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高血压与动脉粥样硬化高血压与动脉粥样硬化 心血管疾病：全球性流行病心血管疾病：全球性流行病u进入本世纪以来，心血管疾病已成为我国的第一位进入本世纪以来，心血管疾病已成为我国的第一位杀手杀手u2007年我国年我国271.6万人死于心血管疾病，占疾病死万人死于心血管疾病，占疾病死亡总人数的亡总人数的34%，平均每平均每11.6秒死亡秒死亡1人，人，这一死这一死亡速度是美国人的亡速度是美国人的3倍倍（每（每34秒死亡秒死亡1人），人），相当于相当于每每10天发生一次汶川大地震！天发生一次汶川大地震！u我国我国2002年卫生总费用为年卫生总费用为5684亿元，亿元，2007年上升年上升到到10966亿元，亿元，5年内翻了一番年内翻了一番武阳丰等，中华流行病学杂志 2004年10月第25卷第10期北京石景山区北京石景山区1198名农村居民（名农村居民（43-73岁）：横断面调查和颈动脉超声岁）：横断面调查和颈动脉超声理想血压理想血压1期高血压期高血压2期高血压期高血压3期高血压期高血压OR值值11.72.32.111.61.73.9不同血压类型人群检出斑块的危险性比较不同血压类型人群检出斑块的危险性比较高血高血压压患者患者动动脉粥脉粥样样硬化硬化发发生率更高生率更高Prevention and Control(2005)1:315PBDAY研究研究(Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study)全球全球15个国家的个国家的18个临床中心个临床中心 1277名因外伤死亡的人群（年龄名因外伤死亡的人群（年龄15-34岁）岁）P0.001P0.001P0.0010102030405060胸主动脉胸主动脉腹主动脉腹主动脉右冠状动脉右冠状动脉高血压高血压血压正常血压正常发生动脉粥样硬化的百分比发生动脉粥样硬化的百分比394954即使年即使年轻轻高血高血压压患者，患者，ASAS发发生率已高达生率已高达约约50%50%Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.单核细胞单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂CRP动脉粥样硬化的病理机制动脉粥样硬化的病理机制 内皮功能受损内皮功能受损是启动因子是启动因子 LDL-C是罪魁祸首是罪魁祸首 炎症反应炎症反应贯穿全程贯穿全程高血压高血压(+)高血高血压压患者的冠心病患者的冠心病风险风险高血压与血管壁细胞力学的关系高血压与血管壁细胞力学的关系l力学改变力学改变 剪切力剪切力 环周张力环周张力 静水压静水压 静水压静水压 血液对单位面积血管壁的侧压力（血压）血液对单位面积血管壁的侧压力（血压）u VEC形态变长及不规则形态变长及不规则u 抑制抑制NO、PGI2的生成的生成u ET分泌功能增加分泌功能增加u ACE活性增加活性增加u 促进细胞增殖，过高促进凋亡（促进细胞增殖，过高促进凋亡（180mmHg）u tPA mRNA表达下降表达下降 单核细胞单核细胞LDL穿透性穿透性巨噬细胞巨噬细胞内皮依赖的血内皮依赖的血管舒张性管舒张性内皮通透性内皮通透性oxLDL脂蛋白与血管壁脂蛋白与血管壁的接触时间的接触时间高血高血压压加加剧动剧动脉粥脉粥样样硬化硬化发发生生急性心肌梗死的冠脉狭窄程度急性心肌梗死的冠脉狭窄程度70 直径狭窄百分比（直径狭窄百分比（%）Data from 4 studies.Smith.Circulation.1996;93:2205-2211.