第二章 病毒01-病毒性肝炎.pps

首都医科大学附属北京佑安医院病 毒 性 肝 炎 授课人：陈新月 首都医科大学附属北京佑安医院首都医科大学附属北京佑安医院 首都医科大学附属北京佑安医院病 毒 性 肝 炎 现 状 慢性HBV感染者近9300万人（7.18%）慢性乙型肝炎患者约2000万例 丙肝病毒感染者约3800-556万（3.2%0.43%）每年近 30万人死于肝炎或肝癌 我国各类传染病中患病率最高首都医科大学附属北京佑安医院提 纲 第一部分 肝炎概论及病因分类 第二部分 各型病毒性肝炎的特征 第三部分 病毒性肝炎的病理特点及临床表现 第四部分 实验室检查结果的判定 第五部分 诊断与鉴别诊断 第六部分 治 疗 第七部分 预 防首都医科大学附属北京佑安医院第一部分 肝炎概论及病因分类转氨酶升高患肝炎需要隔离？首都医科大学附属北京佑安医院肝炎：一类由各种病因引起的肝脏炎症病变病因复杂多样：病毒性肝炎 酒精性肝病 脂肪肝：临床十分常见 药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等 其他病原体感染：钩端螺旋体病、伤寒、肝结核等 自身免疫性肝炎 遗传代谢性疾病 工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等 其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等首都医科大学附属北京佑安医院病毒性肝炎的分类 黄热病毒（YFV）EB病毒（EBV）巨细胞病毒（CMV）单纯疱疹病毒（HSV）风疹病毒(RV)可引起肝功能损害的病毒很多均非嗜肝病毒继发性肝损害首都医科大学附属北京佑安医院 病毒性肝炎：一般特指由嗜肝病毒感染引起的主要累及肝脏的全身性传染病 目前已知的嗜肝病毒有五种（法定传染病）：HA V（甲）HBV（乙）HCV（丙）HDV（丁）HEV（戊）庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）TT病毒（TTV）？首都医科大学附属北京佑安医院第二部分 各型病毒性肝炎的特征首都医科大学附属北京佑安医院一、甲型病毒性肝炎甲 肝HA V：单股正链 RNA 病毒 微小RNA病毒科嗜肝RNA病毒属 形态：直径27-32 nm 无包膜 正20面体球形颗粒 电镜下呈空心和实心两种颗粒（一）病原学 易感动物及培养：狨猴和黑猩猩 可在多种细胞中生长繁殖甲 肝首都医科大学附属北京佑安医院甲 肝 体外抵抗力较强，低温下可长期存活 100 2-5 分钟灭活，对氯醛紫外线均敏感 传染性高于 HEV，易通过日常生活接触传播 抵抗力 病毒分型和抗原抗体系统 一个血清型和一个抗原抗体系统 抗HA V-IgM：诊断急性感染的指标 抗HA V-IgG：保护性抗体，产生免疫力的标志甲 肝 10首都医科大学附属北京佑安医院甲 肝（二）流行病学 传染源：急性期患者和隐性感染者 自潜伏期末至发病后20天传染性强 急性黄疸型患者：黄疸前期传染性最强 发病后4周基本无传染性甲 肝首都医科大学附属北京佑安医院甲 肝 传播途径：粪口途径 散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见 暴发流行：水源或食物污染 尤其是生食毛蚶（1988）、蛤蛎、牡蛎等水产品甲 肝首都医科大学附属北京佑安医院 易感人群及免疫力 好发于儿童与青少年 感染后免疫力持久 我国40岁以上成人90%98%抗HA V-IgG阳性6个月以内婴儿母 亲抗 体甲 肝首都医科大学附属北京佑安医院甲 肝（三）发病机理 以往认为HA V对肝细胞有直接杀伤作用目前观点：HA V导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主 动物实验:第1周ALT轻度升高病毒血症 第3周ALT明显升高免疫应答 细胞培养:恢复期患者CD8淋巴细胞对HA V感染 的自身表皮细胞产生细胞毒效甲 肝首都医科大学附属北京佑安医院甲 肝（四）临床特点 潜伏期：2-6周，平均4周 流行季节:散发病例：明显季节性，秋冬季发病多 暴发流行：多见于发展中国家及雨水多、洪水 泛滥的季节 临床特点:隐性感染多于显性感染 无黄疸型多于黄疸型 黄疸型中甲肝占多数甲 肝首都医科大学附属北京佑安医院 预后良好：病死率约0.01%甲 肝（五）预 后 无慢性化倾向 发生肝衰竭者罕见 免疫力持久（终生？）