传染病学病毒性肝炎.ppt

主主讲讲 金玲湘 主任医师 病病毒毒性性肝肝炎炎教学目标与要求（一）掌握病毒性肝炎病原的种类及临床表现。（二）熟悉病毒性肝炎的实验室检查、诊断依据及治疗原则。（三）了解病毒性肝炎的流行病学、发病机制、病理解剖、鉴别诊断及预防措施。女，女，1818岁，发热天后尿黄、皮肤巩膜黄染岁，发热天后尿黄、皮肤巩膜黄染 6 6天。天。患者于患者于4 4天前受凉后发热天前受凉后发热,体温体温3939左右，伴头左右，伴头痛、咽痛、乏力、食欲减退、恶心、上腹部胀痛痛、咽痛、乏力、食欲减退、恶心、上腹部胀痛及右上腹隐痛及右上腹隐痛,曾诊断为曾诊断为“上感上感”及胃病，予及胃病，予银翘片及胃舒平治疗，银翘片及胃舒平治疗，5 5天后热退，精神食欲稍天后热退，精神食欲稍好转，但自觉尿黄，渐呈浓茶样，家人发现其眼好转，但自觉尿黄，渐呈浓茶样，家人发现其眼黄。病后大便稀，近两日大便呈黄白色，无皮肤黄。病后大便稀，近两日大便呈黄白色，无皮肤搔痒及咳嗽等，无出血倾向。搔痒及咳嗽等，无出血倾向。其母其母其母其母HBsAg(+)HBsAg(+)HBsAg(+)HBsAg(+)，无长期服药史。，无长期服药史。，无长期服药史。，无长期服药史。体查：体查：体查：体查：T 37T 37T 37T 37，P70P70P70P70次次次次/分，分，分，分，BP100/70mmHgBP100/70mmHgBP100/70mmHgBP100/70mmHg，发育，发育，发育，发育营养可，皮肤巩膜明显黄染，未见出血点，蜘蛛营养可，皮肤巩膜明显黄染，未见出血点，蜘蛛营养可，皮肤巩膜明显黄染，未见出血点，蜘蛛营养可，皮肤巩膜明显黄染，未见出血点，蜘蛛痣，全身表浅淋巴结不大，心肺正常，腹软，肝痣，全身表浅淋巴结不大，心肺正常，腹软，肝痣，全身表浅淋巴结不大，心肺正常，腹软，肝痣，全身表浅淋巴结不大，心肺正常，腹软，肝在肋下在肋下在肋下在肋下1.5cm1.5cm1.5cm1.5cm，质软，压痛，表面光滑，脾未及，质软，压痛，表面光滑，脾未及，质软，压痛，表面光滑，脾未及，质软，压痛，表面光滑，脾未及，胆囊区无压痛，肾区无叩痛。胆囊区无压痛，肾区无叩痛。胆囊区无压痛，肾区无叩痛。胆囊区无压痛，肾区无叩痛。化验结果化验结果化验结果化验结果:血常规正常，尿常规：尿胆红素血常规正常，尿常规：尿胆红素血常规正常，尿常规：尿胆红素血常规正常，尿常规：尿胆红素(+)(+)(+)(+)，尿胆原尿胆原尿胆原尿胆原(-)(-)(-)(-)。肝功能：。肝功能：。肝功能：。肝功能：84mol/L84mol/L84mol/L84mol/L，60mol/L60mol/L60mol/L60mol/L，ALTALTALTALT200u/L200u/L200u/L200u/L，PT 13PT 13PT 13PT 13秒。秒。秒。秒。分分 析析 n n本例最可能的诊断是什么本例最可能的诊断是什么?n n为确定诊断需作什么检查为确定诊断需作什么检查?n n本例的治疗原则本例的治疗原则(包括隔离，饮食，药物包括隔离，饮食，药物)中国乙肝病毒感染现状9.74%in 19927.18%in 20062008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例病毒性肝炎在我国危害极大病毒性肝炎在我国危害极大根据根据2006年全国年全国HBV感染者血清流行病学调查：感染者血清流行病学调查：乙型肝炎表面抗原乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带率为携带率为 7.18%，约约0.93亿人，亿人，其中慢性乙型肝炎患者约为其中慢性乙型肝炎患者约为3000万人，万人，每年死于乙型肝炎相关性肝病者约每年死于乙型肝炎相关性肝病者约 30 万人。万人。转氨酶升高患肝炎需要隔离转氨酶升高患肝炎需要隔离？概概 述述肝炎肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。其病因复杂多样其病因复杂多样：病毒性肝炎病毒性肝炎酒精性肝病酒精性肝病脂肪肝；临床十分常见脂肪肝；临床十分常见药物性肝炎：药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎遗传代谢性疾病遗传代谢性疾病工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等病毒性肝炎的分类病毒性肝炎的分类EB病毒（病毒（EBV）巨细胞病毒（巨细胞病毒（CMV）单纯疱疹病毒（单纯疱疹病毒（HSV）风疹病毒风疹病毒(RV)SARS冠状病毒冠状病毒黄热病毒（黄热病毒（YFV）其肝炎是全身感染的一部分其肝炎是全身感染的一部分能引起肝功能损害的病毒有很多：能引起肝功能损害的病毒有很多：它它们们均均非非嗜嗜肝肝病病毒毒所所致致肝肝损损害害为为继继发发性性病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎。引起的肝炎。目前已知的嗜肝病毒有五种目前已知的嗜肝病毒有五种：HAV（甲，甲，hepatitisA）、）、HBV（乙乙,hepatitisB）、）、HCV（丙，丙，hepatitisC）、）、HDV（丁丁,hepatitisD）和）和HEV（戊戊,hepatitisE）。）。非甲非甲戊型肝炎（未定型，戊型肝炎（未定型，8%）庚型肝炎病毒（庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）输血传播病毒（输血传播病毒（transfusiontransmittedvirus,TTV）sen病毒病毒？第一部分：病毒性肝炎第一部分：病毒性肝炎病原、流行病学和临床特点病原、流行病学和临床特点一、甲型病毒性肝炎一、甲型病毒性肝炎(hepatitis A)甲甲肝肝HAV为单股正链为单股正链RNA病毒，归类于微小病毒，归类于微小RNA病毒科嗜肝病毒科嗜肝RNA病毒属，只有病毒属，只有HAV一个种一个种病毒形态：病毒形态：1973年，年，Feinstone等采用免疫电镜首次在急性等采用免疫电镜首次在急性肝炎病人的粪便中观察到该病毒。肝炎病人的粪便中观察到该病毒。1987年获得年获得HAV全长核苷酸序列全长核苷酸序列病毒直径病毒直径2732nm，无囊膜，为正无囊膜，为正20面体球形颗面体球形颗粒（实心颗粒粒（实心颗粒有传染性，完整的有传染性，完整的HAV；空心空心颗粒颗粒无传染性，不含无传染性，不含RNA，有抗原性），有抗原性）（一）病原学（一）病原学（电镜下）甲甲肝肝HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活体外抵抗力较强，低温下可长期存活HAV传染性高于传染性高于HEV，发病有发病有家庭家庭聚集现象聚集现象80加热加热5min、紫外线紫外线1min、余氯、余氯15min、甲醛甲醛5分钟可使病毒灭活分钟可使病毒灭活抵抗力抵抗力：病毒分型和抗原抗体系统：病毒分型和抗原抗体系统：HAV仅有仅有一个血清型一个血清型和和一个抗原抗体系统一个抗原抗体系统抗抗HAV-IgM：是诊断是诊断HAV急性感染的指标急性感染的指标（8-12周）周）抗抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志是保护性抗体，是产生免疫力的标志病毒的基因型：病毒的基因型：HAV基因组单股正链的基因组单股正链的RNA，7478个核苷酸个核苷酸 三个编码区：三个编码区：P1（结构蛋白）、（结构蛋白）、P2、P3（非结构蛋白）（非结构蛋白）7个基因型：个基因型：（我国）（我国）-人类人类 -猿猴猿猴甲甲肝肝（二）流行病学（二）流行病学甲肝的流行与居住条件、卫生习惯和教育程度有关甲肝的流行与居住条件、卫生习惯和教育程度有关（人群感染率约（人群感染率约80%）传染源：传染源：主要为急性患者和隐性感染者（1：10-20）自潜伏期末至发病后1-2周传染性强（粪便中HAV浓度最高）急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强发病后34周，基本无传染性许多灵长类动物对HAV易感-传染源意义不大（发病前后2周）甲甲肝肝传播途径：传播途径：粪粪口途径：粪便排出病毒，经口摄入而感染口途径：粪便排出病毒，经口摄入而感染散发流行：散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见以日常生活接触为主，临床较多见暴发流行：暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、蚶、蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起（1988年上海甲肝大流行，年上海甲肝大流行，4个月，个月，31万例）万例）易感人群及免疫力易感人群及免疫力好发于儿童与青少年，现有感染年龄后移的趋向好发于儿童与青少年，现有感染年龄后移的趋向感染后免疫力持久感染后免疫力持久我国我国40岁以上成人岁以上成人80%以上抗以上抗HAV-IgG阳性阳性6个月以内婴儿个月以内婴儿母母亲亲抗抗体体甲甲肝肝（三）发病机理（三）发病机理以往认为以往认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用。对肝细胞有直接杀伤作用。目前观点目前观点：HAV导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。