患者百分比患者百分比%急性心梗前的冠脉狭窄程度急性心梗前的冠脉狭窄程度(n=195)Pathogenesis of ACSTCFAPlaque ruptureThin fibrous capPlaque erosionThin-Cap FibroAtheromaTCFAThin fibrous capFibroatheromaTCFADeterminants of Plaque RuptureuMorphology of TCFAuActive inflammationuHemodynamic triggers易损斑块动物模型的建立和发展易损斑块动物模型的建立和发展 模型模型 1u90只雄性新西兰兔随机分为只雄性新西兰兔随机分为A组（球囊损伤腹主动脉内皮组（球囊损伤腹主动脉内皮+1%CH饲料喂养）饲料喂养）80只和只和 B组（组（1%CH喂养）喂养）10只只u球囊损伤腹主动脉内皮球囊损伤腹主动脉内皮8周后，将周后，将A组分为组分为p53（A1组）组）和和LacZ（A2组）转染组各组）转染组各40只只u在在A1和和A2组组，经经导导管管分分别别向向腹腹主主动动脉脉斑斑块块部部位位各各注注入入10l Ad5-p53重组载体和重组载体和10lAd5-LacZ载体载体u对对A1、A2和和B组给予蝰蛇毒和组胺进行药物触发组给予蝰蛇毒和组胺进行药物触发Chen WQ,et al.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007,293:2836-2844 基因转染部位斑块破裂率基因转染部位斑块破裂率P0.01Chen WQ,et al.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007,293:2836-2844斑块破裂和血栓形成斑块破裂和血栓形成易损斑块动物模型的建立和发展易损斑块动物模型的建立和发展模型模型 2 2u40只新西兰兔随机分为只新西兰兔随机分为A 组组17只、只、B组组16只和只和C组组7只只u球囊损伤主动脉后，给予球囊损伤主动脉后，给予 1%CH饲料喂养饲料喂养10周，后以正周，后以正常饲料喂养常饲料喂养6周周u在血管内超声引导下，将在血管内超声引导下，将 50l包含包含 p53 或或 lac Z腺病毒腺病毒悬浮液由腹主动脉外膜分别注入悬浮液由腹主动脉外膜分别注入A和和B组的最大斑块中组的最大斑块中u两周后，两周后，A、B两组应用两组应用蝰蛇毒和组胺进行药物触发蝰蛇毒和组胺进行药物触发Zhang L,et al.J Cell Mol Med,in press血管内超声引导的斑块内注射血管内超声引导的斑块内注射易损斑块动物模型的改进易损斑块动物模型的改进u斑斑块块内基因注射技内基因注射技术术创伤较创伤较小小转转染病毒染病毒剂剂量易于控制量易于控制转转染效率和靶向性提高染效率和靶向性提高适于适于进进行行药药物干物干预预的慢性的慢性动动物物实验实验u有助于有助于阐阐明明p53p53基因致斑基因致斑块块易易损损的机制的机制 基因转染部位斑块破裂的发生率基因转染部位斑块破裂的发生率P0.05Zhang L,et al.J Cell Mol Med,in press基因转染部位的斑块破裂基因转染部位的斑块破裂易损斑块动物模型的建立和发展易损斑块动物模型的建立和发展模型模型 3u56只新西兰兔高脂喂养只新西兰兔高脂喂养1周后，球囊损伤腹主动脉。继续周后，球囊损伤腹主动脉。继续高脂喂养高脂喂养9周后，改普通饮食周后，改普通饮食8周周u应用血管内超声，选择应用血管内超声，选择3个厚度相似的斑块，第一个注入个厚度相似的斑块，第一个注入CH或或RBC，第二个注入生理盐水，第三个作为空白对照，第二个注入生理盐水，第三个作为空白对照u将兔子随机分为将兔子随机分为4个组，每组选一个斑块在个组，每组选一个斑块在IVUS引导下分引导下分别注入别注入CH50L、CH100l、自体红细胞、自体红细胞50L和自体红和自体红细胞细胞100LLin HL,et al.J Mol Cell Cardiol,2007,43:272-280斑块内出血的造模过程斑块内出血的造模过程Lin HL,et al.J Mol Cell Cardiol,2007,43:272-280斑块破裂的发生率斑块破裂的发生率与空白斑块比较与空白斑块比较*P0.05*Lin HL,et al.J Mol Cell