甲 肝首都医科大学附属北京佑安医院戊 肝二、戊型病毒性肝炎 戊肝：原称肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎 HEV：线状单正链 RNA病毒，无包膜，27-38nm 流行病学特征、发病机理与甲肝相似 抗-HEV：抗HEV-IgM：近期感染的标志，具有早期诊断价值 抗HEV-IgG：长期（1年）存在，可用于诊断或流行病学调查戊 肝首都医科大学附属北京佑安医院戊 肝临床特点：与甲肝比较 成人感染率比甲型肝炎高 儿童感染率比甲型肝炎低 淤胆型肝炎更多见 病情恢复比甲型肝炎慢 孕妇患病后易发生重型肝炎，病死率高 患病后无终生免疫作用 尚无预防性疫苗可供使用戊 肝首都医科大学附属北京佑安医院三、乙型病毒性肝炎乙 肝（一）病原学HBV属嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒属土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒（GSHV）鸭乙型肝炎病毒（DHBV）乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院1.HBV形态结构大球形颗粒（Dane）小球形颗粒管形颗粒乙 肝 20首都医科大学附属北京佑安医院n n 乙型肝炎病毒（电镜）乙型肝炎病毒（电镜）Dane Dane颗粒直径 颗粒直径42NM 42NM 核心直径 核心直径28nm 28nm 乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院 Dane颗粒：42nm，HBV完整的病毒体 小球形颗粒：直径22 nm，数量最多 管形颗粒：直径22nm，长度约1001000 nm后两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg，无感染性“空心汤团”乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院 乙 肝 病 毒乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院HBV基因组表达乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院2.乙肝病毒基因组 3.2kb的部分双链DNA：正负链 负链（L链）有4个ORF S基因：前S1区，前S2区，S区 C基因：编码核壳，最保守区段，免疫攻击靶位 X基因：调节基因转录水平 P基因：编码末端蛋白、逆转录酶和RNA酶H cccDNA：合成病毒RNA的模板 慢性HBV感染的根源乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院病毒编码蛋白S基因区：结构蛋白，提供保护性抗原 主蛋白：即HBsAg（不同亚型）大蛋白：病毒颗粒的必要成分 前S蛋白：有很高的免疫原型 可强化对S蛋白的免疫应答 病毒与细胞结合的附着点乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院C基因区 前C区：编码合成HBeAg前体蛋白P25 去掉信号肽为P22蛋白 C端水解产生P1518 C区：合成P21HBcAg 构成核心颗粒 高度的免疫原性乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院 前C/C蛋白表达及产物乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院前C基因变异 G1896A：TGG TAG（终止密码子）不能合成HBeAg（A83，AA28）HBV DNA仍阳性，仍能合成HBcAg 传染性较大乙 肝 30首都医科大学附属北京佑安医院乙 肝3.HBV血清标志物及其临床意义（1）HBsAg 出现时间：HBV感染后2周6个月（潜伏期）平均70天 持续时间急性自限性肝炎：6个月内消失慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：持续阳性曾用名：澳抗 30乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院乙 肝（2）抗-HBs 出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后（窗口期）保护性抗体（中和抗体）标志HBV感染进入恢复期 对相同HBsAg亚型的HBV再感染具有免疫力 对不同亚型的HBV保护力不完全乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院（3）HBeAg 病毒复制：常与病毒复制：常与DNADNA一致一致 传染性强传染性强 病变活动多病变活动多 阴性未必表示病毒不复制阴性未必表示病毒不复制乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院乙 肝（4）抗-HBe 出现时间：随着HBeAg消失而出现 标志病毒复制减少、传染性降低 约16.3%30%抗HBe阳性者HBV DNA仍阳性：可能与前C基因变异有关 