早期早期-细胞免疫，后期有体液免疫参与细胞免疫，后期有体液免疫参与经口经口 肠道肠道 肝细胞肝细胞 胆道胆道 第一次第一次病毒血症病毒血症 1周第二次第二次病毒血症病毒血症 2周甲甲肝肝（四）临床特点（四）临床特点1.潜伏期：潜伏期：26周周(4周）周）2.流行季节流行季节各型病毒性肝炎散发病例均无明显季节性。各型病毒性肝炎散发病例均无明显季节性。甲肝暴发流行多见与秋冬季节或雨甲肝暴发流行多见与秋冬季节或雨水多、洪水泛滥的季节。水多、洪水泛滥的季节。3.临床特点临床特点HAV隐性感染多于显性感染，隐性感染多于显性感染，临床病例无黄疸型多于黄疸型，急性感染临床病例无黄疸型多于黄疸型，急性感染甲肝预后良好甲肝预后良好甲甲肝肝（五）预（五）预 后后无慢性化倾向无慢性化倾向无演化成肝癌的危险无演化成肝癌的危险发生肝衰竭者罕见发生肝衰竭者罕见二、乙型病毒性肝炎二、乙型病毒性肝炎 （hepatitis B virus)乙乙肝肝（一）病原学（一）病原学HBV属属嗜肝嗜肝DNADNA病毒科（病毒科（hepadnavirushepadnavirus)、正、正类类嗜肝嗜肝DNA病毒属病毒属土拨鼠肝炎病毒（土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（鸭乙型肝炎病毒（DHBV）苍鹭乙型肝炎病毒（苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）HBV：1965年blumberg 澳大利亚抗原1967年krugman 与肝炎有关，肝炎相关抗原 1972年WHO 乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen,HBsAg)1970年电镜下发现HBV完整颗粒（Dane颗粒）1979年Galibert测定其全基因序列1.HBV1.HBV形态结构形态结构大球形颗粒大球形颗粒（Dane颗粒）颗粒）（最最少）少）小球形颗粒，小球形颗粒，直径直径22nm（最多）（最多）管形颗粒管形颗粒2240400nm后两种颗粒由后两种颗粒由HBsAg组成，组成，无传染性。无传染性。“空心汤团空心汤团”Dane颗粒（完整的病毒）形态颗粒（完整的病毒）形态（包膜和核心（包膜和核心-病毒复制的主体）病毒复制的主体）HBsAgHBcAgHBVDNA（环状双股）环状双股）DNAP（DNA聚合酶）聚合酶）（外膜蛋白）外膜蛋白）（核衣壳蛋白）（核衣壳蛋白）HBV基因组-HBV-DNA，不完全的环状双链DNA组成（长链-负链，3200个bp 短链-正链，长度相当于正链的 50-80%，可变）：HBV基因组有4个开放读码框（open reading frame ORF)：S区、C区、P区和X区（负链上）。S区:前S1、前S2和S三个编码区 （前S蛋白决定HBV的嗜肝性）大分子蛋白：Pre-S1蛋白，Pre-S2蛋白和HBsAg 中分子蛋白：Pre-S2蛋白和HBsAg 小分子蛋白：HBsAg C区分：前C区-HBeAg；C区-HBcAg (第1896位核苷酸最常见的变异位点）P区-参与病毒的复制（功能蛋白，DNAP）X区-X蛋白，有反式激活作用（HBV，其他病毒和细胞的多种调控基因，如肝癌的发生，HBV/HIV的复制等）HBV基因组易突变，主要发生在前基因组mRNA反转录为负链DNA的过程中。9种基因型（A型美国和北欧；B和C型，远东和亚洲，D型世界各地，主要地中海地区；E型非洲）。2.HBV2.HBV基因组结构基因组结构及编码蛋白及编码蛋白pre-s1pre-s2SP PC Cpre-cXHBVDNA3.2kb乙乙肝肝pre-S1pre-S1蛋白蛋白pre-S2pre-S2蛋白蛋白SHBsAgpre-CHBeAg（1896位核苷酸，最常变异的位点）位核苷酸，最常变异的位点）CHBcAgPDNAPXHBxAg编码编码HBsAgpre-S2pre-S1n nHBVHBV基因突变：有意义的突变：基因突变：有意义的突变：（1 1）S S基因突变：基因突变：HBsAg(-)HBsAg(-)乙肝乙肝 a a抗原决定族抗原决定族 aa145R aa145R变异株，对疫苗有一定影响，变异株，对疫苗有一定影响，pre-pre-S S起始密码子变异造成起始密码子变异造成MM蛋白缺失可能造成疾病加重有关。蛋白缺失可能造成疾病加重有关。（2 2）前）前C C区及区及C C区启动子变异：区启动子变异：18961896位点是最常见的变异位点是最常见的变异点，基本核心启动子（点，基本核心启动子（BCPBCP）变异可使病毒前基因组）变异可使病毒前基因组RNARNA转录增强，病毒复制能力增加。转录增强，病毒复制能力增加。