Cardiol,2007,43:272-280易损斑块动物模型的建立和发展易损斑块动物模型的建立和发展模型模型 4u108只雄性只雄性Apo E小鼠，随机分为应激组、小鼠，随机分为应激组、LPS组、应激组、应激/LPS组和对照组组和对照组u所有小鼠给予高脂饮食和颈动脉套管所有小鼠给予高脂饮食和颈动脉套管u手术手术4周后，周后，LPS组和应激组和应激/LPS组腹腔内注射组腹腔内注射LPS共共8周周（每周两次，每次（每周两次，每次 1 mg/kg）u手术手术8周后，应激和应激周后，应激和应激/LPS组给予足底电击和噪音刺激组给予足底电击和噪音刺激4周（每天周（每天1小时）小时）Atherosclerosis,2007,197:67-71;Am J Physiol Heart Circ Physiol,2009Vulnerable Plaques in ApoE-/-Mice Plaque Rupture in ApoE-/-Mice小鼠斑块自发性破裂的发生率小鼠斑块自发性破裂的发生率*与对照组比较与对照组比较*P0.05Ni M,et al.Atherosclerosis,2007,197:67-71应邀为英国应邀为英国Heart 撰写综述撰写综述易损斑块分子机制的研究易损斑块分子机制的研究ueNOS基因调控新机制的研究基因调控新机制的研究u发现发现eNOS基因的内含子基因的内含子4可编码可编码27NT的的miRNA，该该miRNA 存在于内皮细胞的细胞核内，起到调控存在于内皮细胞的细胞核内，起到调控eNOS基因表达的作用基因表达的作用u证实证实27NT的的miRNA是通过是通过eNOS基因的基因的pre-mRNA剪切而产生，并定位了相关的剪切位点剪切而产生，并定位了相关的剪切位点u发现发现27NT的的miRNA诱导诱导eNOS基因甲基化，并通过基因甲基化，并通过调节调节eNOS基因启动子核小体的改变来调控基因启动子核小体的改变来调控eNOSPNAS,2005;J Biol Chem,2008;Mol Biol Cell,2008易损斑块分子机制的研究易损斑块分子机制的研究u发现人主动脉平滑肌细胞发现人主动脉平滑肌细胞P4H(I)启动子的启动子的TNF-反应元件，证实反应元件，证实NonO蛋白结合在此部位蛋白结合在此部位u应用特异性的应用特异性的SiRNA沉默沉默NonO蛋白，蛋白，TNF-介导介导的抑制的抑制P4H(1)的作用减弱了的作用减弱了70%，这一作用可能，这一作用可能通过通过ASK1-JNK通路所介导通路所介导u在国际上首次揭示了炎症抑制细胞外基质合成的新在国际上首次揭示了炎症抑制细胞外基质合成的新的细胞信号转导通路的细胞信号转导通路Zhang C,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2007,27:1760-1767易损斑块分子机制的研究易损斑块分子机制的研究Zhang C,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2007,27:1760-1767 炎症抑制斑块胶原合成的分子机制炎症抑制斑块胶原合成的分子机制ATVB“在本期的在本期的ATVB，张澄等人研究了，张澄等人研究了TNF-对于对于P4H表达的抑制表达的抑制作用，作用，发现了一个发现了一个JNK通路抑制细胞外基质合成的新机制。通路抑制细胞外基质合成的新机制。通通过抑制血管壁过抑制血管壁ASK1-JNK-NonO通路激活尤其是通过通路激活尤其是通过NonO蛋蛋白的抑制，有可能白的抑制，有可能增加斑块的稳定性增加斑块的稳定性和减少致命性心血管事件和减少致命性心血管事件的发生率。这种方法是否可特异地改善心血管患者的预后且无的发生率。