易加重病情易演变为肝硬化HBeAg阴性慢乙肝乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院（5）HBcAg乙 肝 HBV的结构蛋白 抗原性极强 存在于HBV感染的肝细胞内或Dane颗粒核心一般血清学方法检测不到，只能检测到抗HBc乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院（6）抗-HBc 抗HBc-IgM 持续时间：618个月，窗口期 近期感染或慢性感染者病毒活动的标志 抗HBc-IgG 可终生阳性 凡“有过”HBV感染者均可阳性 HBcAg的免疫原性最强乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院（7）HBV DNA病毒复制和有传染性的最直接证据检测方法：斑点杂交法、PCR法乙 肝乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院乙 肝三个概念：“两对半”乙肝五项 HBVm 血清抗原抗体转换率：HBV DNA 阴转率 HBeAg 抗-HBe HBsAg 抗-HBs 大三阳，小三阳乙 肝 40首都医科大学附属北京佑安医院急性HBV感染抗原血清转换乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院 慢性HBV感染血清情况乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院乙 肝（二）流行病学 传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者 传播途径：水平传播（国外）注射或粘膜接触含HBV的血液及分泌物：最主要性传播：不少见密切接触：有可能饮食传播：可能性较小首都医科大学附属北京佑安医院乙 肝垂直传播主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜有破损 而接触母血）和产后密切接触可能途径：经胎盘及生殖细胞传播医源性传播 输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格垂直传播是我国HBV感染的主要模式首都医科大学附属北京佑安医院乙 肝 易感人群 感染者年龄高峰：低发病区：2040岁高发病区：48岁 男女感染率相近，但发病者男多于女 感染年龄越小，越容易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性HBV携带状态（免疫耐受）乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院乙 肝 HBV进入肝细胞通过PreS1蛋白直接与肝细胞膜特异受体结合?通过PreS2蛋白与PHSA结合后再与肝细胞膜结合?肝细胞PHSA受体,IL-6?HBVPHSA（三）发病机理乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院 HBV在体内的复制过程：逆转录过程cccDNA前基因组RNA HBV DNA乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院 HBV的感染及复制过程首都医科大学附属北京佑安医院乙 肝 HBV损伤肝细胞的机理以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV起点火作用淋巴细胞参与NK细胞：无需致敏CTL（CD8+）：主要靶抗原为肝细胞膜上的HBcAg抗体依赖性淋巴细胞（ADCC）抗-LSP抗-LKM自身免疫乙 肝 50首都医科大学附属北京佑安医院首都医科大学附属北京佑安医院乙 肝（四）临床特点 潜伏期：28160日，平均70-80日 临床类型：取决于感染的年龄 婴幼儿期感染：近90%转为慢性 成年人感染：90%可痊愈 约10%转为慢性乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院急性感染 慢性乙肝 肝硬化肝癌 死亡慢性携带者 痊愈 痊愈 肝衰竭 肝衰竭肝硬化 并发症：上消化道出血、原发性腹膜炎等 30 50 年 HBV感染的自然史首都医科大学附属北京佑安医院四、丁型病毒性肝炎丁 肝（一）病原学HDV：原称因子，环状单负链RNA病毒缺陷病毒：必须依赖嗜肝DNA病毒才能复制及引起肝损伤 形态 直径：3537 nm 表面包裹HBsAg 核心为HDV RNA和 HDAg丁 肝首都医科大学附属北京佑安医院丁 肝 HDAg和抗-HDVHDAg是HDV感染的直接标志抗HDV-IgM：HDV早期感染标志抗HDV-IgG：HDV既往感染的标志慢性HDV感染时，两种抗体可长期共存HDV RNA