（3)P3)P区突变：在核苷类药物抗病毒治疗中，区突变：在核苷类药物抗病毒治疗中，P P区突变与耐药区突变与耐药有关，有关，YMDDYMDD突变为突变为YVDDYVDD（rtM204VrtM204V）和）和YIDDYIDD（rtM204IrtM204I）甲硫氨酸密码子甲硫氨酸密码子 缬氨酸缬氨酸 异亮氨酸异亮氨酸 影响血清学指标，疫苗接种失败影响血清学指标，疫苗接种失败 肝炎慢性化肝炎慢性化 抗病毒治疗抗病毒治疗耐药耐药 重型肝炎和肝细胞癌有关重型肝炎和肝细胞癌有关 乙乙肝肝3.HBV3.HBV血清标志物及其临床意义（抗原抗血清标志物及其临床意义（抗原抗体系统）体系统）（1）HBsAg-抗抗-HBsHBs首先首先出现时间：出现时间：HBV感染后最早感染后最早12个周，个周，最迟最迟1112周（潜伏期）周（潜伏期）持续时间持续时间：急性自限性肝炎：急性自限性肝炎：6个月内可消失个月内可消失慢性肝炎或慢性慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性携带者：可持续阳性HBsAg曾用名：曾用名：HA、澳抗澳抗HBsAg有抗原性而无传染性有抗原性而无传染性HBVS基因基因整合整合肝细胞肝细胞DNA持续表达持续表达“空心汤团空心汤团”HBsAg乙乙肝肝HBsAg的亚型的亚型adradwayrayw长江以北长江以北长江以南长江以南新疆、西藏、内蒙等新疆、西藏、内蒙等（HBsAg抗原性复杂共同的抗原决定簇“a”和至少两个亚型的决定簇“d/y”和”w/r”10个亚型）乙乙肝肝抗抗-HBsHBs出现时间：出现时间：急性感染后期或急性感染后期或HBsAg消失后消失后（6-12个月内上升达高峰，持续多年，滴度可下降）个月内上升达高峰，持续多年，滴度可下降）（窗口期窗口期：HBsAg消失后消失后，抗抗-HBsHBs尚未出现，但可检出尚未出现，但可检出抗抗-HBc、抗抗-HBe）抗抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）为保护性抗体（中和抗体）（少数始终没有）（少数始终没有）其出现标志着其出现标志着HBV感染进入恢复期、过去感染及乙肝疫苗感染进入恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。接种后。抗抗-HBs对相同对相同HBsAg亚型的亚型的HBV再感染有免再感染有免疫力，但对不同亚型的疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。保护力不完全。（2）PreS1和抗PreS1：PreS1紧接在HBsAg后出现，持续阳性提示感染慢性化，是后出现，持续阳性提示感染慢性化，是HBV存在和复制的标志。存在和复制的标志。抗PreS1被认为是一种保护性抗体。（3）PreS2和抗PreS2：PreS2是HBV复制的一个指标。抗PreS2是一种保护性抗体，急性感染恢复早期出现，是乙肝疫苗效果观察的指标。以上在临床上不作为常规检测项目。乙乙肝肝（4）HBeAg-抗抗-HBeHBeAg是是HBcAg的降解产物的降解产物HBV CHBV C基因基因前前C区区C区区前前C/C蛋白蛋白HBeAgHBcAg（血液：（血液：Dane颗粒；颗粒；组织：肝细胞核内）组织：肝细胞核内）表表 达达切割、加工切割、加工分泌到细胞外分泌到细胞外HBeAg只存在于血清中只存在于血清中乙乙肝肝HBeAg是病毒复制和传染性的标志是病毒复制和传染性的标志HBeAg出现时间略迟于出现时间略迟于HBsAg，持续存持续存在预示感染趋向慢性，患者为高感染低在预示感染趋向慢性，患者为高感染低应答期（免疫耐受）应答期（免疫耐受）血清血清HBeAg阳性者中，阳性者中，HBVDNA阳性率阳性率为为92%左右左右乙乙肝肝抗抗-HBe出现时间：出现时间：随着随着HBeAg的消失而出现的消失而出现（血清血清转换转换seroconversion）（）（每年约每年约15%）免疫耐）免疫耐受为免疫激活受为免疫激活抗抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低的出现标志着病毒复制减少、传染性降低抗抗-HBe阳性者中，阳性者中，16.3%30%左右左右HBVDNA仍阳性仍阳性可能与前可能与前C基因变异有关基因变异有关易加重病情、易演变为肝硬化易加重病情、易演变为肝硬化-干扰素疗效亦较差干扰素疗效亦较差（5）HBcAg乙乙肝肝HBcAg主要存在于主要存在于HBV感染的肝细胞内或感染的肝细胞内或DANE颗粒颗粒核心中，到血液中即被降解为核心中，到血液中即被降解为HBeAg。