这种方法是否可特异地改善心血管患者的预后且无不利的副作用，目前尚不明了，但张澄等人的不利的副作用，目前尚不明了，但张澄等人的研究提供了一个研究提供了一个值得尝试的新靶标值得尝试的新靶标”血管重构分子机制的研究血管重构分子机制的研究u血管正性重构是斑块破裂的危险因素，血管外膜成血管正性重构是斑块破裂的危险因素，血管外膜成纤维细胞在血管重构中起核心作用纤维细胞在血管重构中起核心作用u在国际上首次报道在国际上首次报道Smad,MAPK 和整联蛋白信号和整联蛋白信号通路的交互作用是血管外膜成纤维细胞发挥生物活通路的交互作用是血管外膜成纤维细胞发挥生物活性的主要机制性的主要机制u转换生长因子转换生长因子TGF-1可增强血管外膜成纤维细胞的可增强血管外膜成纤维细胞的生物学功能，而特异性生长抑制同源基因（生物学功能，而特异性生长抑制同源基因（Gax）可通过抑制上述信号转到通路的交互作用而抑制血可通过抑制上述信号转到通路的交互作用而抑制血管外膜成纤维细胞的功能管外膜成纤维细胞的功能Liu P,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2008,28(4):725-731不同剪切力对不同剪切力对MMP-9 mRNA表达的影响表达的影响Sun HW,et al.BBRC,2007,353:152-158颈动脉斑块与缺血性脑卒中颈动脉斑块与缺血性脑卒中颈动脉斑块与缺血性脑卒中颈动脉斑块与缺血性脑卒中颈动脉斑块与缺血性脑卒中颈动脉斑块与缺血性脑卒中 Ding SF,et al.Am J Med Sci.2008,336(1):27-31“动脉粥样硬化斑块中的巨嗜细胞、动脉粥样硬化斑块中的巨嗜细胞、T淋巴细胞、激活淋巴细胞、激活的内皮细胞和增生型平滑肌细胞可产生和分泌某些分的内皮细胞和增生型平滑肌细胞可产生和分泌某些分子，可用于颈斑块不稳定和破裂的生物标记物，如子，可用于颈斑块不稳定和破裂的生物标记物，如CRP、MMP、TIMP、sCD40L、ox-LDL、Lp-PLA2、sPLA2、MPO、MCP-1等等”69，70基于颈动脉斑块形态的介入治疗推荐意见：基于颈动脉斑块形态的介入治疗推荐意见：1.在介入在介入治疗之前，所有患者均应进行颈动脉斑块形态学的评治疗之前，所有患者均应进行颈动脉斑块形态学的评价价B；2.应采用可靠的影像学技术或生物标记物检出应采用可靠的影像学技术或生物标记物检出介入治疗前后具有栓塞危险的斑块介入治疗前后具有栓塞危险的斑块C颈动脉斑块三维应变与脑卒中颈动脉斑块三维应变与脑卒中u易损斑块检测方法的研究易损斑块检测方法的研究l通过斑块三维超声影像学的研究，发现颈动脉斑块通过斑块三维超声影像学的研究，发现颈动脉斑块在心动周期中的体积压缩比可独立预测缺血性脑卒在心动周期中的体积压缩比可独立预测缺血性脑卒中，预测价值大于传统的临床危险因素和斑块影像中，预测价值大于传统的临床危险因素和斑块影像学的其他指标学的其他指标l这一研究为研究颈动脉斑块的弹性力学和检出缺血这一研究为研究颈动脉斑块的弹性力学和检出缺血性脑卒中高危患者提供了无创性的新方法性脑卒中高危患者提供了无创性的新方法 颈动脉斑块三维应变颈动脉斑块三维应变斑块三维显像斑块三维显像斑块收缩和舒张期体积斑块收缩和舒张期体积 Zhang PF,et al.J Hypertens,2009;27:348-356颈动脉斑块三维应变与脑卒中颈动脉斑块三维应变与脑卒中Zhang PF,et al.J Hypertens,2009;27:348-356 颈动脉斑块三维应变与脑卒中颈动脉斑块三维应变与脑卒中该研究打开了一个使我们不仅只观察动脉该研究打开了一个使我们不仅只观察动脉粥样硬化斑块大小和形态，而且可观察斑粥样硬化斑块大小和形态，而且可观察斑块力学的新窗口，这一令人感兴趣的新技块力学的新窗口，这一令人感兴趣的新技术具有发展前途，值得深入研究术具有发展前途，值得深入研究 易损斑块数学模型的建立易损斑块数学模型的建立Su HJ,et al.Sci China Series G.2004,47(7):452-462Su HJ,et al.Sci China Series G.2008,51(7):867-872基基 本本 方方 程程IVUS径向弹性图的研究径向弹性图的研究斑斑块块肩部肩部应变渐变应变渐变斑斑块块肩部肩部应变剧变应变剧变动脉弹性图的研究动脉弹性图的研究判断纤维脂质斑块的特异性和敏感性判断纤维脂质斑块的特异性和敏感性与斑块内巨噬细胞含量的相关性与斑块内巨噬细胞含量的相关性三维血管内超声弹性图技术的建立三维血管内超声弹性图技术的建立 Plaque Rupture Predictors in Rabbits (Logistic Regression)Predictors OR PEI 7.056 0.003PA（mm2）1.942 0.032hsCRP(n ng/mL)1.025 0.006AIIc%（dB）0.856 0.002Chen WQ,et al.