PCR法检测感染的证据丁 肝首都医科大学附属北京佑安医院丁 肝（二）流行病学 传染源：急、慢性丁肝患者及慢性HDV携带者 传播途径：同 HBV，我国似以密切接触传播为主 易感人群co-infction 未受HBV感染人群super-infection 已受HBV感染人群丁 肝首都医科大学附属北京佑安医院丁 肝（三）发病机理可能既有病毒的直接作用，也有宿主免疫反应介导（四）临床表现及预后HBV感染者混合或重叠感染HDV后加重病情慢性化演变为肝硬化丁 肝首都医科大学附属北京佑安医院五、丙型病毒性肝炎丙 肝（一）病原学 第一个利用分子生物学技术发现的病毒 原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”1989年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与HCV RNA互补的cDNA 单股正链RNA病毒，属黄病毒科丙型肝炎病毒属丙 肝首都医科大学附属北京佑安医院图：HCV病毒电镜及模式图首都医科大学附属北京佑安医院丙 肝 形态特征 直径3662 nm 球形 有包膜 与黄病毒相似丙 肝 60首都医科大学附属北京佑安医院 基因组结构HCV RNA全长约94009600 nt三个编码区C区E区(易变）NS区核心蛋白“C”外膜蛋白“E”非结构蛋白“NS”（高度保守）HCV基因型：6型我国主要为1b、其次2a型 丙 肝首都医科大学附属北京佑安医院丙 肝 抗-HCV 目前已有检测HCV抗原成份的确定试剂盒非保护性抗体阳性为病毒感染标志丙 肝首都医科大学附属北京佑安医院HCV 基因型163452Simmonds P,Journal of Hepatology,1999美洲+西欧发达国家南部非洲中东北非亚洲IVDU首都医科大学附属北京佑安医院（二）流行病学丙 肝 传染源：主要为急、慢性丙肝患者和慢性HCV携带者 传播途径：主要途径：血液/体液传播输血、血透、注射、针刺等 其他：性传播、垂直传播 易感人群：对HCV无免疫力者普遍易感 HCV感染的母亲所生婴儿感染率高丙 肝首都医科大学附属北京佑安医院丙 肝（三）发病机理与乙肝类似，以免疫介导的肝损伤为主（四）临床特点潜伏期：226周，平均8周特点隐性感染者及慢性无症状HCV携带者多见急性丙肝较少见（20%）慢性丙肝表现酷似慢性乙肝，但起病较隐匿临床症状及ALT升高水平较乙肝轻 丙 肝首都医科大学附属北京佑安医院丙 肝（五）预 后 HCV感染极易转为慢性 HCV感染慢性化率为50%85%30%50%的慢性HCV感染者发展为肝硬化 HCV感染者肝癌发生率明显高于乙肝丙 肝首都医科大学附属北京佑安医院五型肝炎病毒简要对照 HA V HBV HCV HDV HEV基 因 组 RNA DNA RNA RNA RNA传播途径 消化道 血液/体液 血液/体液 血液/体液 消化道慢性化否 否 是 是 是 否 血清学 抗HA V-IgM HBV M 抗-HCV HDAg 抗HEV-IgM 检测 抗HA V-IgG 抗HDV-IgM 抗HDV-IgG首都医科大学附属北京佑安医院第三部分 病毒性肝炎的病理特点及临床表现首都医科大学附属北京佑安医院一、急性病毒性肝炎（一）病理特点（一）病理特点急性无黄疸型肝炎病理表现基本相同，相对较轻 以肝细胞水肿、气球样变和嗜酸性变性为特点 可有点状坏死和灶性坏死 黄疸型者可有毛细胆管扩张或含胆栓 70首都医科大学附属北京佑安医院急性肝炎组织观A：肝细胞嗜酸性变 B：Kupffer细胞首都医科大学附属北京佑安医院（二）临床表现 病原体：HA V和HEV多见（发热、黄疸亦多见）HBV、HCV和HDV较少见 急性病毒性肝炎多为自限性 自然病程23个月急性肝炎首都医科大学附属北京佑安医院1.急性黄疸型肝炎 特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常 临床分三期：黄疸前期 黄疸期 恢复期首都医科大学附属北京佑安医院急黄肝各期主要表现黄疸前期发热及上感样症状：热程多1周乏力：全身疲乏、四肢无力消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐体征多不明显后期ALT开始升高（数天21天，平均7天）（病毒血症）非特异首都医科大学附属北京佑安医院黄疸期发热好转，出现黄疸：尿黄、眼黄、皮肤黄染黄疸加深，消化道症状减轻肝脏炎性表现达顶峰：ALT，黄疸，部分 有肝脾肿大、肝区叩痛恢复期（26周，平均3周）（1216周，平均1个月）肝炎后高胆红素血症肝炎后肝区痛首都医科大学附属北京佑安医院首都医科大学附属北京佑安医院首都医科大学附属北京佑安医院2.