一般血清学方法检测不到一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗而只能检测到抗-HBc，出现于出现于HBsAg出现后的出现后的35周周（6）抗）抗-HBc抗抗HBc-IgM：是：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志，近期感染或慢性感染者病毒活动的标志，最早的抗体，第最早的抗体，第1周出现，多在周出现，多在6个月内消失。个月内消失。抗抗HBc-IgG：凡凡“有过有过”HBV感染者均可阳感染者均可阳性，出现较迟，可多年甚至终身。性，出现较迟，可多年甚至终身。HBcAg的免疫原性最强的免疫原性最强持续时间：持续时间：618个月个月可终身阳性可终身阳性（6）HBVDNA是病毒复制和有传染性最直接的证据是病毒复制和有传染性最直接的证据检测方法：斑点杂交法、检测方法：斑点杂交法、PCR法。血液中存在于法。血液中存在于Dane颗粒颗粒中。判断病毒复制程度、传染性大小和抗病毒药物的疗效。中。判断病毒复制程度、传染性大小和抗病毒药物的疗效。（7）DNAP（DNA多聚酶）：多聚酶）：是逆转录酶，在乙肝的核是逆转录酶，在乙肝的核心部位。心部位。也是直接反应病毒复制、传染性高低的指也是直接反应病毒复制、传染性高低的指标之一。不是常规检测项目。标之一。不是常规检测项目。乙乙肝肝（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志也可作为病毒复制的标志HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。平，并对宿主癌基因可能有激活作用。乙乙肝肝介绍三个概念：介绍三个概念：“两对半两对半”血清抗原血清抗原抗体转换率：抗体转换率：HBeAg抗抗-HBe“转转阴阴”常用指标常用指标：血清血清HBeAg抗原抗原抗体转换率抗体转换率HBVDNA阴转率阴转率乙乙肝肝4.HBV4.HBV感染的常用研究模型感染的常用研究模型HBV人工培养尚未成功人工培养尚未成功HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩感染动物模型：黑猩猩、树鼩HBV基因转染细胞株：基因转染细胞株：G2.2.15细胞细胞转基因动物：转基因鼠转基因动物：转基因鼠其他嗜肝其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型病毒感染的动物模型HBV的抵抗力：强 能耐受热、低温、干燥、紫外线和一般浓度的消毒剂 0.2%新吉尔灭,0.5%过氧乙酸敏感乙乙肝肝（二）流行病学（二）流行病学1.1.传染源：传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者2.2.传播途径传播途径：水平传播水平传播最主要途径是注射或破损的皮肤和粘最主要途径是注射或破损的皮肤和粘膜接触含膜接触含HBV的血液、体液及分泌物的血液、体液及分泌物性传播：不少见。性传播：不少见。密切接触：有可能密切接触：有可能饮食传播：可能性较小。饮食传播：可能性较小。乙乙肝肝垂直传播垂直传播（母婴传播）（母婴传播）主要途径：围生期（新生儿皮肤、粘膜主要途径：围生期（新生儿皮肤、粘膜有破损而接触母血）和产后密切接触有破损而接触母血）和产后密切接触宫内感染：经胎盘及生殖细胞传播：宫内感染：经胎盘及生殖细胞传播：有可能有可能(5%)医源性传播医源性传播输血或注射器、血透机、内窥镜等消输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格毒不严格垂直传播是我国垂直传播是我国HBV感染的主要模式感染的主要模式正确认识乙肝传播途径 日常工作或生活接触，如同一办公室工作（包括日常工作或生活接触，如同一办公室工作（包括公用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、公用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和公共厕所等无血液暴露接触，一般不同一餐厅用餐和公共厕所等无血液暴露接触，一般不会传染会传染HBVHBV。经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播未被。经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播未被证实。证实。慢性乙型肝炎防治指南2005，中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会 血液和血液制品血液和血液制品母婴母婴破损的皮肤和粘膜破损的皮肤和粘膜性接触性接触主要传播途径主要传播途径乙乙肝肝3.