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007,293:2836-2844 Multivariate Logistic Regression Analysis Factors SE p OR 95%CI for OR IMT(mm)0.017 0.007 0.01 1.017 1.004 1.030 Vmax(m/s)0.005 0.002 0.008 1.005 1.001 1.009 Plaque Rupture Predictors in MiceNi M,et al.Atherosclerosis,2007,197:67-71Predictors ORP 95%CI IMT(mm)9.500 0.0291.25671.861 hs-CRP(mg/L)2.9160.0391.0578.045 RI0.0100.0120.0000.364 Plaque Rupture Predictors in Patients (Logistic Regression)Chen WQ,et al.Am J Cardiol,2007,100:1341-1346冠脉炎症和凝血因子浓度梯度的研究冠脉炎症和凝血因子浓度梯度的研究u在在91例因胸痛进行冠脉造影的患者进行了体循环和冠状例因胸痛进行冠脉造影的患者进行了体循环和冠状循环炎症和凝血因子浓度梯度的测定循环炎症和凝血因子浓度梯度的测定u应用冠脉血栓抽吸导管，在冠脉近端和远端获取血液标应用冠脉血栓抽吸导管，在冠脉近端和远端获取血液标本，在国内首次建立了测量斑块上下游之间本，在国内首次建立了测量斑块上下游之间MPO、hsCRP、MPO、sE-选择素、选择素、IL-18、IL-10、sCD40L、TF、TFPI等因子浓度梯度的方法学等因子浓度梯度的方法学易损斑块破裂预测的研究易损斑块破裂预测的研究Wang Y,et al.Clin Cardiol,2007,30:86-91体循环和冠状循环体循环和冠状循环TF浓度梯度比较浓度梯度比较P0.05 P0.05 Wang Y,et al.Clin Cardiol,2007,30:86-91易损斑块治疗方法的研究易损斑块治疗方法的研究 u在兔易损斑块的动物模型中，对比了单核细胞趋化在兔易损斑块的动物模型中，对比了单核细胞趋化蛋白蛋白MCP-1基因缺失体基因缺失体pIRES-EGFP-7ND、大剂、大剂量辛伐他汀、强力霉素、雷帕霉素和通心络稳定斑量辛伐他汀、强力霉素、雷帕霉素和通心络稳定斑块的疗效和机制块的疗效和机制upIRES-EGFP-7ND可显著抑制单核细胞趋化聚集功可显著抑制单核细胞趋化聚集功能，降低斑块内巨噬细胞的数量，增加胶原及平滑能，降低斑块内巨噬细胞的数量，增加胶原及平滑肌细胞的含量，减低易损指数，在不影响血脂水平肌细胞的含量，减低易损指数，在不影响血脂水平的前提下增强斑块的稳定性的前提下增强斑块的稳定性Zhong L,et al.J Cell Mol Med,2008,12（6A）2362-2371易损指数的比较易损指数的比较*P0.01*Zhong L,et al.J Cell Mol Med,2008,12（6A）2362-2371易损斑块治疗方法的研究易损斑块治疗方法的研究Hum Gene Ther,2008;19:287-299 