急性无黄疸型肝炎多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝与急性黄疸型肝炎相比，具有以下特点：整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型 临床症状、体征及肝功能损害程度较轻首都医科大学附属北京佑安医院二、慢性病毒性肝炎定义定义：肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作 病程6个月病原体：主要为HBV、HCV和HDV 许多病人以慢性肝炎为首发表现首都医科大学附属北京佑安医院慢性肝炎（一）病理特点（一）病理特点 轻度：类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生 中度和重度：以碎屑样坏死或桥状坏死为特点 明显的纤维组织增生或间隔形成 80首都医科大学附属北京佑安医院A：汇管区 B：肝小叶慢性肝炎(轻度)首都医科大学附属北京佑安医院慢性肝炎（二）临床表现活动期主要表现为：乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛 慢性肝病面容：纳差、腹胀、面色灰暗 较重者可有黄疸、肝掌、蜘蛛痣、男性乳房发育 可有肝脾肿大 化验：ALT反复轻中度升高 球蛋白持续升高 严重者白蛋白减少轻度者表现可不典型首都医科大学附属北京佑安医院三、淤胆型肝炎 炎细胞浸润及肝细胞坏死轻微 明显的毛细胆管扩张 胆汁淤积和胆栓形成（一）病理特点：首都医科大学附属北京佑安医院（二）临床表现临床特点 起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重 胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅 化验：ALT轻度升高 TBil显著升高，以结合胆红素为主(70%)-GT、ALP及胆固醇明显升高首都医科大学附属北京佑安医院重 肝 临床特点：一轻一重：症状轻，黄疸重 一大一小：肝脏大，胆囊小（不充盈）一深一浅：尿色深，粪色浅 又痛又痒：肝叩痛，皮肤痒 实验室特点：一脂二酶三胆增高 一脂：胆固醇与胆固醇脂增高CHO6-8mmol/L 二酶：GGT增高500u/L，ALP增高500u/L 三胆：胆红素增高171umol/L 直接胆红素增高70%（占总胆红素）胆汁酸升高10umol/L，可达200-300umol/L 淤胆型肝炎特点（刘德恭教授）首都医科大学附属北京佑安医院四、肝衰竭 急性肝衰竭：既往无肝病史，起病急，2周内出现以度以上 肝性脑病为特征的肝衰竭症候群 亚急性肝衰竭：起病较急，15天至24周出现肝衰竭症候群。出 现度以上肝性脑病者为脑病型，出现腹水为腹水型 慢加急性（亚急性）肝衰竭：慢性肝病基础上出现急性失代偿 慢性肝衰竭：肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水 或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝 功能失代偿重 肝首都医科大学附属北京佑安医院重 肝（一）病理特点：（一）病理特点：急性肝衰竭：肝细胞为大块状坏死（坏死面积2/3）或亚大块坏死或桥接坏死，伴存活肝细胞严重变性 肝窦网状纤维支架不塌陷 或非完全性塌陷 亚急性重肝：新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死 较陈旧的坏死区网状纤维塌陷或有胶原沉积 残留肝细胞不同程度再生，细、小胆管增生和胆汁淤积 慢加急性（亚急性）肝衰竭：慢性肝病病理损害基础上发生新的程 度不等的肝细胞坏死 慢性肝衰竭：弥漫性肝脏纤维化及异常结节形成 可伴分布不均的肝细胞坏死首都医科大学附属北京佑安医院亚急性肝坏死首都医科大学附属北京佑安医院n n 肝图片首都医科大学附属北京佑安医院重 肝（二）临床表现 4型肝衰竭临床表现类似，但发展速度和病程不同 急性：来势迅猛，病情凶险病死者自然病程多在2周以内 亚急性：进展较慢，自然病程多在数周数月 慢加急：慢性病程基础上出现急性加重 慢性：进展速度与亚重肝相似，但病程更长 有反复波动趋势，常迁延数月 90首都医科大学附属北京佑安医院重 肝1.临床特征性表现 极度乏力 消化道症状进行性加重，常频繁恶心、呕吐及顽固呃逆 短期内黄疸进行性加深（每天上升 17.1 mol/L）出血倾向进行性加重，后期消化道大出血 腹胀明显，腹水；后期可出现肝肾综合征 可出现肝性脑病表现 肝浊音界缩小 酶胆分离 PT明显延长，PTA40%首都医科大学附属北京佑安医院 肝衰竭五指标（刘德恭教授）丙酶迅速降，黄疸直线升酶黄反方向，形成分离症草酶相对高，草丙比值升凝酶时间长，P T A近零胆固醇极低，肝脏难合成白总蛋白低，全身水肿征含有指标一，生命难保存首都医科大学附属北京佑安医院重 肝2.常见并发症 大出血 感染 肝昏迷 总病死率仍在30%50%慢性肝衰竭死亡率 70%出现肝肾综合征或期以上肝性脑病者病死率 90%3.