易感人群：易感人群：抗抗-HBsHBs阴性者阴性者 高危人群高危人群（1）感染者年龄高峰：低发病区：）感染者年龄高峰：低发病区：2040岁岁高发病区：高发病区：婴幼儿婴幼儿（2）男女感染率相近，但发病者男多于女）男女感染率相近，但发病者男多于女（3）感染时年龄）感染时年龄越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。携带状态（免疫耐受）。（4）感染后对相同）感染后对相同HBsAg亚型的亚型的HBV再感染有持久再感染有持久免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。（5）流行特征：地区差异、性别差异、无明显季节、）流行特征：地区差异、性别差异、无明显季节、以散发为主、有家族聚集现象。以散发为主、有家族聚集现象。乙乙肝肝（三）发病机理（三）发病机理1.HBV进入肝细胞的过程：进入肝细胞的过程：肝肝细细胞胞PHSAPHSA受体（聚合人血清白蛋白受体，受体（聚合人血清白蛋白受体，polyhumanserumalbuminpolyhumanserumalbumin receoterreceoter)HBVHBVPHSAPHSA？前S1蛋白？或前S2蛋白？cccDNA乙乙型型肝肝炎炎病病毒毒的的复复制制过过程程乙乙肝肝2.HBV在体内的复制过程在体内的复制过程是一个是一个逆转录逆转录过程过程HBV DNAHBV DNAcccDNAcccDNA（共（共价价闭合环状闭合环状DNADNA）前基因组前基因组mRNAmRNA3.HBV损伤肝细胞的机理损伤肝细胞的机理以细胞免疫介导的肝损伤为主，以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞本身无细胞致病性致病性三三类类淋淋巴巴细细胞胞参参与与NK细胞：不需致敏细胞：不需致敏CTL(CD8+)：主要靶抗原为肝细胞膜上主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg抗体依赖性淋巴细胞抗体依赖性淋巴细胞（ADCC）抗抗-LSP（肝细胞肝细胞膜特异性脂蛋白）膜特异性脂蛋白）抗抗-LMP（肝细胞肝细胞膜抗原）膜抗原）自身免疫自身免疫负链负链DNADNA正链正链DNADNAHBV DNAHBV DNAHBVHBV肝细胞病变与肝细胞内的肝细胞病变与肝细胞内的HBVHBV数量无明显相关，而数量无明显相关，而取决于机体的免疫反应，导致临床表现的不同：取决于机体的免疫反应，导致临床表现的不同：1、无症状携带者：免疫耐受状态（婴幼儿）（年龄、遗传）2、急性肝炎或成年感染HBV者：免疫正常者3、慢性肝炎：免疫低下、不完全耐受、自身免疫反应、HBV基因突变等（机制不清，与遗传、HBV基因型、机体的免疫等）4、重型肝炎：机体超敏反应肝外损伤：肝外损伤：HBVHBV免疫复合物引起。血清病样（关节痛、免疫复合物引起。血清病样（关节痛、皮疹）、慢性肾炎等皮疹）、慢性肾炎等HBVHBV与与HCCHCC关系密切关系密切影响自然病程的因素：感染的年龄；病毒因素影响自然病程的因素：感染的年龄；病毒因素（基因型 病毒变异 病毒的复制水平等）；宿主因素宿主因素（性别 年龄 免疫状态）；其他其他（重叠感染 是否嗜酒等）（复杂和多变）慢性乙肝病毒感染的自然史慢性乙肝病毒感染的自然史急性急性HBVHBV感染感染慢性携带者慢性携带者康复康复3050 年年慢性慢性乙肝乙肝稳定稳定进展进展肝硬化肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化肝癌肝癌死死亡亡Adapted from Feitelson.Lab Invest,1994,and from EASL Consensus Statement.J Hepato,2003,39(S1):S3-25失代偿肝硬化失代偿肝硬化(死亡）死亡）5年年1225%5年年2023%新生儿时期新生儿时期90%成年时成年时9095%5年年615 值得思考的几个问题1 1、乙肝病毒是如何进入肝细胞内？、乙肝病毒是如何进入肝细胞内？、乙肝病毒是如何进入肝细胞内？、乙肝病毒是如何进入肝细胞内？受体受体受体受体2 2、乙肝慢性化的发病机制？、乙肝慢性化的发病机制？、乙肝慢性化的发病机制？、乙肝慢性化的发病机制？免疫耐受与大量免疫耐受与大量免疫耐受与大量免疫耐受与大量HBeAgHBeAg有关，有关，有关，有关，后者是一种可溶性抗原，免疫系统未发育成熟，不发生免后者是一种可溶性抗原，免疫系统未发育成熟，不发生免后者是一种可溶性抗原，免疫系统未发育成熟，不发生免后者是一种可溶性抗原，免疫系统未发育成熟，不发生免疫应答；免疫抑制；遗传等。疫应答；免疫抑制；遗传等。疫应答；免疫抑制；遗传等。疫应答；免疫抑制；遗传等。3 3、肝硬化，、肝硬化，、肝硬化，、肝硬化，HCCHCC的发生发展？的发生发展？的发生发展？