植物神经系统：交感神经一一解剖特点：要通过神经节中的突触副感支神经一一更换神经元，达成支配器官，分节前、节后运动神经一一特点：半途不更换神经元，直接到达所支配的骨骼肌，无节前、节后之分2、按递质：胆碱能神经去甲肾上腺素能神经1）胆碱能神经：涉及所有交感和副交感神经节前纤维。所有P 4 4,副交感神经的节后纤维；很少的交感神经节后纤维；运动神经2）去甲肾上腺素神经：几乎所有的交感神经节前后纤维，此外，近年还发现多巴胺能神经，肽能神经、喋吟能神经。（-）传出神经突触的超微结构与化学传递1、超微结构：突触是指神经元之间或神经元与效应细胞之间的功能接触点，超微结构是由突触前部，突触后部及突触间隙组成，突触前部与后部相应的膜叫突触前膜和后膜。靠近前膜-大量囊泡-具有大量Ach-转运、贮存-后膜-皱褶-胆碱酯酶-水解Ach2、突触的化学传递涉及递质的生物合成，储存、释放，递质作用的消失等，传递过程最易受到药物影响。N 冲动不是以生物通过突触间隙直接达成次一级细胞，而是通过递质完毕N 冲动的传导。（三）传出神经递质和受体1、传出神经的递质1）神经递质、离体蛙心克制作用表白，迷支神经兴奋时，释放A C H,后来又发现神经节的节前纤维和运动神经末梢兴奋时，均可释放Ach。192023,Cannon等在研究肝脏交感神经末梢部位时，发现了当时称之为交感素的去甲肾上腺素。除 Ach和 N a外，近年又认为某些体内活性物质也许也是传出神经的递质或调质，如多巴胺（DA）、一氧化氮（NO）等。2）递质的生物合成及贮存Ach的合成重要是在神经末梢处。乙酸+CA+ATP（乙酸激酶）一一乙酸CO A+胆 碱（胆碱乙酸化酶）一一Ach.,Ach合成后，一部分贮存于泡中，一部分以游离形式存在胞浆中。NA 的合成是在细胞体与轴突内开始，原料是酪氨酸酪氨酸（酪氨酸羟化醐）一一多 巴（多巴脱羟酶）一一多肥胺（多 巴胺-羟化酶）一一去甲肾上腺素（苯乙胺-N-甲基转移酶）一一肾上腺素合成后，贮存于囊泡中，避免被胞质液中单胺氧化酶（MAO）破坏3）递质的释放神经冲动传达时，神经末梢产生除极化，引起细胞的通透性改变，CA+内流，但使靠近突触前膜的囊泡的囊泡膜与前膜结合，形成裂孔，递质释放出来，称为胞裂外排（exocytosis）4）递质作用的消除Ach失活胆碱酯酶水解：醐作用强，效率高，一般即可水解。细胞外液的稀释与非受体部位的结合NA被 摄 取 回 收 单 胺 氧 化 酶（MAO）；脱去氨基儿茶酚胺氧化甲基转移醐MAO重要存在于神经内，对调节贮存在神经内的儿茶酚胺作用较消除细胞外液中的作用大。CO MT；重要使细胞液中的儿茶酚胺失活。2、传出神经的受体1878年，Langley研究阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌的实验中，提出细胞存在能与药物结合的物质。192023,Ehrlich进一步提出受体（receptor）的概念。根据对递质和药物选择性不同：胆碱受体肾上腺素受体胆碱受体（P 4 6 下段）：毒蕈碱型胆碱受体（M 受体）：重要位于副交感节后纤维，分节在心脏、血管、腺体、平滑肌内脏器官（心、血、腺、平内），分 M l、M2、M 3等亚型烟碱样受体（神经一一受体）：重要位于骨骼肌和神经节的细胞膜，神经节细胞膜上的N 1受体可被六嫌季铁阻断,骨骼肌细胞膜上的N 2受体可被筒箭毒碱阻断。肾上腺素能受体一依据对激动剂敏感性不同一受体（兴奋）：皮肤、粘膜、内脏血管（皮粘内血）受 体（克制）：心 脏（1）、支气管、血管平滑肌（2）（四）、传出神经的基本生理功能及效应产生的生化过程1、传出神经的基本生理功能：多数器官都接受上述两类神经的双重支配，但这两类神经兴奋时所产生效应往往互相拮抗，去甲肾上腺素交感，胆 碱 能 副 交 感，当两类神经现时兴奋时，则占优势的神经效应通常会显现出来。如在窦房洁，肾上腺素能神经兴奋心率加快，胆 碱 能 神 经 兴 奋 心率减慢，但以后者占优势，两神经同时兴奋时，常表现为心率减慢。2、传出神经受体兴奋产生效应的生化过程（1）受体与离子通道的偶联a.递质或激动剂由受体互相作用，可使受体操纵性离子通道开放，改变膜电位，产生效应。b.受体自身就是离子通道，这种受体又叫门挖通