预后首都医科大学附属北京佑安医院第四部分 实 验 室 检 查首都医科大学附属北京佑安医院一、血常规 急性肝炎：WBC正常或稍低 淋巴细胞相对 慢性肝炎、肝硬化：后期WBC和PLT均可减少首都医科大学附属北京佑安医院二、肝功能检查1.血清酶测定（1）丙氨酸转氨酶（ALT/GPT）分布：肝 肾心骨骼肌，位于胞浆内 血清ALT升高程度与肝损伤程度不平行 意义：对判定急、慢性肝炎有一定帮助首都医科大学附属北京佑安医院（2）门冬氨酸转氨酶（AST/GOT）明显升高者提示肝细胞损伤较严重 位于线粒体内（80%）（3）-GT和ALP（AKP）均为反映胆汁淤积的指标-GT与肝脏病理改变有良好的相关性首都医科大学附属北京佑安医院2.2.胆红素测定胆红素测定（1）血清胆红素 TBil升高水平可反映肝细胞损伤程度 DBil占TBil的比例有助于判断黄疸性质（22）尿二胆）尿二胆 尿胆红素：均为结合胆红素 尿胆原：急肝早期尿胆原增高 急黄肝高峰期或淤胆性肝炎及胆道梗阻时可阴性首都医科大学附属北京佑安医院3.3.甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFPAFP）急性肝炎：一般不升高 慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好转后降低 重型肝炎：可升高 诊断PHC：500 ng/ml，4周；200500 ng/ml，8周4.4.白蛋白、球蛋白白蛋白、球蛋白 前白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能 球蛋白水平对助于判定是否为慢性肝炎病毒感染 白/球比：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标首都医科大学附属北京佑安医院5.5.凝血酶原时间（凝血酶原时间（PTPT）和凝血酶原活动度（）和凝血酶原活动度（PTAPTA）敏感反映肝脏损害的严重程度PTA：40为重肝的诊断指标之一 20%时可自发性出血 10%时预后恶劣 判断重型肝炎预后的敏感指标 100首都医科大学附属北京佑安医院三、病毒感染血清标志物的临床检测及意义（一）甲（一）甲 肝肝 ELISA法检测抗HA V-IgM：目前诊断急性甲肝最可靠、最敏感、应用最广的方法 抗HA V-IgG检测：主要用于人群感染率的调查首都医科大学附属北京佑安医院（二）乙（二）乙 肝肝1.“两对半”的意义判定 有无传染性？HBsAg：大多HBV现症感染为阳性，阳性一般认为有传染性 抗-HBs：保护性抗体，提示病毒清除，病情恢复 HBeAg：病毒复制指标，阳性者肯定有传染性 阴性者不能否定存在病毒复制 抗-HBe：单看其阳性与否意义不大，应结合HBVDNA检测 抗HBc-IgM：阳性表明近期有急性HBV感染 或慢性感染者病毒复制活跃 抗HBc-IgG：凡有过HBV感染者均可阳性 单凭此不能判断目前HBV的感染状态乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院“两对半两对半”分析举例分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc“大三阳”急性或慢性现症感染传染性强乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院“两对半两对半”分析举例分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 应结合HBV DNA检测结果判断有无传染性“小三阳”乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院“两对半两对半”分析举例分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 急性肝炎早期传染性强乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院“两对半”分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 目前有无传染性应结合HBV DNA结果乙 肝既往有过HBV感染首都医科大学附属北京佑安医院“两对半”分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 有免疫力，无传染性乙 肝HBV感染的恢复期首都医科大学附属北京佑安医院“两对半”分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 注射疫苗后乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院“两对半”分析举例HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 窗口期，抗-HBs即将出现HBV感染已过乙 肝首都医科大学附属北京佑安医院（三）丙（三）丙 肝肝 抗-HCV：非保护性抗体，阳性者有传染性 抗HCV-IgM：早期诊断价值？