的发生发展？XX蛋白蛋白蛋白蛋白 C C区变异区变异区变异区变异 遗传等，遗传等，遗传等，遗传等，原癌基因如原癌基因如原癌基因如原癌基因如NrasNras激活，抑癌基因的突变如激活，抑癌基因的突变如激活，抑癌基因的突变如激活，抑癌基因的突变如P53P53基因等基因等基因等基因等、乙乙肝肝（四）临床特点（四）临床特点1.潜伏期：潜伏期：16个月，平均个月，平均3个月个月 2.临床类型临床类型:急性乙型肝炎急性乙型肝炎慢性乙型肝炎病毒感染慢性乙型肝炎病毒感染慢性慢性HBV携带者携带者慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎乙肝肝硬化乙肝肝硬化隐匿性乙肝隐匿性乙肝 乙乙肝肝慢性慢性HBsAg携带者：携带者：无临床症状，无临床症状，HBeAg亦可亦可阳性。部分肝组织有病理变化。阳性。部分肝组织有病理变化。（五）预（五）预 后后围生期和围生期和婴幼儿期感染：分别婴幼儿期感染：分别近近90%和和65%转为转为慢性慢性成年人成年人感染：感染：90%以上可痊愈，以上可痊愈，10%左右转为慢性左右转为慢性慢性乙肝慢性乙肝肝硬化肝硬化肝肝癌癌10%10%“三部曲三部曲”（六）预防（六）预防乙型肝炎疫苗：乙型肝炎疫苗：易感者均可接种，新生儿普种，高危人群接种，食品加工等 01-6方法被动免疫：被动免疫：HBIG，3个月（保护期）三、丙型病毒性肝炎三、丙型病毒性肝炎HepatitisCvirus,HCV)丙型病毒性肝炎丙型病毒性肝炎丙丙肝肝丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型（一）病原学（一）病原学HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒是第一个利用分子生物学技术发现的病毒原称原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”1989年年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与血清中成功克隆出与HCVRNAHCV为单股正链为单股正链RNA病毒，归黄病毒科丙型肝病毒，归黄病毒科丙型肝炎病毒属炎病毒属丙丙肝肝1.HCV1.HCV形态特征形态特征血清中病毒含量少，直到血清中病毒含量少，直到1991年阿部贤治才在免疫电年阿部贤治才在免疫电镜下观察到镜下观察到HCV颗粒。颗粒。病毒直径病毒直径3060nm，球形，与黄病毒相似球形，与黄病毒相似2.HCV2.HCV基因组结构基因组结构HCVRNA全长约全长约10kb含含三三个个编编码码区区核心蛋白核心蛋白区区(C区区)非非结构蛋白区结构蛋白区(N区区)包膜包膜蛋白蛋白区区(E区区)核心蛋白核心蛋白“C”基质蛋白基质蛋白“M”外膜蛋白外膜蛋白“M”（高度保守）（高度保守）（易突变，（易突变，抗原随之抗原随之改变，逃改变，逃避免疫）避免疫）HCVHCV基因组基因组n编码区编码区编码区编码区 核蛋白（核蛋白（核蛋白（核蛋白（C C）区）区）区）区 包膜蛋白（包膜蛋白（包膜蛋白（包膜蛋白（E E）区）区）区）区 P7P7蛋白区蛋白区蛋白区蛋白区 非结构（非结构（非结构（非结构（NSNS）区）区）区）区 分为分为分为分为NS2NS2、NS3NS3、NS4NS4、NS5NS5等区等区等区等区 NS4NS4和和和和NS5NS5都可分出都可分出都可分出都可分出A A、B B两两两两区区区区。n n非编码区非编码区非编码区非编码区 5 5 端非编码区端非编码区端非编码区端非编码区（5NCR5NCR）3 3 端非编码区（端非编码区（端非编码区（端非编码区（3NCR3NCR）图图 HCVHCV基因组结构图基因组结构图HCV基因组有显著的异质性：基因组有显著的异质性：准种特性。准种特性。HCV基因型：基因型：6个个我国主要为我国主要为1b丙丙肝肝3.3.抗抗-HCV-HCV目前尚无法检测目前尚无法检测HCV的抗原成份。的抗原成份。抗抗-HCV为非保护性抗体，为非保护性抗体，IgM型在型在发病后即可测到发病后即可测到（1-3月）；月）；持续阳性为病毒持续复制，易转为慢性。持续阳性为病毒持续复制，易转为慢性。IgG型型过去感染过过去感染过HCV。HCVRNA：第：第1周。周。RT-PCR法。是病毒感染和复制法。是病毒感染和复制的直接指标。定量的直接指标。定量HCVRNA可了解病毒复制程度、可了解病毒复制程度、抗病毒治疗的选择和疗效评估。抗病毒治疗的选择和疗效评估。基因分型：不是常规检测。基因分型：不是常规检测。准种（准种（quasispecies）n n准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，但又密切相关。