u在在ApoE-/-小鼠易损斑块的动物模型中，对比了小鼠易损斑块的动物模型中，对比了TLR4小分子干扰腺病毒和阿托伐他汀两种方法稳定小分子干扰腺病毒和阿托伐他汀两种方法稳定斑块的疗效和机制斑块的疗效和机制u两者均可降低斑块的易损性，但基因治疗效果优于两者均可降低斑块的易损性，但基因治疗效果优于药物治疗，这是由于药物治疗，这是由于TLR4小分子干扰腺病毒更显著小分子干扰腺病毒更显著地抑制了斑块的炎症反应地抑制了斑块的炎症反应易损斑块治疗方法的研究易损斑块治疗方法的研究 与安慰剂组比较与安慰剂组比较*P0.05,与空载体组比较与空载体组比较P0.05,与阿托伐他汀组比较与阿托伐他汀组比较#P0.05*易损指数的比较易损指数的比较易损斑块治疗方法的研究易损斑块治疗方法的研究 u自行合成了血管紧张素转换酶自行合成了血管紧张素转换酶-2的大鼠腺病的大鼠腺病毒载体，应用于兔易损斑块的动物模型毒载体，应用于兔易损斑块的动物模型u发现这一载体可显著抑制发现这一载体可显著抑制MCP-1和和LOX-1基基因和蛋白的表达，抑制早期斑块的发展，减因和蛋白的表达，抑制早期斑块的发展，减低晚期斑块的破裂率，提示血管紧张素转换低晚期斑块的破裂率，提示血管紧张素转换酶酶-2可能成为今后可能成为今后AS治疗的新靶点治疗的新靶点易损斑块治疗方法的研究易损斑块治疗方法的研究 Dong B,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2008,28:1270-1276 Plaque stability scoreC ACE-2基因治疗稳定易损斑块基因治疗稳定易损斑块MCP-1MCAdACE2AdEGFPAdACE2+A779 SMC actinOil red O stain(lipids)Massons trichome(Collegen)AdEGFP。AdACE2AdACE2+A779plaque stability score易损斑块治疗方法的研究易损斑块治疗方法的研究 u在斑块内出血导致易损斑块的兔模型中，向在斑块内出血导致易损斑块的兔模型中，向腹腔内注入血红素氧化酶腹腔内注入血红素氧化酶HO-1的诱导剂的诱导剂HeminuHO-1在斑块中的表达显著增加，抑制了斑块在斑块中的表达显著增加，抑制了斑块内的氧化应激水平，降低了斑块内炎症因子内的氧化应激水平，降低了斑块内炎症因子的表达，与对照组相比，显著减少了易损斑的表达，与对照组相比，显著减少了易损斑块的破裂率块的破裂率u为易损斑块的治疗提供了一个新方法为易损斑块的治疗提供了一个新方法 易损斑块治疗方法的研究易损斑块治疗方法的研究 Hemin对斑块破裂率的影响对斑块破裂率的影响*P0.05*辛伐他汀组辛伐他汀组强力霉素组强力霉素组雷帕霉素组雷帕霉素组通心络组通心络组自然消退组自然消退组高脂饮食喂养组高脂饮食喂养组*与高脂喂养组比较与高脂喂养组比较*P0.01药物治疗对易损指数的影响药物治疗对易损指数的影响 Br J Pharmacol,2009，J Ethnopharmacol,2009斑斑块块易易损损指指数数药物治疗对斑块易损性的影响药物治疗对斑块易损性的影响 European Journal of Pharmacology,2009 acceptedu应用内皮损伤、高脂喂养、基因转染、应激刺激等方应用内皮损伤、高脂喂养、基因转染、应激刺激等方法，可建立易损斑块的兔或小鼠模型法，可建立易损斑块的兔或小鼠模型u炎症导致的调节斑块胶原代谢的细胞信号通路异常是炎症导致的调节斑块胶原代谢的细胞信号通路异常是斑块易损的主要分子生物学机制斑块易损的主要分子生物学机制u斑块三维应变和冠脉细胞因子浓度梯度是检测易损斑斑块三维应变和冠脉细胞因子浓度梯度是检测易损斑块的新指标块的新指标uMCP-1、ACE2、TLR2、TLR4、HO-1、PPAR、糜酶为易损斑块治疗提供了新靶点糜酶为易损斑块治疗提供了新靶点u通心络、强力霉素和雷帕霉素具有与辛伐他汀相似的通心络、强力霉素和雷帕霉素具有与辛伐他汀相似的稳定斑块的作用稳定斑块的作用结结 论论 教育部、卫生部心血管重构和功能研究重点实验室教育部、卫生部心血管重构和功能研究重点实验室 衷心感衷心感谢谢各位各位专专家！家！