持续阳性预示慢性化或重症化 HCV RNA：HCV感染及有传染性的直接证据（四）丁（四）丁 肝肝 HDAg和HDV RNA：均是HCV感染的直接证据 抗HDV-IgM：早期诊断 诊断慢性HDV感染的敏感指标首都医科大学附属北京佑安医院（五）戊（五）戊 肝肝 抗HEV-IgM：急性戊肝的早期诊断 抗HEV-IgG：诊断及流行病学调查首都医科大学附属北京佑安医院四、病理学检查四、病理学检查常用方法：肝穿刺活检术 普通HE染色、免疫组化染色五、其他检查五、其他检查 B超 CT MRI首都医科大学附属北京佑安医院第五部分 诊 断106首都医科大学附属北京佑安医院病毒性肝炎的临床类型病毒性肝炎的临床类型2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准急性肝炎急性无黄疸型急性黄疸型慢性肝炎轻度中度重度肝衰竭急性亚急性慢加急性（亚急性）慢性分早、中、晚期淤胆型肝炎肝炎肝硬化首都医科大学附属北京佑安医院诊断格式举例：病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同时感染），急性无黄疸型（或急性黄疸型）病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重叠感染），慢性（中度），G2S3 病毒性肝炎，丙型，慢性肝衰竭，腹水型，中期 急性肝炎（或慢性肝炎），病原未定首都医科大学附属北京佑安医院慢性乙型肝炎防治指南中华医学会感染病/肝病分会制定(2005/12/10)慢性乙型肝炎HBeAg(+)慢性乙肝HBeAg(-)慢性乙肝 乙型肝炎肝硬化代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 携带者 慢性HBV携带者非活动期HBV携带者 隐匿性慢性乙型肝炎首都医科大学附属北京佑安医院病毒性肝炎诊断依据病毒性肝炎诊断依据流行病学资料、临床表现、实验室检查 推断乙型肝炎的病程对制定治疗方案和判断预后非常重要 肝衰竭的早期诊断依据 在急性或慢性肝炎的基础上，出现：黄疸进行性快速升高：数天内达171 mol/L以上 乏力及消化道症状进行性加重 酶胆分离 PT进行性延长，PTA降低首都医科大学附属北京佑安医院第六部分 病毒性肝炎的治疗111首都医科大学附属北京佑安医院一、急性病毒性肝炎 治疗原则：若无特殊并发症，应以休息、营养等一般治疗为主，避免滥用药物 一般治疗：休息、营养、隔离 对症治疗：选用12种药物即可（1）降黄疸药物 淤胆型肝炎：糖皮质激素等（2）降酶药物（3）其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状 抗病毒治疗：一般不建议（急性丙肝除外）120首都医科大学附属北京佑安医院二、慢性病毒性肝炎的治疗 治疗目标：清除或抑制病毒复制，减少炎症，改善肝脏组织学，减少肝硬化、肝癌及肝脏失代偿的发生率，减少因肝硬化、肝癌等终末期肝病的病死率，延长寿命，提高生活质量 治疗终点：理想终点：HBsAg 消失，出现或不出现抗-HBs 满意终点：对HBeAg 阳性患者，HBeAg 持续血清学转换 次级终点：持续HBV DNA不能检出（一）慢性乙肝的抗病毒治疗（一）慢性乙肝的抗病毒治疗（关键)首都医科大学附属北京佑安医院抗病毒治疗适应证 HBV DNA 105copies/ml（HBeAg阴性者为104copies/ml）ALT 2ULN（若用IFN10ULN，TBil2ULN）肝穿病理 G2 S2常用药物干扰素：普通IFN-，聚乙二醇干扰素核苷（酸）类似物：拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦、替诺福韦 首都医科大学附属北京佑安医院 INF-INF-及及长效长效IFNIFN 病例选择病毒复制期肝炎活动（ALT升高）史妊娠失代偿期肝硬化精神病史（如严重抑郁症）/未能控制的癫痫未戒断的酗酒、吸毒未能控制的自身免疫性疾病严重的心肺肾功异常对本药过敏或用药后黄疸加深者 WBC、PLT明显降低 用法及疗效监测 禁忌证首都医科大学附属北京佑安医院 核苷及核苷酸类似物核苷及核苷酸类似物主要作用机理：竞争性抑制 DNAP，可产生耐药性 耐药类型 耐药类型 挽救治疗方案 挽救治疗方案拉米夫定 拉米夫定(LAM LAM)加用ADV加用替诺福韦或换用Truvada(TDF+FTC)阿德福韦 阿德福韦(ADV ADV)加LAM或ETV或LdT或换Truvada(未用过LAM者)加用ETV或换用 