不同，但又密切相关。n nHCV为单股正链为单股正链RNA病毒，在感染、复制病毒，在感染、复制的过程中可出现新的准种。的过程中可出现新的准种。Simmonds 命名系统命名系统n n根据核苷酸序列同源程度，可将根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为分为若干个基因型和亚型若干个基因型和亚型HCV分为分为16型型 1、2、3型可再分亚型型可再分亚型即为即为1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a。1994年第二届国际年第二届国际HCV及其相关病毒学术会议及其相关病毒学术会议4、抵抗力：较弱，煮沸、紫外线有用 有机溶剂敏感：10%氯仿 （二）流行病学（二）流行病学丙丙肝肝1.传染源：传染源：主要为急、慢性丙肝患者和无症状主要为急、慢性丙肝患者和无症状HCV携带者携带者2.传播途径：传播途径：主要通过血液及血制品传播：主要通过血液及血制品传播：输血输血*（占输血后肝炎（占输血后肝炎70%）血透、注射、针刺等（高危人群）血透、注射、针刺等（高危人群）其他：性传播、垂直传播（其他：性传播、垂直传播（10%）、密切生活接触）、密切生活接触3.易感人群：易感人群：人群普遍易感。人群普遍易感。丙丙肝肝（三）发病机理（三）发病机理与乙肝类似，也以免疫介导的肝损伤为主；与乙肝类似，也以免疫介导的肝损伤为主；HCV直接杀伤作用；自身免疫；细胞凋亡直接杀伤作用；自身免疫；细胞凋亡（四）临床特点（四）临床特点潜伏期：潜伏期：2周周6月，平均月，平均40天天特特 点点隐性感染者及慢性无症状隐性感染者及慢性无症状HCV携带者多见携带者多见急性丙肝较少见急性丙肝较少见慢性丙肝表现酷似慢性乙肝，但起病较隐匿，慢性丙肝表现酷似慢性乙肝，但起病较隐匿，临床症状及临床症状及ALT升高水平较乙肝轻。升高水平较乙肝轻。“哑巴肝炎哑巴肝炎”丙丙肝肝（五）预（五）预 后后HCV感染极易转为慢性感染极易转为慢性HCV感染慢性化率为感染慢性化率为40%50%，有报道高达，有报道高达87.5%30%50%的慢性的慢性HCV感染者发展为肝硬化感染者发展为肝硬化HCV感染者肝癌发生率也明显高于乙肝感染者肝癌发生率也明显高于乙肝原因：原因：1、HCV的高度变异性（的高度变异性（RNA聚合酶无校正功能，机体的免疫压力）聚合酶无校正功能，机体的免疫压力）2、HCV肝外细胞的泛嗜性，特别是外周血单核细胞肝外细胞的泛嗜性，特别是外周血单核细胞 3、HCV血中滴度低，抗原性弱血中滴度低，抗原性弱 四、丁型病毒性肝炎四、丁型病毒性肝炎Hepatitis D virus,HDV丁型病毒性肝炎丁型病毒性肝炎丁丁肝肝（一）病原学（一）病原学1977年发现年发现因子。因子。1983年命名为年命名为HDV，为单股环，为单股环状闭合负链状闭合负链RNA病毒。病毒。HDV为缺陷病毒，必须依赖为缺陷病毒，必须依赖HBV和其他嗜肝和其他嗜肝DNA病毒病毒才能复制、表达抗原及引起肝损害。（核内的才能复制、表达抗原及引起肝损害。（核内的HDV除除外），血中的外），血中的HDV被被HBsAg包被。包被。1.HDV形态：形态：直径：直径：3537nm表面包裹表面包裹HBsAg核心为核心为HDVRNA和和HDAg HDV是沙粒病毒科（是沙粒病毒科（Arenaviridae）病毒属（病毒属（Deltavirus）的成员。）的成员。图图 HDVHDV示意图及电镜图示意图及电镜图丁丁肝肝2.HDAg和抗和抗-HDV：只有一个血清型只有一个血清型HDAg是是HDV感染的标志。血清和肝组织中感染的标志。血清和肝组织中HDVRNA（+）是诊断是诊断HDV感染最直接的依据。感染最直接的依据。抗抗HDV-IgM：是：是HDV早期感染标志早期感染标志抗抗HDV-IgG：是：是HDV既往感染的标志既往感染的标志慢性慢性HDV感染时，两种抗体可长期共存，感染时，两种抗体可长期共存，不是保护性抗体不是保护性抗体丁丁肝肝（二）流行病学（二）流行病学1.传染源：传染源：急、慢性丁肝病人及慢性急、慢性丁肝病人及慢性HBV/HDV携带者。携带者。2.传播途径：传播途径：同同HBV我国似以密切接触传播为主。我国似以密切接触传播为主。3.易感人群：易感人群：普遍易感普遍易感同时感染（同时感染（co-infection）：）：原原未受未受HBV感染的人感染的人群，与急乙肝相似，双峰型群，与急乙肝相似，双峰型ALT，预后良好。预后良好。重叠感染（重叠感染（super-infection）：）：已受已受HBV感染感染的人群，病情较重，大多慢性发展，部分发展为重的人群，病情较重，大多慢性发展，部分发展为重型肝炎型肝炎多数是多数是HBV感染后再重叠感染感染后再重叠感染HDV也可同时感染也可同