Truvada(存在LAM耐药者)替比夫定 替比夫定(LdT LdT)加用ADV或者TDF换用恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)恩替卡韦 恩替卡韦(ETV ETV)加用ADV或TDF首都医科大学附属北京佑安医院（二）慢性丙型病毒性肝炎（二）慢性丙型病毒性肝炎目前国际公认的药物：IFN-与利巴韦林合用 急性丙肝的抗病毒治疗 慢性丙肝的标准抗病毒治疗 RGT（Response Guide Therapy，应答指导治疗）原则首都医科大学附属北京佑安医院慢性丙型肝炎的治疗进展IFN24 周8%-12%PEG IFN48 周39%IFN48 周15%-22%IFN/Riba*48 周41%888原则72%PEG IFNRBV 61%首都医科大学附属北京佑安医院PEG-IFN+利巴韦林10-15mg/kg/d治疗24周HCV-2,3型HCV RNA106CP/ml治疗48周停药或对治疗重新评估HCV RNA()下降106CP/ml目前标准疗程根据基因型或病毒载量而定HCV HCV 基因型 基因型未转阴下降2 log继续治疗至24周 停药HCV RNA未转阴首都医科大学附属北京佑安医院治疗时间（周）HCV RNA(IU/mL)患者随访期复发率较高的原因 HCV RNA阴性维持时间不足延迟应答：HCV RNA阴性持续24周 4周 0周 12周 24周 48周(EOT)RVR：HCV RNA阴性持续44周 cEVR：HCV RNA阴性持续36周 HCV RNA阴性(50 IU/mL)首都医科大学附属北京佑安医院目前的RGT治疗策略已日臻完善第 第4 4周 周-+第 第12 12周 周-2log 2log 2log 2logG1/4G2/348周疗程 24周疗程 48周疗程 48周疗程 72周疗程 48周疗程 中止常 规治疗 中止常 规治疗 RVR cEVR pEVR 非EVR首都医科大学附属北京佑安医院三、肝衰竭三、肝衰竭病情能否逆转取决于存活肝细胞的数量及其再生能力治疗原则：早期诊断与治疗 对症支持治疗为主 防治并发症 维持机体内环境的稳定 给肝细胞再生的机会 130首都医科大学附属北京佑安医院治疗措施：治疗措施：（一）内科综合治疗 早期诊断，及早卧床休息 维持水、电解质、热量平衡，纠正低蛋白血症 抗病毒及免疫调节治疗 防治肝细胞坏死，促进肝细胞再生：血制品、HGF、G-I疗法、PGE1、甘草甜素、TAD等 改善微循环：654-2、丹参、肝素等 预防和控制出血 预防和治疗肝性脑病：限蛋白、酸化肠道、6-AA等 防治肝肾综合征 预防和控制感染首都医科大学附属北京佑安医院（二）人工肝治疗（三）肝移植治疗措施：首都医科大学附属北京佑安医院第七部分 病毒性肝炎的预防首都医科大学附属北京佑安医院一、管理传染源一、管理传染源 甲肝、戊肝 消化道隔离乙肝、丙肝、丁肝 血液/体液隔离重点人员管理：餐饮、幼托所工作人员二、切断传播途径二、切断传播途径 首都医科大学附属北京佑安医院 乙肝 被动免疫：人乙肝高效价免疫球蛋白 主动免疫：基因工程疫苗 丙肝、丁肝及戊肝疫苗尚处于基础研究阶段 免疫球蛋白的预防效果也不肯定三、保护易感人群三、保护易感人群 甲肝 被动免疫：人丙种球蛋白 主动免疫：基因工程甲肝疫苗已应用于临床首都医科大学附属北京佑安医院思考题1.试述病毒性肝炎的定义，哪些肝炎病毒属于DNA病毒？哪些肝炎病毒属于RNA病毒？其传播途径如何？2.病毒性肝炎的临床表现如何分型分期？哪几种肝炎病毒能分别引起急肝、慢肝、重肝及慢性病毒携带者？3.乙肝“窗口期”的定义及临床意义？什么叫“Dane”颗粒？4.理解乙肝五项的不同组合的意义。5.理解急性丙肝抗病毒治疗的意义。6.目前国际公认的抗乙肝病毒治疗药物主要有哪2类？利弊如何举例说明。7.重型肝炎的早期临床特点有哪些？提示肝衰竭的常用生化指标有哪些？8.淤胆型肝炎的临床特点有哪些？9.肝硬化、肝癌与那些肝炎病毒有关？10.五型病毒性肝炎的预防原则分别是什么？首都医科大学附属北京佑安医院11.丙型肝炎的主要传播途径是什么？12.目前预防丙型肝炎最重要的措施是？13.目前最有效的抗丙肝病毒治疗方案是？14.早期病毒学应答（EVR）定义及其意义是什么？EVR指抗病毒治疗12周时血清HCV RNA定性检测阴性（或定量检测小于最低检测限），或定量检测降低2个对数级(Log)以上。有早期EVR者易获得SVR，无EVR者不易获得SVR，因此EVR可作为预测SVR的指标。15.复发（relapse）和反弹（breakthrough）：复发：治疗结束时定性检测HCV RNA为阴性（或定量检测小于最低检测限），但停药后HCV RNA又变为阳性。反弹：治疗期间曾有HCV RNA载量降低或阴转，但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转。首都医科大学附属北京佑安医院